BAB I PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang Nyeri merupakan salah satu gangguan yang sering dialami oleh banyak orang didunia. Sekitar 50 juta orang Amerika terganggu aktivitasnya karena nyeri (Dipiro et al.,2005). Pembiayaan pada penanganan kasus nyeri di Amerika meningkat hingga 635 juta dolar Amerika pada tiap tahunnya. Hingga saat ini obat pengurang rasa nyeri atau yang sering disebut analgetik merupakan obat yang paling sering digunakan di seluruh dunia. Masyarakat dengan sangat mudah bisa mendapatkan obat-obatan tersebut baik di warung maupun apotek tanpa menggunakan resep dokter. Akan tetapi, obat-obatan analgetik tersebut belum tentu aman, terlebih jika digunakan dalam jangka waktu panjang. Di Amerika sekitar 21% angka kejadian toksisitas obat merupakan akibat dari penggunaan obat-obat golongan analgetik non narkotik. Adanya permasalahan tersebut memberikan dorongan untuk modifikasi obat analgesik yang lebih poten, lebih efektif sebagai penghilang rasa nyeri dan memiliki toksisitas yang lebih rendah. Modifikasi molekul merupakan metode yang digunakan untuk mendapatkan obat baru dengan aktivitas yang dikehendaki, antara lain yaitu meningkatkan aktivitas obat, menurunkan efek samping atau toksisitas, meningkatkan selektivitas obat, memperpanjang masa obat, meningkatkan kenyamanan penggunaan obat dan meningkatkan aspek ekonomis obat. Modifikasi molekul pada umumnya dilakukan dengan cara seleksi atau sintesis obat lunak, pembuatan pra-obat dan obat target, dan modifikasi molekul obat yang telah di ketahui aktivitas biologisnya (Siswandono dan Soekardjo, 1995). Analgetik atau obat penghalang nyeri adalah zat-zat yang mengurangi atau menghalau rasa nyeri tanpa menghilangkan kesadaran (perbedaan dengan anestetika umum) (Tjay, 2007). Analgetika bekerja dengan meningkatkan nilai ambang persepsi rasa sakit (Purwanto dan Susilowati, 2000). Nyeri adalah perasaan sensoris dan lemah emosional yang tidak enak dan berkaitan dengan ancaman (kerusakan) jaringan. Keadaan psikis sangat mempengaruhi nyeri, misalnya emosi dapat menimbulkan sakit (kepala) atau 1
2 memperhebatnya, tetapi dapat pula menghindarkan sensasi rangsangan nyeri. Nyeri merupakan suatu perasaan pribadi dan ambang toleransi nyeri berbeda-beda bagi setiap orang. Batas nyeri untuk suhu adalah konstan, yakni pada 44-45 C (Tjay, 2007). Rancangan obat merupakan usaha untuk mengembangkan obat yang telah ada, telah diketahui struktur molekul dan aktivitas biologisnya. Perkembangan obat baru sering digambarkan sebagai proses mengembangkan lebih lanjut, dengan tujuan mengurangi atau menghilangkan efek samping yang ada, melalui modifikasi molekul atau modifikasi struktur. Dalam pengembangan obat diketahui terdapat 4 langkah yaitu Mencari senyawa penuntun, Pengembangan senyawa penuntun, Prosedur pengembangan obat, dan Rancangan obat rasional (Siswandono dan Soekardjo, 2000). Berdasarkan mekanisme kerja pada tingkat molekul, analgesik dapat dibagi menjadi dua golongan yaitu golongan analgetika narkotik dan analgetika non narkotik. Analgetika narkotik dapat menekan fungsi system saraf pusat sacara selektif serta untuk mengurangi rasa sakit. Analgetika non narkotik digunakan hanya untuk mengurangi rasa sakit yang ringan sampai moderat, sehingga aktivitas analgetika narkotik jauh lebih besar dibandingkan golongan analgetika non narkotik, maka disebut pula analgetika kuat (Purwanto dan Susilowati,2000 ). Asam salisilat merupakan senyawa golongan asam karboksilat yang dapat digunakan sebagai analgesik-antipiretik. Namun pada penggunaan oral sangat tidak di sarankan karena memiliki sifat yang dapat mengakibatkan toksik. sehingga senyawa tersebut dimodifikasi untuk memperkecil efek samping dan meningkatkan aktivitas dari senyawa itu sendiri supaya dapat digunakan secara peroral. Aspirin merupakan suatu turunan asam salisilat dan merupakan suatu obat analgesik non narkotik tertua yang masih dipakai hingga sekarang. Tidak bersifat adiktif dan kurang kuat dibandingkan dengan analgesik narkotik. Namun efek utama dari aspirin adalah analesik untuk nyeri namun juga memiliki efek antipiretik. Aspirin juga diklasifikasikan sebagai obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID)(Kee j.l. dan Hayes E.R.,1996). Efek samping utama aspirin adalah gangguan pada lambung. Aspirin adalah suatu asam dengan harga pka 3,5 sehingga pada ph lambung tidak terlarut sempurna dan partikel aspirin dapat berkontak langsung dengan mukosa lambung. Akibatnya mudah merusak sel mukosa lambung bahkan sampai timbul perdarahan
3 pada lambung. Gejala yang timbul akibat perusakan sel mukosa lambung oleh pemberian aspirin adalah nyeri epigastrum, indigest rasa seperti terbakar, mual dan muntah. Oleh karena itu sangat dianjurkan aspirin diberi bersama makanan dan cairan volume besar untuk mengurangi gangguan saluran cerna (Katzung, Bertram G, 2004). Pada penelitian ini, untuk meningkatkan aktivitas dari asam salisilat sebagai analgesik, dikembangkan melalui proses esterifikasi antara 5-metil asam salisilat dengan 4-klorobenzoil klorida menjadi 5-metil 4-klorobenzoil asam salisilat. Media pelarut yang digunakan aseton sebagai katalisator adalah piridin. Dengan adanya gugus kloro pada posisi 5 pada asam salisilat, dapat meningkatkan kelarutan dalam membran karena 5-metil asam salisilat menjadi senyawa yang bersifat lipofilik dan gugus metil bersifat elektronegatif. Aspirin adalah turunan asam salisilat yang dikenal sebagai analgesik. Senyawa 5-metil- 4klorobenzoil asam salisilat memiliki struktur yang hampir sama dengan aspirin. karena juga merupakan senyawa ester. Adanya kemiripan antara aspirin dengan senyawa 5-metil-4-klorobenzoil asam salisilat maka diharapkan memiliki aktivitas yang sama yaitu sebagai analgesik. Untuk membuktikan hasil modifikasi senyawa 5-metil-4-klorobenzoil asam salisilat, maka dilakukan tahap awal yaitu diuji kemurnian senyawa menggunakan penentuan titik lebur dan uji KLT. Tahap berikutnya yaitu uji karakterisasi struktur dengan menggunakan metode Spektrofotometer UV, Spektrofotometer IR, Spektrometer 1 H-NMR. Pada penelitian sebelumnya Ekarmila, 2013, berhasil modifikasi senyawa salisilamida dengan 2,4-diklorobenzoil klorida dan melakukan karakterisasi dengan metode Spektrofotometer UV, Spektrofotometer IR, Spektrometer 1 H-NMR dan Spektrofotometer MS. Sehingga pada penelitian ini menggunakan metode tersebut untuk karakterisasi struktur senyawa 5-metil- 4klorobenzoil asam salisilat, agar dapat diketahui bahwa senyawa tersebut sudah terbentuk. Untuk menguji aktivitas analgesik terdapat beberapa metode yang dapat digunakan sebagai parameter yaitu induksi kimia, induksi listrik, hot plate test, dan tail flick. Pada penelitian ini, uji aktivitas yang digunakan adalah metode induksi kimia (Writhing test) yang dilakukan pada mencit dengan diberi penginduksi nyeri. Senyawa penginduksi nyeri yang dapat digunakan adalah larutan KCL 2%, larutan NaCl 14%, larutan asam asetat atau histamin, metode ini sangat mudah dilakukan dan memiliki akurasi yang sangat baik dengan metode yang sederhana, pada pelaksanaanya sangat mudah untuk dilakukan pengujian
4 pada hewan coba. Penelitian terdahulu Reny Pradini, 2014, menggunakan metode Writhing test untuk menunjukan aktivitas analgesik dengan menunjukan geliat pada mencit. 1.2 Rumusan Masalah 1. Apakah senyawa 5-metil-4-klorobenzoil asam salisilat dapat di hasilkan dari reaksi modifikasi senyawa 5-metil asam salisilat dengan 4-klorobenzoil klorida. 2. Apakah senyawa 5-metil-4-klorobenzoil asam salisilat mempunyai aktivitas analgesik lebih tinggi di bandingkan dengan aspirin itu sendiri? 1.3 Tujuan Penelitian 1. Menghasilkan senyawa 5-metil-4-klorobenzoil asam salisilat dari modifikasi struktur antara 5-metil asam salisilat dengan 4-klorobenzoil klorida. 2. Mengetahui aktivitas analgesik yang di miliki oleh senyawa 5-metil- 4klorobenzoil asam salisilat serta membandingkan dengan aktivitas aspirin dengan menggunakan mencit. 1.4 Hipotesis 1. Senyawa 5-metil-4-klorobenzoil asam salisilat dapat disintesis melalui reaksi esterifikasi antara 5-metil asam salisilat dengan benzoil klorida. 2. Senyawa hasil sintesis ini dapat menghasilkan aktivitas analgesik yang lebih poten dari pada asetosal karena secara teoritis log P dan MR dari senyawa hasil jauh lebih besar dari pada aspirin.
5 1.5 Manfaat Penelitian Dengan adanya penelitian ini diharapkan terbentuknya senyawa baru 5metil- 4-benzoil Asam Salisilat yang memiliki aktivitas analgesik yang lebih besar dari aspirin. Sehingga dapat digunakan sebagai salah satu obat analgesik yang poten dan memiliki efek samping yang rendah.