BAB I. PENDAHULUAN I.1.Latar Belakang Diabetes melitus (DM) merupakan penyakit metabolik akibat gangguan sekresi atau kerja insulin atau keduanya sehingga menyebabkan peningkatan kadar gula darah (hiperglikemia) kronik (American Diabetes Association, 2013; Smushkin et al., 2010). Diabetes melitus merupakan penyakit multifaktorial yaitu terjadinya interaksi kompleks antara faktor genetik dan faktor lingkungan (Bener et al., 2013). Faktor genetik berperan penting dalam penentuan penyakit DM dalam suatu keluarga (Bener et al., 2013). Dilaporkan oleh Erasmus et al. (2001) bahwa terjadinya DM tipe 2 dipicu oleh adanya peran genetik dan agregasi keluarga dalam beberapa populasi. Diabetes melitus bersifat poligenik atau multi faktor genetik sehingga sulit untuk menentukan secara tepat berapa persentase faktor genetik yang menyebabkan terjadinya DM (Singh, 2011; Das et al., 2012). Riwayat keluarga diketahui sebagai salah satu faktor risiko terjadinya DM tipe 2 (Bener et al., 2012). Berdasarkan penelitian Harrison et al. (2003) bahwa diagnosa DM akan meningkat dua sampai empat kali lipat jika salah satu atau kedua orang tua menderita DM. Menurut Radha dan Mohan (2007) bahwa odds ratio (OR) risiko menderita DM tipe 2 sebesar 3,5 jika salah satu orang tua menderita DM tipe 2 dan OR angka meningkat sebesar 6,1 jika kedua orang tua menderita DM tipe 2.
Berdasarkan World Health Organization (WHO) pada tahun 2011 terdapat sekitar 346 juta penderita diabetes diseluruh dunia dan diperkirakan meningkat menjadi 438 juta pada tahun 2030. Di Indonesia, penderita diabetes pada tahun 2008 mencapai 5,4% atau 8,4 juta orang (Susanto et al., 2011). Diperkirakan tahun 2030 meningkat 10% atau 21,3 juta orang. Di Yogyakarta angka penderita DM tahun 2012 sebesar 2,6% dan merupakan peringkat pertama terbanyak di Indonesia (Depkes, 2013). Indonesia juga menduduki peringkat ke-4 jumlah penderita DM setelah India, Cina, dan Amerika Serikat (Wild et al., 2004). Selain itu, jumlah kasus DM terbanyak diderita yaitu DM tipe 2, sekitar 90 95% dari seluruh jumlah kasus DM (ADA, 2013). Diabetes melitus tipe 2 menjadi masalah kesehatan yang serius, baik di negara-negara maju maupun di negara berkembang, termasuk Indonesia. Diabetes melitus tipe 2 biasanya terjadi pada usia diatas 50 tahun, tetapi pada tahun-tahun terakhir dijumpai adanya kasus DM tipe 2 pada remaja dan anak-anak (Thevenod, 2008). Diabetes melitus tipe 2 ditandai dengan terjadinya berbagai gangguan homeostasis glukosa yaitu terjadinya gangguan sekresi insulin, resistensi insulin dan gangguan ambilan glukosa pada pankreas (DeFronzo, 2004). Glukosa merupakan stimulus utama terjadinya sekresi insulin dari sel β pankreas (Thevenod, 2008). Sekresi insulin terdiri dari dua fase. Pada fase 1, pemberian glukosa akan menginduksi sekresi insulin untuk mencegah kenaikan kadar glukosa darah dan kenaikan glukosa darah selanjutnya akan merangsang fase 2 untuk meningkatkan sekresi insulin (Merentek, 2006).
Gangguan sekresi insulin sel β pankreas menyebabkan sekresi insulin pada fase 1 tertekan, kadar insulin dalam darah turun menyebabkan produksi glukosa oleh hepar meningkat sehingga kadar glukosa darah puasa meningkat. Hal ini merangsang fase 2 untuk menghasilkan insulin tetapi kemampuan fase 2 secara bertahap menurun. Perjalanan DM tipe 2 dimulai dengan gangguan fase 1 yang menyebabkan hiperglikemia dan selanjutnya gangguan fase 2 yang menyebabkan gangguan sel β pankreas tetapi tidak terjadi hiperinsulinemia (Merentek, 2006). Resistensi insulin juga beperan pada kejadian DM tipe 2 yaitu terjadi gangguan pada pre-receptor, receptor atau post-receptor insulin sehingga terjadi gangguan respon metabolik terhadap kerja insulin yang mengakibatkan kadar glukosa darah tertentu membutuhkan kadar insulin yang lebih banyak dari kadar normalnya untuk mempertahankan normoglikemia (Groop, 1999; Defronzo, 1997). Patogenesis DM tipe 2 berhubungan dengan latar belakang genetik seperti riwayat penyakit DM pada keluarga, ras/etnik/suku, faktor lingkungan seperti diet, aktivitas fisik, obesitas, merokok, hormon dan obat-obatan (Tfyali dan Arslanian, 2009). Faktor genetik dan lingkungan dapat mempengaruhi biosintesis insulin, sekresi insulin dan kerja insulin (International Diabetes Federation/IDF, 2000). Salah satu gen yang berperan pada DM tipe 2 adalah transcription factor 7-like 2 (TCF7L2). Gen TCF7L2 mengkode faktor transkripsi yang berperan pada jalur sinyal Wingless-type mouse mammary tumor virus (MMTV) integration site family member (Wnt) (Lyssenko et al., 2007). Sinyal Wnt berperan penting dalam meregulasi berbagai gen antara lain ekspresi gen progulakagon yang mengkode hormon insulinotropik glucagon like peptide-1 (GLP-1) melalui aktivasi dari TCF7L2 (Tong et al., 2009). Transcription factor 7-like 2 mengaktivasi ekspresi
gen proglukagon didalam sel L intestinal sehingga mampu mensekresikan GLP-1. Glucagon like peptide-1 berperan penting dalam homeostasis glukosa darah dan meningkatkan sekresi insulin sehingga TCF7L2 secara tidak langsung berperan sebagai faktor regulasi sekresi insulin dan homeostasis glukosa darah (Tong et al., 2009 dan Yu et al., 2009). Transcription factor 7-like 2 juga mengaktivasi ekspresi gen insulin receptor-1 (IRS-1) sehingga dapat berperan sebagai reseptor dalam sekresi insulin (Bomer et al., 2009). Penelitian pada beberapa populasi dengan latar belakang etnik yang berbeda menunjukkan adanya hubungan antara single nucleotide polymorphisms (SNP) yaitu rs7903146 C-T (IVS3C>T), rs7901695 T-C (IVS3T>C), rs12255372 G-T (IVS4G>T), dan rs11196205 G-C (IVS4G>C) pada gen TCF7L2 dengan DM tipe 2 (Tong et al., 2009). Dalam beberapa populasi, TCF7L2 menunjukkan hubungan yang kuat terhadap terjadinya DM tipe 2 dengan frekuensi 30% - 50% untuk setiap alel (Hattersley, 2007). Polimorfisme rs7903146 paling tinggi berkontribusi pada terjadinya semua kasus diabetes yaitu sekitar 10 25% (Xavier et al., 2009). Berdasarkan penelitian meta analisis pada 27 populasi yang berbeda didapatkan hubungan kuat antara polimorfisme rs7903146 dengan DM tipe 2 (Alsmadi et al., 2008). Polimorfisme rs7903146 (IVS3C/T) gen TCF7L2 berkaitan erat dengan terjadinya DM tipe 2 yaitu terjadinya gangguan sekresi insulin dan peningkatan produksi glukosa hepar. Adanya alel T rs7903146 meningkatkan 5 kali lipat terjadinya DM tipe 2 yang dikaitkan terjadinya penurunan sekresi insulin (Wegner et al., 2008).
Bodhini et al. (2007) melaporkan bahwa pembawa alel T pada polimorfisme rs7903146 signifikan lebih tinggi pada pasien DM tipe 2 dengan frekuensi 33% dibandingkan pada subyek yang glukosa darah normal (28%) dan alel T berhubungan dengan DM tipe 2 dengan OR sebesar 1,29. Genotip TT dan TC pada polimorfisme rs7903146 memiliki OR masing-masing sebesar 1,48 (95% CI 1,10-2,01; p=0,010) dan 1,39 (95% CI 1,16-1,67; p<0,0001) dibandingkan dengan genotip CC (wildtype) (Bodhini et al., 2007). Hubungan polimorfisme rs7903146 gen TCF7L2 dengan risiko DM tipe 2 dilaporkan juga oleh Vliet et al. (2007) bahwa polimorfisme rs7903146 gen TCF7L2 berhubungan juga dengan terjadinya DM tipe 2 pada populasi Belanda (OR = 1,41) dengan frekuensi alel T (37%) dan alel C (29%) serta frekuensi genotip TT (45%) dan CT (15%). Gen TCF7L2 juga berhubungan dengan DM tipe 2 pada populasi Islandia dan Denmark (OR=1,56) (Saxena et al., 2006). Polimorfisme rs7903146 (IVS3C/T) gen TCF7L2 menunjukkan variasi secara geografi dan etnis/suku bangsa. Telah banyak penelitian yang dilakukan diberbagai negara tentang polimorfisme gen TCF7L2 ini yaitu pada populasi Afrika-Amerika, Perancis, German, Brazil, India, Iran, Cina dan Meksiko mempunyai frekuensi rs7903146 gen TCF7L2 yang tinggi (Goodarzi dan Rotter, 2007). SNP rs7903146 merupakan SNP yang paling banyak terdapat pada setiap etnik/suku bangsa dibanding SNP yang lain (Rees et al., 2008). Mengingat tingginya prevalensi kejadian DM dan terus meningkat tiap tahunnya maka perlu dilakukan pencegahan sedini mungkin. Berdasarkan penelitian-penelitian yang telah dilakukan bahwa individu yang memiliki riwayat
keluarga penderita DM tipe 2 lebih berisiko akan menderita DM tipe 2 dibanding individu yang tidak memiliki riwayat keluarga penderita DM (Wicaksono, 2011), sehingga perlu diteliti polimorfisme genetika pada individu yang mempunyai riwayat keluarga DM tipe 2 sebagai pencegahan dan pengendalian individu terhadap terjadi DM tipe 2. Penelitian pada ras/etnik pada populasi Indonesia yang mempunyai riwayat keluarga DM tipe 2 belum pernah diteliti, oleh karena itu perlu dilakukan penelitian tentang polimorfisme rs7903146 (IVS3C/T) gen TCF7L2 sebagai faktor risiko DM tipe 2 pada populasi Indonesia khususnya populasi jawa. I.2. Perumusan Masalah Berdasarkan latar belakang diatas dapat dirumuskan permasalahan yaitu : 1. Apakah terdapat polimorfisme rs7903146 (IVS3C/T) gen TCF7L2 pada individu yang mempunyai riwayat dan tanpa riwayat keluarga DM? 2. Apakah terdapat perbedaan frekuensi genotip polimorfisme gen TCF7L2 rs7903146 (IVS3C/T) pada individu yang mempunyai riwayat dan tanpa riwayat keluarga DM? 3. Apakah terdapat perbedaan frekuensi alel polimorfisme rs7903146 (IVS3C/T) gen TCF7L2 pada individu yang mempunyai riwayat dan tanpa riwayat keluarga DM? 4. Apakah terdapat perbedaan nilai HOMA-β dan HOMA-IR pada individu yang mempunyai riwayat dan tanpa riwayat keluarga DM?
5. Apakah ada perbedaan nilai HOMA-β dan HOMA-IR antar individu yang mempunyai riwayat keluarga DM tipe 2 yang mengalami polimorfisme gen TCF7L2 dengan individu tanpa polimorfisme? I.3. Tujuan Penelitian I.3.1. Tujuan umum Mengetahui polimorfisme rs7903146 (IVS3C/T) gen TCF7L2 pada individu yang mempunyai riwayat dan tanpa riwayat keluarga DM tipe 2. I.3.2. Tujuan khusus 1. Mengkaji frekuensi polimorfisme rs7903146 (IVS3C/T) gen TCF7L2 pada individu yang mempunyai riwayat dan tanpa riwayat keluarga DM tipe 2. 2. Mengkaji perbedaan frekuensi genotip polimorfisme rs7903146 (IVS3C/T) gen TCF7L2 pada individu yang mempunyai riwayat dan tanpa riwayat keluarga DM tipe 2. 3. Mengkaji perbedaan frekuensi alel polimorfisme rs7903146 (IVS3C/T) gen TCF7L2 pada individu yang mempunyai riwayat dan yang tanpa riwayat keluarga DM tipe 2. 4. Mengkaji perbedaan nilai HOMA-β dan HOMA-IR pada individu yang mempunyai riwayat dan tanpa riwayat keluarga DM tipe 2. 5. Mengkaji perbedaan nilai HOMA-β dan HOMA-IR pada individu yang mempunyai riwayat DM tipe 2 yang mengalami polimorfisme rs7903146 (IVS3C/T) gen TCF7L2 dan individu tanpa polimorfisme.
I.4. Keaslian Penelitian Polimorfisme tentang hubungan antara polimorfisme rs7903146 (IVS3C/T) gen TCF7L2 telah dilakukan oleh beberapa negara. 1. Bodhini et al. (2007) melaporkan pada populasi india bahwa pembawa alel T pada polimorfisme rs7903146 signifikan lebih tinggi pada pasien DM tipe 2 dengan frekuensi 33% dibandingkan pada subjek yang glukosa darah normal (28%) dan alel T berhubungan dengan DM tipe 2 dengan odds rasio (OR) sebesar 1,29. Genotip TT dan TC pada polimorfisme rs7903146 dengan OR masing-masing sebesar 1,48 dan 1,39 dibandingkan dengan genotip CC. 2. Vliet et al. (2007) melaporkan bahwa polimorfisme rs7901346 gen TCF7L2 berhubungan dengan terjadinya DM tipe 2 pada populasi Belanda yaitu OR = 1,41 dengan frekuensi alel T (37%) dan alel C (29%) dan juga frekuensi genotip TT (45%) dan CT (15%). 3. Moczulski et al. (2007) melaporkan bahwa genotip TT pada polimorfisme rs7903146 gen TCF7L2 berhubungan dengan diabetes melitus tipe 2 pada populasi Perancis (OR = 2,64). Perbedaan penelitian yang akan dilakukan dengan penelitian sebelumnya adalah penelitian ini menggunakan subyek yang mempunyai riwayat keluarga DM tipe 2 dan dilakukan pada populasi Jawa.
I.5. Manfaat Penelitian 1. Manfaat bagi peneliti: untuk pengembangan diri, melatih ketrampilan, dan sebagai dasar pengetahuan untuk penelitian selanjutnya. 2. Manfaat bagi ilmu pengetahuan: memberikan informasi tambahan bahwa polimorfisme rs7903146 (IVS3C/T) gen TCF7L2 merupakan faktor risiko terjadinya DM tipe 2 sehingga dapat membantu dokter untuk mengenali faktor risiko genetik yang dibawa pasien dan juga untuk merancang clinical trial sehingga dapat membantu dalam penentuan terapi yang tepat. 3. Manfaat bagi masyarakat luas: memberikan informasi bagi individu yang mempunyai riwayat keluarga DM tipe 2 untuk mengenali faktor risiko genetiknya sehingga dapat melakukan tindakan pencegahan penyakit DM tipe 2 secara dini.