BAB I PENDAHULUAN A. Pada pelayanan kefarmasian ada berbagai macam bentuk sediaan yang diresepkan oleh dokter untuk pasien, baik berupa sediaan jadi ataupun sediaan racikan. Di Indonesia bentuk sediaan racikan utama biasanya berupa pulveres atau serbuk (Wiedyaningsih dan Oetari, 2004). Sediaan pulveres adalah sediaan berbentuk serbuk yang biasanya merupakan racikan obat sendiri atau merupakan hasil penggerusan dari sediaan tablet. Pemberian pulveres kepada pasien ini dilakukan dengan cara pulverisasi/pengecilan ukuran partikel dari sediaan tabletnya. Hal ini dilakukan karena tidak adanya alternatif lain akibat tidak tersedianya serbuk murni yang dapat diracik menjadi sediaan pulveres. Pulverisasi/pengecilan ukuran partikel ini dapat dilakukan secara manual dengan digerus di dalam mortir, maupun dengan cara menggunakan alat milling yaitu dengan ball mill, grinder, ataupun blender, tergantung pada karakteristik bahannya. Pada penelitian ini dibuat pulveres dengan pulverisasi manual yaitu dengan mortar-stampler dan pulverisasi menggunakan blender. Proses pengecilan ukuran dalam pembuatan pulveres dari tablet konvensional ini memperbesar luas kontak muka partikel zat aktif dengan cairan tubuh, sehingga proses disolusi obat akan berjalan lebih cepat. Proses disolusi obat yang berjalan dengan cepat akan meningkatkan kecepatan absorpsi obat dan ketersediaan hayati obat pada cairan tubuh, sehingga dapat mempercepat onset obat. 1
Pada tahun 2010, ibuprofen masuk ke dalam daftar obat generik yang sering diresepkan menjadi sediaan pulveres di puskesmas propinsi DIY (Widyaswari dan Wiedyaningsih, 2012). Penggunaan pulveres ibuprofen untuk anak usia 2-3 tahun dengan berat badan 11-16 kg adalah 100 mg yang diminum 3 kali sehari (Lacy dkk., 2006). Pengobatan pada penyakit simptomatik, biasanya dilakukan selama 3-5 hari, sehingga penggunaan ibuprofen untuk durasi penggunaan selama 4 hari dibutuhkan 12 buah pulveres. Pada kenyataannya apabila anak sudah merasa sembuh maka pulveres tidak dikonsumsi hingga habis sehingga sisa pulveres kemudian disimpan selama berminggu-minggu. Pengaruh penyimpanan pada pulveres hasil pulverisasi/pengecilan ukuran partikel ini memungkinkan terjadinya perubahan yang mempengaruhi kualitas obat yaitu, safety, efficacy produk obat dan compliance dari pasien. Pada sediaan pulveres, partikel obat diperkecil sehingga memperluas kontak muka partikel. Luas kontak muka yang besar dapat memungkinkan kontak antara partikel obat dengan atmosfer, pengemas atau zat-zat asing lain yang dapat mempercepat penguraian zat aktif dan membuat sediaan pulveres tidak stabil selama waktu penyimpanan. Oleh karena itu, pada penelitian ini juga akan dilakukan uji stabilitas untuk sediaan pulveres gerus dan pulveres blender untuk melihat perubahan fisik, kadar ibuprofen, kecepatan dan profil disolusinya selama rentang waktu penyimpanan 1 minggu, 2 minggu, 3 minggu dan 4 minggu. B.
1. 2. C. D. 1. 2.
1. E.
2. Karakterisasi partikel pada sediaan pulveres gerus dan pulveres blender yang dibuat dilakukan dengan metode SEM (Scanning Electron Microscope). SEM (Scanning Electron Microscope) adalah salah satu jenis mikroskop elektron yang menggunakan berkas elektron untuk menggambarkan bentuk permukaan dari material yang dianalisis. Prinsip kerja SEM adalah dengan menggambarkan permukaan benda atau material dengan berkas elektron yang dipantulkan dengan energi tinggi. Penggunaan elektron yang mempunyai panjang gelombang yang lebih kecil daripada gelombang optik, sehingga SEM memiliki resolusi yang lebih tinggi daripada mikroskop optik. Permukaan material yang disinari berkas elektron
akan memantulkan kembali berkas elektron sekunder ke segala arah. Detektor akan mendeteksi berkas pantul dengan intensitas tertinggi yang dipantulkan oleh material yang dianalisis. Informasi material dapat diketahui dengan menggunakan program olah citra yang terdapat dalam komputer dengan memanfaatkan berkas pantulan dari material (Goldstein dkk., 1992) 3.
a. Faktor yang terkait dengan sifat fisika-kimia dari zat aktif 1) Kelarutan
2) Ukuran partikel 3) Karakteristik fase padat 4) Efek garam b. Macam alat yang digunakan 1) Alat disolusi tipe I USP (metode rotating basket)
2) Alat disolusi tipe II USP (metode paddle) 3) Alat disolusi tipe III USP (metode reciprocating cylinder)
4) Alat disolusi tipe IV USP (metode flow through cell) 5) Alat disolusi tipe V USP (metode paddle over disk)
6) Alat disolusi tipe VI USP (metode rotating silinder) Sama dengan alat disolusi tipe V, alat disolusi tipe VI sangat cocok digunakan untuk sediaan transdermal. Alat disolusi sama seperti alat disolusi tipe I tetapi keranjang dan tangkai pemutar diganti dengan elemen pemutar silinder yang terbuat dari baja tahan karet. Suhu dipertahankan pada suhu 37ºC ± 0,5ºC selama penetapan berlangsung. 7) Alat disolusi tipe VII USP (metode reciprocating holder) c. Kondisi percobaan
d. Formulasi dan metode fabrikasi
4.
5. a. Metode Klasik b. Metode Khan
6. c. Konstanta laju disolusi
1. Stabilitas fisika 2. Stabilitas kimia
3. Stabilitas mikrobiologi 4. Stabilitas toksikologi 5. Stabilitas terapeutik Stabilitas terapeutik/stabilitas farmakologi adalah ukuran yang menunjukkan tidak berubahnya efek terapi dari suatu produk obat. Terjadinya perubahan efek terapi dapat diakibatkan oleh kerusakan atau perubahan pada suatu senyawa zat aktif, sehingga zat aktif tersebut tidak dapat memberikan efek yang sesuai. 6. Stabilitas biofarmasetika Stabilias biofarmasetika umumnya digunakan untuk sediaan biologi terapeutik seperti protein, biosimilar, antibodi atau produk biologi lainnya. Perubahan stabilitas biofarmasetik dapat terjadi akibat adanya degradasi
ketidakstabilan kimia dan fisika yang dapat menyebabkan protein folding, perubahan struktur dimensional dan efficacy dari produk obat (FDA, 1995)
7.
F. Di Indonesia bentuk sediaan racikan utama biasanya berupa pulveres atau serbuk. Pada tahun 2010, ibuprofen masuk ke dalam daftar obat generik yang dibuat dalam sediaan pulveres untuk anak di puskesmas di propinsi DIY (Widyaswari dan Wiedyaningsih, 2012). Pulveres adalah bentuk sediaan yang berupa serbuk hasil racikan atau penggerusan dari sediaan tablet. Penggerusan yang dilakukan pada proses pembuatan pulveres ini adalah suatu proses untuk memperbesar luas kontak muka suatu partikel dari sediaan tablet konvensional. Peningkatan luas kontak muka akan mempengaruhi kecepatan disolusi dari zat aktif. Hal ini karena luas kontak muka akan mempengaruhi kecepatan disolusi zat aktif (Fudholi, 2013). Kecepatan disolusi obat pada sediaan solid sangat mempengaruhi kecepatan absorpsi obat pada cairan biologi di tempat administrasinya (Gennaro, 2000). Kecepatan absorpsi yang meningkat menyebabkan meningkatnya ketersediaan obat dalam cairan tubuh sehingga dapat mempercepat waktu timbulnya efek obat. Perubahan sediaan dari sediaan tablet menjadi sediaan pulveres dengan proses pulverisasi/pengecilan ukuran partikel akan memperbesar luas kontak muka partikel, sehingga menyebabkan kecepatan disolusi bertambah besar dan juga akan berimplikasi pada kecepatan absorpsi obat. Adanya proses fisik seperti perubahan ukuran partikel (contoh: milling, micronizing) juga dapat mempengaruhi stabilitas produk obat (FDA, 2016). Luas permukaan partikel yang bertambah besar memungkinkan kontak antara partikel dengan faktor-faktor pemicu degradasi zat aktif menjadi lebih besar, sehingga peruraian zat aktif dapat berjalan lebih cepat. Peruraian ini antara lain dapat mempengaruhi penampilan fisik pulveres,
kandungan kadar ibuprofen dan perubahan kinetika disolusi ibuprofen baik perubahan profil disolusi maupun laju disolusinya. Hal ini dikarenakan ukuran partikel berkorelasi secara signifikan dengan sifat fisika, kimia dan farmakologi dari suatu produk obat (Sinko, 2011). Uji disolusi dilakukan dengan menggunakan alat, medium dan kondisi yang sedemikian rupa, sehingga menghasilkan hasil yang reprodusibel (USP, 2014). Uji disolusi tablet dan serbuk ibuprofen dilakukan menggunakan alat USP tipe II (paddle apparatus) dengan medium buffer fosfat 0,2 M ph 7,2 (Moffat dkk., 2011). Pengungkapan hasil uji disolusi diungkapkan melalui nilai Q30, DE45 dan konstanta laju disolusi (k). Kecepatan disolusi obat dapat diungkapkan melalui nilai konstanta laju disolusi (k) yang diketahui melalui slope kurva hubungan ln zat aktif yang tak larut sebagai fungsi waktu. Persamaan profil disolusi suatu sediaan dapat diketahui melalui perhitungan similarity factor (f 2). G. 1. Perubahan bentuk sediaan tablet menjadi sediaan pulveres meningkatkan kecepatan disolusi dan menghasilkan profil disolusi yang lebih efektif daripada sediaan tablet konvensional. 2. Adanya perubahan bentuk sediaan menjadi sediaan pulveres tidak mempengaruhi stabilitas sediaan ditinjau dari aspek sifat organoleptis, kecepatan disolusi, profil disolusi dan kadar ibuprofen selama penyimpanan 1 minggu, 2 minggu, 3 minggu dan 4 minggu.