HKSA DENGAN SIFAT MEMBRAN SEL
Proses absorpsi dan distribusi obat Absorpsi Distribusi m.b. m.b. m.b. (membran biologis) Reseptor O O O O + R (OR) Obat + + + Kompleks Respons biologis P P P (Protein) (OP) (OP) (OP) Cairan intravaskular Cairan interstisial Cairan interseluler m.b. = membran biologis, O = Obat, P = Protein, R = Reseptor, (OR) = kompleks obat-reseptor dan (OP) = kompleks obat-protein
Penembusan barier fisiologis Dalam perjalanannya di tubuh obat harus menembus beberapa jenis barier. Barier ini dapat berupa lapisan tunggal sel (ex:epitel intestinal) atau beberapa lapis sel (ex: kulit), atau membran sel itu sendiri (untuk mencapai reseptor intraseluler). Obat dapat melintasi barier dgn menembus sel (transeluler) atau melewati celah di antara sel (paraseluler) paraseluler transeluler
Transport obat transeluler Untuk menembus sel atau mencapai bagian dalam sel, obat harus melewati membran sel. Membran sel (membran plasma) merupakan lipid bilayer yg mengandung lapisan lipid juga karbohidrat dan protein.
Membran sel merupakan lapisan ganda (bilayer) Phospholipids Terdiri dari: lapisan lipid protein mukopolisakarida Fatty acid
Fosfolipid bilayer polar hydrophilic heads nonpolar hydrophobic tails polar hydrophilic heads
Komponen membran sel Lapisan lipid bimolekul : Tebal ± 35 Å Mengandung kolesterol netral, fosfolipid terionkan (fosfat dietanolamin, fosfatidilkolin, fosfatidilserin, dan spingomielin) Terdiri dari dua bagian utama yakni polar (gugus fosfat) dan non polar (rantai hidrokarbon) Protein Bentuk bervariasi, ukuran besar (BM ± 300.000)
Komponen membran sel Karbohidrat membran (mukopolisakarida) Berperan dalam pengenalan sel kemampuan sel untuk membedakan sel yang satu dengan sel lainnya. (Antigen) Penting pada perkembangan jaringan dan organ. Dasar pada penolakan sel asing oleh sistem imun
Pada tahun 1972, S.J. Singer & G. Nicolson mengusulkan model membran sel bahwa protein membran tersisip pada lapis bilayer fosfolipid disebut dengan model mosaik fluida
Membran sel terdiri dari protein dan molekul lain yang tertanam yang tertanam dalam matrik fluida bilayer lipid FLUID- karena phospholipid dan protein dapat bergerak bebas dalam lapisan seakan-akan cairan. MOSAIC- karena pola yang dihasilkan oleh protein tersebar saat membran dilihat dari atas.
Glycoprotein Extracellular fluid Glycolipid Phospholipids Peripheral protein Cholesterol Cytoplasm Transmembrane proteins Filaments of cytoskeleton
Membrane proteins Peripheral proteins Terikat secara longgar pada permukaan membran Dapat merupakan cell surface identity marker (antigens) Integral proteins Berpenetrasi pada bilayer lipid Transmembrane protein Transport protein channels, pompa ion
Protein peripheral Protein integral
Transpor seluler Passive transport tidak memerlukan energi untuk memindahkan partikel. Difusi Osmosis Difusi terfasilitasi Active transport memerlukan energi untuk mentranspor partikel. Pompa ion
Transport Transeluler
Difusi pasif Merupakan proses dimana molekul secara spontan berdifusi dari daerah berkonsentrasi tinggi ke daerah dgn konsentrasi lebih rendah. Obat larut lemak dapat berdifusi dgn mudah & melewati membran sel secara difusi pasif. Molekul polar dan senyawa terion, hanya terpartisi sebagian ke dalam asam/basa lemah shg tidak mudah berdifusi menembus membran. Molekul besar (protein dan obat terikat protein) juga tidak dapat berdifusi menembus membran.
Difusi pasif Laju Difusi transmembran ditentukan oleh: Koefisien partisi lemak/air (P) Gradien konsentrasi (C out -C in ) Sifat membran, seperti luas area (A) Koefisien difusi (D) Ketebalan membran (h) Hukum Fick: Laju difusi = DAP (C out -C in ) h
Transport termediasi Transport yg melibatkan molekul pembawa, suatu protein transmembran yg mengikat molekul dan melepaskannya di dalam atau di luar membran. Dapat bersifat pasif (tanpa energi, difusi terfasilitasi) & mengikuti gradien konsentrasi. Ex: transport vit B12 melewati membran intestinal. Dapat menggunakan energi ATP untuk memompa molekul melawan gradien konsentrasi (transport aktif).
Transport vesicular (Makromolekul) Membran sel membentuk lubang kecil yg secara bertahap membungkus partikel atau makromolekul, kemudian menembus sel dalam bentuk vesicle Endositosis (memasukkan makromolekul ke dalam sel), eksositosis (mengeluarkan makromolekul dari sel) dan transitosis (membawa makromolekul menembus sel). Ex: proses absorpsi oral vaksin polio.
Transport obat paraseluler Obat dapat melewati lapisan sel melalui celah antar sel (cell junction) ditentukan oleh gradien konsentrasi atau gradien tekanan hidrostatik. Ukuran dan karakteristik cell junction sangat bervariasi. Ex: endotelium kapiler glomerulus sangat kaya pori shg sangat permeabel & memungkinkan filtrasi air & solut. Sedangkan sel endotel otak sangat rapat, membatasi transport paraseluler.
play
Review of passive and active transport:
Contoh membran biologis
Membran sel berfungsi - Membatasi sel dengan lingkungan - Media komunikasi sel dengan lingkungan - Mengontrol lalu lintas zat keluar dan masuk sel (sawar/barier) - Membatasi organel-organel - Sebagai tempat reaksi biotransformasi energi
Penetrasi obat menembus BBB BLOOD BRIAN BARRIER: Sel endotelial melapisi kapiler Struktur antara sangat rapat, sedikit sekali pori antarsel Kapiler dilapisi jaringan syaraf Astrocytes : Sel khusus pendukung jaringan yang ada di membran endotelial BBB: memisahan sirkulasi darah dan cairan sererospinal
BBB merupakan barrier lipofil: Hanya obat dgn koefisien partisi tinggi yg dapat berdifusi pasif. Obat dgn kelarutan dalam lemak sedang & rendah serta molekul terion tidak dapat atau sukar berpenetrasi. Sel endotelial membatasi difusi objek mikroskopik (ex:bakteri) dan molekul hidrofil besar ke dalam CSF, tapi memungkinkan molekul hidofil kecil berdifusi (O2, CO2, hormon). Sel dapat mentransport aktif produk metabolit seperti glukosa menembus barier dgn protein spesifik.
Penetrasi Menembus Barrier Plasenta Plasenta merupakan membran yang memisahkan darah fetus dari darah ibu Disusun dari membran dasar Trophoblast Fetal dan Endotelium Ketebalan rata-rata di awal kehamilan (25 µ) yang menurun hingga (2 µ) pada akhir kehamilan.
Barrier Plasenta Obat-obatan yang diberikan kepada ibu hamil dapat menembus sawar plasenta sebagaimana halnya dengan nutrisi yang dibutuhkan janin, dengan demikian obat mempunyai potensi untuk menimbulkan efek pada janin. Perbandingan konsentrasi obat dalam plasma ibu dan janin dapat memberi gambaran pemaparan janin terhadap obat-obatan yang diberikan kepada ibunya
Waddell dan Marlowe (1981) menetapkan bahwa terdapat 3 tipe transfer obatobatan melalui plasenta sebagai berikut: 1) Tipe I Obat-obatan yang segera mencapai keseimbangan dalam kompartemen ibu dan janin, atau terjadi transfer lengkap dari obat tersebut. Yang dimaksud dengan keseimbangan di sini adalah tercapainya konsentrasi terapetik yang sama secara simultan pada kompartemen ibu dan janin.
2) Tipe II Obat-obatan yang mempunyai konsentrasi dalam plasma janin lebih tinggi daripada konsentrasi dalam plasma ibu atau terjadi transfer yang berlebihan. Hal ini mungkin terjadi karena transfer pengeluaran obat dari janin berlangsung lebih lambat.
3) Tipe III Obat-obatan yang mempunyai konsentrasi dalam plasma janin lebih rendah daripada konsentrasi dalam plasma ibu atau mterjadi transfer yang tidak lengkap. Faktor-faktor yang mempengaruhi transfer obat melalui plasenta antara lain adalah: a. Berat molekul obat. Pada obat dengan berat molekul lebih dari 500 D akan terjadi transfer tak lengkap melewati plasenta. b. PKa (ph saat 50% obat terionisasi). c. Ikatan antara obat dengan protein plasma. Mekanisme transfer obat melalui plasenta dapat dengan cara difusi, baik aktif maupun pasif, transport aktif, fagositosis, pinositosis, diskontinuitas membran dan gradien elektrokimiawi
Penetrasi Menembus Barrier Plasenta Obat dengan BM< 1000 Daltons dan kelarutan dalam lemak sedang hingga tinggi seperti ethanol, sulfonamides, barbiturates, steroids, anticonvulsants dan beberapa antibiotics mudah menembus barrier plasenta dengan difusi sederhana. Nutrisi penting untuk petumbuhan janin ditransport dgn proses termediasi carrier.