BAB II TINJAUAN PUSTAKA. Berdasarkan the National Cholesterol Education Program Third Adult

Transkripsi

1 BAB II TINJAUAN PUSTAKA II.1. SINDROM METABOLIK II.1.1. Definisi Berdasarkan the National Cholesterol Education Program Third Adult Treatment Panel (NCEP-ATP III), Sindrom Metabolik adalah seseorang dengan memiliki sedikitnya 3 kriteria berikut: 1). Obesitas abdominal (lingkar pinggang > 88 cm untuk wanita dan untuk pria > 102 cm); 2). Peningkatan kadar trigliserida darah ( 150 mg/dl, atau 1,69 mmol/ L); 3). Penurunan kadar kolesterol HDL (< 40 mg/dl atau < 1,03 mmol/ L pada pria dan pada wanita < 50 mg/dl atau <1,29 mmol/ L); 4). Peningkatan tekanan darah (tekanan darah sistolik 130 mmhg, tekanan darah diastolik 85 mmhg atau sedang memakai obat anti hipertensi); 5). Peningkatan glukosa darah puasa (kadar glukosa puasa 110 mg/dl, atau 6,10 mmol/ L atau sedang memakai obat anti diabetes) (Adult Treatment Panel III, 2001). Selain kriteria berdasarkan NCEP-ATP III diatas masih ada beberapa kriteria untuk definisi Sindrom Metabolik antara lain; kriteria World Health Organization (WHO), kriteria International Diabetes Federation (IDF), The

2 American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute (AHA/NHLBI), saat ini kriteria NCEP-ATP III telah banyak diterima secara luas (Mittal, 2008). (Tabel 1) II.1.2. Epidemiologi Konsep dari Sindrom Metabolik telah ada sejak ±80 tahun yang lalu, pada tahun 1920, Kylin, seorang dokter Swedia, merupakan orang pertama yang menggambarkan sekumpulan dari gangguan metabolik, yang dapat menyebabkan resiko penyakit kardiovaskuler aterosklerosis yaitu hipertensi, hiperglikemi dan gout (Eckel, dkk, 2005). Pada tahun 1988, Reaven menunjukkan berbagai faktor resiko: dislipidemi, hiperglikemi dan hipertensi secara bersamaan dikenal sebagai multiple risk factor untuk penyakit kardiovaskuler dan disebut dengan sindrom X. Selanjutnya sindrom X ini dikenal dengan sindrom resistensi insulin. Dan kemudian NCEP-ATP III menamakan dengan istilah Sindrom Metabolik. Konsep Sindrom Metabolik ini telah banyak diterima secara Internasional (Reaven, 1988). Berdasarkan tinjauan dari beberapa studi, didapatkan angka prevalensi Sindrom Metabolik pada populasi urban laki-laki yaitu dari 8% (India) sampai24% (Amerika Serikat), sedang untuk wanita dari 7% (Perancis) sampai 46% (India) (Cameron, 2004).

3 Tabel 1. Kriteria Diagnosis Sindrom Metabolik Unsur Sindrom Metabolik NCEP ATP III WHO AHA IDF Hipertensi Dalam pengobatan antihipertensi atau TD 130/85 mmhg Dalam pengobatan antihipertensi atau TD 140/90 mmhg Dalam pengobatan antihipertensi atau TD 130/85 mmhg Dalam pengobatan antihipertensi atau TD 130/85 mmhg Dislipidemia Obesitas Plasma TG 150 mg/dl, HDL-C L < 40 mg/dl P< 50 mg/dl Lingkar pinggang L >102 cm, P>88cm Plasma TG 150 mg/dl dan atau HDL-C L < 35 mg/dl P< 40 mg/dl IMT > 30 kg/m 2 dan atau rasio perut-pinggul L >0,90; P>0,85 Plasma TG 150 mg/dl, HDL-C L < 40 mg/dl P< 50 mg/dl Lingkar pinggang L >102 cm, P>88cm Plasma TG 150 mg/dl HDL-C L < 40 mg/dl P< 50 mg/dl atau dalam pengobatan dislipidemia Obesitas sentral (lingkar perut) Asia:L>90 cm P>80 cm Gangguan metabolisme Glukosa Lain-lain Kriteria Diagnosa GD puasa 110 mg/dl Minimal 3 kriteria DM tipe 2 atau TGT Mikroalbuminuri 20 µg/menit (rasio albumin: kreatinin 30) DM tipe 2 atau TGT dan 2 kriteria di atas. Jika toleransi glukosa normal, diperlukan 3 kriteria. GD puasa 100 mg/dl Minimal 3 kriteria (nilai tergantung etnis) GD puasa 100 mg/dl atau diagnosis DM tipe 2 Obesitas sentral + 2 kriteria di atas Keterangan: TD = Tekanan Darah; L = Laki-laki; P = Perempuan; TG = Trigliserida; HDL-C = Kolesterol HDL; IMT = Indeks Massa Tubuh; DM = Diabetes Melitus; TGT = Toleransi Glukosa Terganggu; GD = Gula Darah

4 Sedangkan di Indonesia prevalensi Sindrom Metabolik sekitar 13,13% (Soegondo, 2004). II.1.3. Patofisiologi Insulin merupakan hormon anabolik tubuh yang prinsipil, yang mengatur perkembangan dan pertumbuhan yang sesuai dan juga sebagai maintenance dari sistem homeostasis glukosa di seluruh tubuh. Hormon insulin disekresi oleh sel β pulau Langerhan dari organ pankreas. Insulin berperan dalam menurunkan kadar gula darah melalui beberapa cara; 1). supressi hepatic glucose output (melalui penurunan gluconeogenesis dan glycogenolysis), 2). merangsang penyimpanan terutama ke otot dan jaringan lemak melalui glucose transporter yaitu Glucose Transporter -4 (GLUT-4) (Mittal, 2008). Reseptor insulin terdistribusi secara luas di sistem sarap pusat, terutama di daerah hipotalamus dan pituitary. Pada eksperimen hewan percobaan, gangguan gen reseptor insulin di sistem sarap pusat memperlihatkan suatu keadaan kebutuhan asupan makanan yang meningkat pada hewan tersebut sehingga menginduksi keadaan obesitas dan resisten insulin. Aksi Insulin di sistem sarap pusat memberikan negatif feedback bagi inhibisi postprandial dari asupan makanan dan berperan sebagai pusat pengaturan berat badan (Martini, 2004).

5 Insulin juga mempunyai efek antiapoptosis, hal ini didukung oleh studi eksperimen pada binatang percobaan dimana dengan penambahan insulin pada cairan reperfusi berhubungan dengan pengurangan ukuran miokard infark sekitar 50%. Sedangkan studi pada manusia, pemberian infus insulin dosis rendah dengan heparin dan agen trombolitik menunjukkan efek kardioprotektif (Dandona, 2005). Efek anti inflamasi juga terdapat pada insulin hal ini didukung oleh eksperimen pada binatang percobaan bahwa pemberian insulin menunjukkan pengurangan mediator-mediator inflamasi (IL-β, IL-6, macrophage migration inhibitor factor [MIF], TNF-α), dan expression of proinflammatory transcription factors CEBP (C enhancer binding protein) dan cytokines. Kemampuan insulin dalam efek antioksidan didukung dengan kemampuannya untuk menekan reactive oxygen species (ROS) (Dandona, 2005). Patogenesis sindrom metabolik masih tidak jelas, tetapi kelainan dasarnya adalah resistensi insulin (Poerjoto, 2007). Resistensi insulin didefinisikan sebagai suatu kondisi dijumpainya produksi insulin yang normal namun telah terjadi penurunan sensitivitas jaringan terhadap kerja insulin, sehingga terjadi peningkatan sekresi insulin sebagai bentuk kompensasi sel Beta. Resistensi insulin ini sering mendahului onset dari diabetes tipe 2 dan mempunyai kontribusi dalam perkembangan terjadinya keadaan hiperglikemi.

6 Dan resistensi insulin dijumpai pada sebagian besar pasien dengan Sindrom Metabolik (Reaven, 1988). Resistensi Insulin dan hipertensi sistolik merupakan faktor yang menentukan terjadinya disfungsi endotel. Resistensi Insulin menyebabkan menurunnya produksi Nitric Oxide (NO) yang dihasilkan oleh sel-sel endotel, sedangkan hipertensi menyebabkan disfungsi endotel melalui beberapa cara seperti; secara kerusakan mekanis, peningkatan sel-sel endotel dalam bentuk radikal bebas, pengurangan bioavailabilitas NO atau melalui efek proinflamasi pada sel-sel otot polos vaskuler. Disfungsi endotel ini berhubungan dengan stres oksidatif dan menyebabkan penyakit kardiovaskuler (Barnet, 2004). Proses-proses seluler yang penting yang berkenaan dengan disfungsi endotel ini dapat dilihat pada gambar-1. Menurut Kuusisto (1993) pada keadaan hiperinsulinemia insulin dapat ditemukan pada otak, berperan sebagai neuromodulator yang menghambat aktifitas sinap. Reseptor-reseptor insulin telah ditemukan pada daerah hipotalamus dan hipokampus. Dipercaya bahwa insulin yang ada berasal dari plasma dan berakses ke otak pada daerah circumventricular yang merupakan daerah yang sedikit mengandung sawar darah otak. Insulin juga bertransportasi melewati sawar darah otak melalui reseptor spesifik dan masuk ke jaringan syaraf secara langsung atau masuk melalui cairan serebrospinal.

7 Gambar-1. Proses seluler yang berkenaan dengan disfungsi endotel menyebabkan vascular injury dan aterosklerosis. Ang-II, angiotensin-ii; ET-1, endothelin-1; FFA, free fatty acids; FGF, fibroblast growth factor; ICAM, intracellular cell adhesion molecule; NO, nitric oxide; PAI-1, plasminogen activator inhibitor-1; PDGF, platelet-derived growth factor; RAGEs, receptor for advanced glycation end products (promotes inflammation and oxidation, particularly in cells involved in atherogenesis); VCAM-1, vascular cell adhesion molecule-1. Dikutip dari: Staels B. PPARgamma and atherosclerosis. Curr Med Res Opin 2005;21(suppl 1):S13 20.

8 Pada beberapa studi ditemukan bahwa dalam keadaan hiperinsulinemia, insulin dapat mengurangi aktifitas kolinergik yang bersifat reversibel pada kultur neuron striatum dan dapat mempercepat turnover dari monoamin di otak. Sebagaimana diketahui bahwa neuron-neuron kolinergik banyak yang rusak pada demensia atau penyakit Alzheimer. Fakta-fakta tersebut menjelaskan bahwa insulin dapat mengganggu fungsi kognitif melalui penghambatan aktifitas sinap secara langsung, penurunan aktifitas kolinergik ataupun melalui keterlibatan metabolisme monoamin di otak (Kuusisto dkk, 1993). Faktor-faktor resiko untuk gangguan fungsi kognitif seperti demensia vaskuler adalah umumnya sama dengan faktor resiko untuk stroke yaitu hipertensi, diabetes, hiperlipidemi, merokok, aritmia jantung. Pengobatan medis untuk demensia vaskuler ini ditujukan sebagai kontrol terhadap berbagai keadaan seperti hipertensi, diabetes, hiperlipidemia yang dapat menyebabkan infark (Kempler, 2005). Hubungan antara kolesterol dengan fungsi kognitif telah banyak diteliti, dan hasilnya banyak yang saling bertentangan. Reitz, dkk (2005) melakukan studi terhadap 1147 lanjut usia yang sehat tanpa demensia ataupun

9 gangguan kognitif, didapati hasilnya tidak ada hubungan yang bermakna antara kolesterol total, HDL dan LDL dengan gangguan fungsi kognitif. Launer, dkk (2001) menyatakan bahwa hubungan antara kadar lipid di usia paruh baya terhadap resiko terjadinya gangguan kognitif dibuktikan dengan autopsi dengan hasilnya bahwa kadar kolesterol total yang rendah di usia paruh baya dihubungkan dengan jumlah neuritik yang lebih sedikit, adanya plak amyloid dan neurofibrillary tangels. II.2. MILD COGNITIVE IMPAIRMENT II.2.1. Definisi Mild Cognitive Impairment merupakan suatu keadaan transisi antara kognisi pada proses penuaan yang normal dengan demensia ringan (American Psychiatric Association, 1994). Kusumoputro (2001) menyatakan seorang penyandang Mild Cognitive Impairment adalah seseorang yang normal dalam kognisi dan inteleknya, tetapi mengalami kemunduran daya ingat, terutama daya ingat jangka pendek (recent memory). Mild cognitive Impairment ini merupakan kondisi peralihan antara fase mudah-lupa (forgetfulness) yang fisiologis dan kepikunan yang patologis.

10 II.2.2. Epidemiologi Pada penelitian Canadian Study of Health and Aging, didapati angka prevalensi dari MCI sekitar 17%. Angka prevalensi untuk gangguan memori yang berhubungan dengan usia didapati berkisar antara 17% sampai 34% (Graham dkk, 1997). Seseorang dengan MCI mempunyai resiko untuk menjadi AD dengan kecepatan setiap tahunnya 10-12%, dan semakin cepat progresifitasnya bila MCI ini disertai dengan kelainan pada APOEє4 dan hasil MRI hipokampus (Sjahrir, 1999). Pada tahun 2000 diperkirakan lebih kurang 4,5 juta individu dengan penyakit Alzheimer s di Amerika Serikat, dan angka ini akan meningkat sampai 14 juta di tahun 2050 hal ini berkenaan dengan meningkatnya populasi manusia lanjut usia (Fink, 2004). Fink, (2004) menyatakan bahwa lebih kurang 12-15% individu dengan MCI akan berkembang menjadi AD atau demensia lainnya pertahun dibanding dengan populasi tua normal yang hanya sekitar 1-2% saja. Pengobatan dini pada MCI dapat mencegah atau memperlambat progresifitas menjadi AD.

11 II.2.3. Patogenese Jack, dkk (1999) melakukan studi Cross-sectional dan longitudinal dengan memakai modalitas CT Scan, MRI dan PET terhadap 80 penderita MCI selama 36 bulan didapati 27 orang berkembang menjadi demensia, dan juga didapati gambaran atrofi pada daerah hipokampus pada amnestic MCI dibanding kontrol. Atrofi daerah hipokampus tersebut dapat sebagai prediktor kejadian konversi dari MCI ke AD, dan juga mempunyai korelasi dengan bukti autopsi didapati atrofi dan neuronal loss. Price, dkk (1999) melakukan studi longitudinal dengan mengamati seri patologi terhadap 62 pasien (39 tanpa demensia, 15 dengan nilai CDR 0,5 dan 8 dengan AD), didapati hasil dari semua 15 pasien dengan nilai CDR 0,5 memperlihatkan gambaran neuropatologi sebagai AD. Hasil ini membuktikan bahwa plak senile dapat terlihat pada subjek yang tidak terdeteksi adanya penurunan kognitif dan ini menegaskan bahwa kemungkinan gambaran neuropatologi pada AD sudah ada pada keadaan MCI. Menurut Attix (2006) bahwa penderita MCI sudah mengalami atrofi hipokampus derajat sedang dibanding kontrol dan penderita AD. Penderita MCI ini juga telah mengalami perubahan pada daerah metabolik serebralnya serta terjadi peningkatan frekuensi Apolipoprotein Alel E4 yang hampir sama dengan penderita AD.

12 Pada suatu studi longitudinal oleh Sunderland, dkk tahun 1999 menunjukkan bahwa hampir semua subjek dengan MCI yang telah berkonversi menjadi AD mempunyai nilai tau yang tinggi di dalam cairan serebrospinalnya, sementara yang tidak berkonversi (nonprogressive MCI) level dari tau nya masih rendah (Petersen 2001). II.2.4. Diagnosis Pada umumnya, diagnosis Mild cognitive Impairment dibuat apabila pada seseorang ditemukan beberapa kriteria: ada gangguan memori, fungsi memori abnormal untuk usia dan pendidikan, aktivitas sehari-hari normal, fungsi kognisi umum normal dan tidak dijumpai demensia (Kusumoputro, 2001; Fink, 2004). Menurut Petersen (2004) pada MCI terdapat gangguan fungsi kognitif sebesar SD dibandingkan orang normal setelah dilakukan matching terhadap faktor usia dan pendidikan. Diagnosis MCI dapat dibagi atas 4 subtipe klinis;

13 Diagnosis MCI dapat dibagi atas 4 subtipe klinis; 1. Amnestic MCI - single domain: terdapat gangguan memori dengan tidak adanya gangguan dari area fungsi kognitif yang lain seperti atensi, orientasi, bahasa dan visuospatial. 2. Amnestic MCI - multiple domain: terdapat gangguan memori ditambah satu atau lebih gangguan dari area fungsi kognitif yang lainnya. 3. Non Amnestic MCI - single domain: terdapat gangguan pada satu area fungsi kognitif tanpa adanya gangguan dari area fungsi memori. 4. Non Amnestic MCI - multiple domain: terdapat gangguan pada dua atau lebih area fungsi kognitif tanpa adanya gangguan dari area fungsi memori. Ke empat subtipe klinis tersebut berbeda dalam hal etiologi dan outcome nya. Amnestic MCI (single domain lebih baik dari yang multiple domain) mempunyai kemungkinan yang lebih besar mengalami progresifitas menjadi penyakit demensia Alzheimer. Sedangkan subtipe non-amnestic mempunyai kemungkinan mengalami progresifitas menjadi penyakit demensia non- Alzheimer (Petersen, 2004). Untuk evaluasi diagnosis dari MCI diperlukan wawancara klinis terhadap pasien dan informan yang dapat dipercaya seperti pengasuh, pasangan hidup ataupun rekan kerja. Selain itu dilakukan pemeriksaan neurologi,

14 pemeriksaan status mental, test neuropsikologi, tes laboratorium, pemeriksaan imaging dan penilaian kondisi komorbid psikiatri seperti depresi (Fink, 2004). Komplain dari gangguan memori mungkin dilaporkan sendiri oleh si pasien atau dapat juga dari orang sekitarnya yang disebut sebagai informan. Bila sudah ada komplain dari gangguan memori maka haruslah dilakukan pemeriksaan seperti pemeriksaan status mental atau pemeriksaan neuropsikologi (Fink, 2004). Oleh karena MCI ataupun demensia merupakan bagian dari penyakit neurologi, maka diharuskan pemeriksaan neurologi pada penderitanya termasuk saraf-saraf kranial, refleks-refleks, sistem motorik, koordinasi dan pemeriksaan sensorik (Fink, 2004). Berbagai macam instrumen screening fungsi kognitif dilakukan untuk untuk menilai individu dengan sangkaan mengalami gangguan fungsi kognitif, seperti Mini-Mental Status Examination, Mayo Short Test of Mental Status, Clock Drawing Test, Clinical Dementia Rating dan tes lainnya (Fink, 2004). Mini-Mental Status Examination (MMSE) merupakan salah satu dari sekian banyak tes yang sering digunakan secara luas untuk mendeteksi gangguan kognitif. Sensitifitas untuk mendeteksi MCI semakin bagus jika nilai cut-off untuk demensia yang digunakan lebih tinggi yaitu dan jika

15 dilakukan adjustment terhadap usia dan pendidikan. Individu dengan skor harus di screen lebih lanjut untuk MCI dengan menggunakan pemeriksaan seperti Clinical Dementia Rating ataupun Mayo Short Test of Mental Status (Fink, 2004). Clinical Dementia Rating digunakan untuk menilai 6 domain yang berhubungan dengan kognitif dan fungsional performa seperti memori, orientasi, judgement dan pemecahan masalah, kegiatan komunitas, pekerjaan rumah dan hobi serta perawatan diri. Clinical Dementia Rating menggunakan 5 skala keparahan yaitu 0=normal, 0,5=MCI/questionable dementia, 1=mild dementia, 2=moderate dementia, 3=severe dementia (Fink, 2004).

16 II.3. KERANGKA KONSEPSIONAL Reaven, 1988: Resistensi insulin mendahului onset Diabetes tipe 2 keadaan hiperglikemi. Resistensi Insulin Gregg, dkk (2000) diabetes mempunyai hubungan yang signifikan dengan fungsi kognitif pada level yang rendah Hiperinsulinemi Yaffe dkk, 2002 : kadar yang tinggi dari LDL dan kolesterol total berhubungan dengan gangguan kognitif. Kuusisto dkk,1993: insulin mengganggu fungsi kognitif menghambat aktifitas sinap, penurunan aktifitas kolinergik dan keterlibatan metabolisme monoamin di otak Hipertensi Sindrom Metabolik Dislipidemi Yaffe, 2004: hipertensi dan diabetes telah berperan dalam hal patogenesa dari penyakit Alzheimer terutama dalam perkembangan demensia vaskuler MCI