ABSTRAK ASFIKSIA BERHUBUNGAN DENGAN MENINGKATNYA KEJADIAN GANGGUAN GINJAL AKUT PADA NEONATUS CUKUP BULAN Asfiksia neonatorum masih menjadi masalah karena secara signifikan meningkatkan morbiditas dan mortalitas. Asfiksia menyebabkan penurunan perfusi ginjal yang memicu terjadinya vasomotor nephropathy yang akhirnya terjadi gangguan ginjal akut (GgGA). Tujuan penelitian ini adalah untuk mengetahui asfiksia berhubungan dengan meningkatnya kejadian GgGA pada neonatus cukup bulan. Penelitian ini dilakukan di RSUP Sanglah Denpasar, mulai Juni 2015 sampai Desember 2016 secara kohort prospektif selama 4 hari. Pengamatan kejadian GgGA dilakukan sejak subjek terpilih dengan pengukuran produksi urine dan pemeriksaan serum kreatinin saat usia 2 dan 4 hari. Analisis bivariate asfiksia dengan kejadian GgGA menggunakan uji Chi-square, besarnya risiko terjadinya GgGA dinyatakan dalam risiko relatif (RR). Analisis multivariate antara asfiksia, sepsis, gagal jantung, dan amikasin menggunakan uji regresi logistik. Signifikan bila nilai p < 0,05. Total 88 subjek penelitian yang terdiri dari 45 kelompok asfiksia dan 43 kelompok vigorous baby. Kejadian GgGA sebesar 54% pada asfiksia dan 7% pada vigorous baby. Asfiksia signifikan berhubungan dengan kejadian GgGA nilai p < 0,001 dan RR 7,64 (Interval Kepercayaan (IK) 95%: 2,48 23,55). Pada analisis regresi logistik didapatkan asfiksia dan sepsis berhubungan dengan kejadian GgGA pada neonatus cukup bulan nilai p = 0,001 Rasio Odds (RO) 10,01 (IK 95%: 2,61 39,01) dan nilai p = 0,046 RO 8,91 (IK 95%: 1,04 76,38). Pada neonatus cukup bulan yang mengalami asfiksia didapatkan kejadiaan GgGA sebanyak 54%. Asfiksia signifikan berhubungan dengan kejadian GgGA pada neonatus cukup bulan dengan risiko 7,64 kali. Kata kunci: asfiksia, neonatus cukup bulan, gangguan ginjal akut. ix
ABSTRACT ASPHYXIA IS ASSOCIATED WITH INCREASED OF ACUTE KIDNEY INJURIES IN FULLTERM NEONATES Neonatal asphyxia remains a problem due to significantly increased morbidity and mortality. Asphyxia can cause decrease renal perfusion that trigger vasomotor nephropathy and ultimately lead acute kidney injuries (AKI). The aim of this study is to determine association of asphyxia and increase of AKI in full term neonate. This research was conducted at Sanglah Hospital in Denpasar, from June 2015 until December 2016, in a prospective cohort study until the subject was 4 days old. Incident of AKI was observed since the subject was included by measuring urine output and serum creatinine at age 2 and 4 days. Bivariate analysis of asphyxia with AKI events was made using Chi-square test, the magnitude of the risk of AKI was shown in relative risk (RR). Multivariate analysis between asphyxia, sepsis, heart failure, and amikacin was done using logistic regression. Significant if p <0.05. Total of 88 subjects was included, consist of 45 subject with asphyxia and 43 subject with vigorous baby. Acute kidney injuries incidence was 54% in asphyxia groups and 7% in vigorous baby groups. Asphyxia significantly associated with the incidence of AKI with p <0.001 and RR 7.64 (Confidence Interval (CI) 95%: 2.48 to 23.55). In a logistic regression analysis obtained asphyxia and sepsis associated with the incidence of ARI in fullterm neonate, p = 0.001, Odds Ratio (RO) to 10.01 (95% CI: 2.61 to 39.01) and p = 0.046 RO 8.91 (CI 95%: 1.04 to 76.38). The incident of AKI was 54% in fullterm neonates with asphyxia. Asphyxia significantly associated with AKI in fullterm neonates with 7.64 times risk. Keywords: asphyxia, neonatal term, acute kidney injuries. x
DAFTAR ISI Halaman SAMPUL DALAM... i PRASYARAT GELAR... ii LEMBAR PENGESAHAN... iii PENETAPAN PANITIA PENGUJI... iv PERNYATAAN BEBAS PLAGIAT... v UCAPAN TERIMAKASIH... vi ABSTRAK... ix ABSTRACT... x DAFTAR ISI... xi DAFTAR GAMBAR... xv DAFTAR TABEL... xvi DAFTAR SINGKATAN DAN LAMBANG... xvii DAFTAR LAMPIRAN... xix BAB I PENDAHULUAN... 1 1.1 Latar Belakang 1 1.2 Rumusan Masalah. 4 1.3 Tujuan Penelitian 4 1.4 Manfaat Penelitian 4 BAB II TINJAUAN PUSTAKA 6 2.1 Asfiksia Neonatorum. 6 2.1.1 Definisi. 6 2.1.2 Etiologi.. 6 2.1.3 Patofisiologi. 8 2.1.4 Diagnosis. 10 2.1.5 Penyulit asfiksia 14 xi
2.2 Ginjal pada Neonatus Cukup Bulan 15 2.2.1 Berat badan lahir memengaruhi perkembangan ginjal dan munculnya penyakit ginjal pada neonatus cukup bulan... 15 2.2.2 Laju filtrasi glomerulus pada neonatus cukup bulan 16 2.3 Gangguan Ginjal Akut pada Neonatus...... 17 2.3.1 Definisi.... 17 2.3.2 Etiologi. 18 2.3.3 Patogenesis.. 25 2.3.4 Patogenesis gangguan ginjal akut pada asfiksia... 31 2.3.5 Gambaran klinis gangguan ginjal akut. 34 2.3.6 Diagnosis.. 36 BAB III KERANGKA BERPIKIR, KONSEP DAN HIPOTESIS PENELITIAN 45 3.1 Kerangka Berpikir.. 45 3.2 Kerangka Konsep 47 3.3 Hipotesis... 48 BAB IV METODE PENELITIAN 49 4.1 Rancangan Penelitian. 49 4.2 Lokasi dan Waktu Penelitian 49 4.3 Penentuan Sumber Data. 50 4.3.1 Populasi penelitian 50 4.3.2 Sampel penelitian. 50 4.4 Variabel Penelitian. 52 4.4.1 Identifikasi variabel.. 52 4.4.2 Definisi operasional variabel.... 52 4.5 Instrumen Penelitian.. 56 4.6 Prosedur Penelitian 56 4.6.1 Cara penelitian. 56 4.6.2 Alur penelitian.. 59 4.7 Analisis Data... 60 xii
4.8 Etika Penelitian... 60 BAB V HASIL PENELITIAN... 61 5.1 Karakteristik Subjek Penelitian... 61 5.2 Skor APGAR, Kadar Serum Kreatinin, Estimasi Laju Filtrasi Glomerulus (LFG), dan Produksi Urine pada Neonatus Cukup Bulan.. 65 5.3 Kejadian Gangguan Ginjal Akut Saat Pemantauan Hari Ke-2 dan Ke-4 66 5.4 Stadium Gangguan Ginjal Akut Sesuai Klasifikasi pediatric RIFLE Berdasarkan Derajat Asfiksia pada Pemantauan Hari Ke-2 dan Ke-4.. 67 5.5 Hubungan antara Asfiksia dengan Kejadian Gangguan Ginjal Akut pada Neonatus Cukup Bulan.. 68 5.6 Variabel yang Memengaruhi Kejadian Gangguan Ginjal Akut pada Neonatus Cukup Bulan.. 69 BAB VI PEMBAHASAN.. 70 6.1 Karakteristik Subjek Penelitian...... 70 6.2 Skor APGAR, Kadar Serum Kreatinin, Estimasi Laju Filtrasi Glomerulus (LFG), dan Produksi Urine pada Neonatus Cukup Bulan..... 70 6.3 Kejadian Gangguan Ginjal Akut Saat Pemantauan Hari Ke-2 dan Ke-4 74 6.4 Stadium Gangguan Ginjal Akut Sesuai Klasifikasi pediatric RIFLE Berdasarkan Derajat Asfiksia pada Pemantauan Hari Ke-2 dan Ke-4.. 75 6.5 Hubungan antara Asfiksia dengan Kejadian Gangguan Ginjal Akut pada Neonatus Cukup Bulan.... 76 6.6 Variabel yang Memengaruhi Kejadian Gangguan Ginjal Akut pada Neonatus Cukup Bulan. 77 6.7 Keterbatasan Penelitian.. 78 BAB VII SIMPULAN DAN SARAN...... 79 7.1 Simpulan........ 79 7.2 Saran...... 79 xiii
DAFTAR PUSTAKA.. 80 LAMPIRAN-LAMPIRAN 85 xiv
DAFTAR GAMBAR Halaman 2.1. Perubahan kardiopulmonal pasien asfiksia dan setelah resusitasi... 10 2.2. Laju filtrasi glomerulus neonatus cukup bulan dan kurang bulan serta peningkatan sampai remaja... 17 2.3. Mekanisme asfiksia menyebabkan gangguan ginjal akut pada neonatus... 34 2.4. Kadar kreatinin pada neonatus dengan gangguan ginjal akut sesuai umur... 40 3.1. Kerangka konsep... 47 4.1. Rancangan penelitian kohort prospektif selama 4 hari... 49 4.2. Alur Penelitian... 59 5.1. Skema hasil penelitian... 63 xv
DAFTAR TABEL Halaman 2.1. Skor APGAR... 11 2.2. Kematian Neonatus Aterm berhubungan dengan Skor APGAR... 12 2.3. Resiko Relatif dari Kematian Neonatus dengan skor APGAR menit ke 5 dan Derajat Asidemia Darah Arteri Umbilikal... 13 2.4. Hubungan indikator prediktor asfiksia dengan morbiditas sistem organ multipel... 13 2.5. Manifestasi klinis sepsis neonatorum... 22 2.6. Septic marker... 22 2.7. Kriteria gagal jantung Ross dan Reithmann... 23 2.8. Klasifikasi pediatric RIFLE (prifle)... 38 2.9. Nilai konstanta berdasarkan usia dan jenis kelamin... 39 2.10. Nilai normal laju filtrasi glomerulus pada anak... 39 4.1. Skor APGAR... 53 5.1. Karakteristik subjek penelitian... 64 5.2. Hasil pemeriksaan skor APGAR, kadar serum kreatinin, estimasi laju filtrasi glomerulus (LFG), dan produksi urine... 66 5.3. Kejadian gangguan ginjal akut pada pemantauan hari ke-2 dan ke-4... 67 5.4. Stadium gangguan ginjal akut berdasarkan derajat asfiksia saat pemantauan hari ke-2 dan ke-4... 68 5.5. Hubungan antara asfiksia dengan kejadian gangguan ginjal akut pada neonatus... 68 5.6. Analisis multivariate yang memengaruhi gangguan ginjal akut pada neonatus... 69 xvi
DAFTAR SINGKATAN DAN LAMBANG SINGKATAN AAP : American Academy of Pediatrics ADQI : The Acute Dialysis Quality Initiative AGD : Analisis Gas Darah AHA : American Hearth Association AKI : Acute Kidney Injury CRP : C Reactive Protein dl : desiliter eccl : Estimated Creatinin Clearance ET : Endothelin GgGA : Gangguan Ginjal Akut GNAPS : Glomerulonefritis Akut Pasca Streptokokus IK : Interval Kepercayaan LFG : Laju Filtrasi Glomerulus MAP : Mean Arterial Pressure mg : milligram ml : mililiter n : jumlah NICU : Neonatal Intensive Care Unite NO : Nitric Oxide NOS : Nitric Oxide Synthaze NSAID : Non Steroid Anti Inflammatory Drugs NTA : Nekrosis Tubuler Akut prifle : Pediatric RIFLE PT : Perguruan Tinggi RFI : Renal Failure Index RO : Rasio Odds RR : Risiko Relatif xvii
SD : Sekolah Dasar SIADH : Syndrome Of Inappropriate Antidiuretic Hormone SMA : Sekolah Menengah Atas SMP : Sekolah Menengah Pertama SN LFG : Single Nephrone Laju Filtrasi Glomerulus TGF- β1 : Tumor Growth Factor Betta 1 WHO : World Health Organization\ LAMBANG = : sama dengan < : kurang dari > : lebih dari ³ : lebih dari sama dengan : kurang dari sama dengan % : persen xviii
DAFTAR LAMPIRAN Halaman Lampiran 1 Persetujuan Setelah Penjelasan 85 Lampiran 2 Kuesioner 89 Lampiran 3 Ethical Clearence 95 Lampiran 4 Surat Ijin Melaksanakan Penelitian 96 Lampiran 5 Hasil Analisis Data..... 97 Lampiran 6 Hasil Pemeriksaan Serum Kreatinin.... 115 xix
BAB I PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang Asfiksia neonatorum adalah suatu keadaaan gawat darurat neonatus berupa kegagalan bernafas secara spontan, teratur, dan adekwat segera setelah lahir (Snyder dan Cloherty, 1998). Asfiksia neonatorun masih menjadi masalah karena secara signifikan menyebabkan peningkatan morbiditas dan mortalitas. Insiden asfiksia neonatorum di dunia berkisar antara 1 sampai 10 kejadian per 1.000 kelahiran hidup serta dipengaruhi oleh sumber daya medis setempat (McGuire, 2007). Asfiksia menyebabkan kematian neonatus sebesar 0,33 per 1.000 kelahiran hidup diseluruh dunia (Macfarlane dan Mugford, 2005). Kejadian asfiksia sebesar 3 5% dari seluruh kelahiran atau sekitar 250.000 bayi asfiksia lahir tiap tahun di Indonesia (Alisjahbana dkk., 1999). Pada tahun 2000 didapatkan 6,3% bayi mengalami asfiksia dari seluruh kelahiran, 2,1% diantaranya lahir dengan asfiksia berat di Bagian Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia- Rumah Sakit Cipto Mangunkusumo Jakarta (Manoe dan Amir, 2003). Pada keadaan asfiksia terjadi gangguan pertukaran O 2 dan CO 2 di dalam paru atau plasenta yang memicu terjadinya hipoksia dan hiperkapnia. Asfiksia akan menyebabkan terjadinya glikolisis anaerob serta meningkatkan produksi asam laktat sehingga terjadi asidosis (Guha dkk., 2009). Kondisi hipoksia, hiperkapnia, dan asidosis menimbulkan gangguan metabolisme sel yang pada akhirnya memperburuk disfungsi multiorgan yang terjadi. Derajat asfiksia dibagi menjadi ix
asfiksia berat dan asfiksia sedang serta semakin berat asfiksia berhubungan dengan peningkatan kemungkinan terjadinya disfungsi multiorgan. Organ vital yang terkena dampak asfiksia berat dengan insiden terbanyak adalah ginjal (50%), kemudian otak (28%), kardiovaskular (25%) dan paru (23%) (Snyder dan Cloherty, 1998). Ginjal adalah organ yang sangat peka terhadap kondisi hipoksia. Hipoksia yang terjadi dalam 24 jam pertama kehidupan akan menyebabkan iskemia ginjal yang awalnya bersifat sementara, namun bila hipoksia berlanjut akan menyebabkan kerusakan korteks dan medulla yang bersifat permanen (Fitzpatrick dkk., 2003). Kelainan ginjal yang sering terjadi karena asfiksia berat adalah gangguan ginjal akut (39%) (Wahyudi, 2003). Pada gangguan ginjal akut (GgGA) terjadi penurunan mendadak laju filtrasi glomerulus (LFG) yang mengakibatkan retensi kreatinin dan produk sisa metabolism nitrogen serta ketidakmampuan ginjal untuk meregulasi homeostasis cairan dan elektrolit tubuh (Chua dan Sarwal, 2005). Drukker dan Guignard (2002) melaporkan kejadian GgGA pada neonatus berkisar 8% sampai 24% pada neonatus yang dirawat di ruang Neonatal Intensive Care Unite (NICU). Mortalitas GgGA masih tinggi yaitu sebesar 20.5% pada penelitian di Iran (Mortazavi dkk., 2009) dan 37% di Jerman (Wedekin dkk., 2008). Penilaian GgGA yang digunakan saat ini adalah klasifikasi pediatric RIFLE (prifle). Keunggulan klasifikasi prifle adalah dapat mendeteksi GgGA dari ringan sampai keadaan paling berat serta mampu mendeteksi GgGA lebih dini dari pada penilaian awal menggunakan nilai serum kreatinin > 1,5 mg/dl. Mortalitas GgGA x
semakin meningkat sesuai dengan stadium yaitu mortalitas 38,3% stadium risk, 50% pada stadium injury, dan 74,5% pada stadium failure (Bellomo dkk., 2004). Penelitian sebelumnya yang mengkaji asfiksia dengan kejadian GgGA adalah studi yang dilakukan oleh Umboh (2002) pada bayi baru lahir didapatkan hasil terdapat perbedaan bermakna kadar serum ureum dan kreatinin serta LFG antara kelompok bayi sehat dengan asfiksia berat dan antara kelompok asfiksia ringansedang dengan asfiksia berat. Penelitian oleh Gupta dkk. (2005) menyatakan kadar ureum dan kreatinin lebih tinggi pada bayi asfiksia dibanding kelompok kontrol (p < 0,001). Dari 70 bayi asfiksia, 33 bayi (47,1%) mengalami GgGA. Penelitian Aggarwal dkk. (2005) mendapatkan kejadian GgGA sebanyak 56% pada bayi asfiksia, sedangkan bayi sehat didapatkan kejadian GgGA sebesar 4%. Nilai serum kreatinin dan urea darah secara signifikan lebih tinggi pada bayi asfiksia pada hari ke 4 tetapi tidak pada hari ke 2. Penelitian Kaur dkk. (2011) didapatkan kejadian asfiksia sedang sebanyak 30,6% dan asfiksi berat 69,4%. Kejadian GgGA pada asfiksia sedang adalah 9,1% dan kejadian GgGA pada asfiksia berat adalah 56%. Dari beberapa penelitian diatas tidak ada satupun yang menggunakan kriteria prifle untuk mengklasifikasikan GgGA yang dicari dalam penelitian. Uraian diatas menjadi dasar pertimbangan peneliti untuk melakukan studi mengenai asfiksia berhubungan dengan meningkatnya kejadian gangguan ginjal akut pada neonatus cukup bulan. Pada studi ini menggunakan klasifikasi prifle untuk menentukan kejadian GgGA pada neonatus cukup bulan. xi
1.2 Rumusan Masalah Apakah asfiksia berhubungan dengan meningkatnya kejadian gangguan ginjal akut pada neonatus cukup bulan? 1.3 Tujuan Penelitian 1.3.1 Tujuan umum Tujuan umum dari penelitian ini adalah untuk mengetahui apakah asfiksia berhubungan dengan meningkatnya kejadian gangguan ginjal akut pada neonatus cukup bulan. 1.3.2 Tujuan khusus 1.3.2.1 Untuk mengetahui skor APGAR, kadar serum kreatinin, estimasi laju filtrasi glomerulus (LFG), dan produksi urine pada neonatus cukup bulan. 1.3.2.2 Untuk mengetahui kejadian gangguan ginjal akut saat pemantauan hari ke- 2 dan ke-4. 1.3.2.3 Untuk mengetahui stadium Gangguan Ginjal Akut sesuai klasifikasi pediatric RIFLE berdasarkan derajat asfiksia pada pemantauan hari ke -2 dan ke- 4. 1.4 Manfaat Penelitian 1.4.1 Manfaat praktis Penelitian ini membantu meningkatkan kesadaran tenaga medis mengenai peran asfiksia terhadap kejadian gangguan ginjal akut pada neonatus, sehingga identifikasi dapat dilakukan lebih cepat diikuti dengan pengobatan yang tepat. xii
1.4.2 Manfaat akademik Penelitian ini dapat memberikan masukan dan tambahan ilmu pengetahuan baru bagi sejawat dokter anak, dokter umum, perawat, bidan, dan mahasiswa kedokteran mengenai asfiksia yang memiliki hubungan dengan kejadian gangguan ginjal akut pada neonatus. Selanjutnya diharapkan dapat menjadi dasar dilakukannya penelitian lainnya. xiii