BAB I PENDAHULUAN A. Latar Belakang Meloksikam (MEL) merupakan salah satu NSAID (non steroidal antiinflamatory drugs) yang paling sering diresepkan untuk berbagai kondisi inflamasi seperti rheumatoid arthritis, osteoarthritis, dan mengurangi sakit pada punggung (Goodman, 1997). MEL memiliki bioavailabilitas yang tinggi, sebesar 89% (Kornblum dan Stopak, 2001), tetapi kelarutannya yang rendah (Directorate of Medicine and Health, 2004) dapat membatasi disolusi dan absorpsi MEL dalam tubuh. MEL merupakan obat lipofilik lemah (log P=1,9) dan sangat sukar larut air (0,009 mg/ml pada 25 0 C) (Kim dan Lee, 2007; Obaidat dkk., 2009). Biopharmaceutics Classification System (BCS) memasukkan MEL pada kelas 2, yakni obat yang kelarutannya rendah dan permeabilitas baik. ODT MEL merupakan ide yang cerdas, tetapi untuk merealisasikannya masih terkendala pada masalah kelarutan MEL yang rendah dan rasa obat yang pahit. Berbagai cara telah diterapkan untuk meningkatkan kelarutan, laju disolusi, bioavailabilitas, dan stabilitas obat (Bekers dkk., 1991), salah satunya dengan pembentukan kompleks inklusi obat dengan siklodekstrin (Ayenew dkk., 2009). Kompleks yang terbentuk juga dapat menutupi rasa pahit dari suatu obat. Kompleksasi dengan siklodekstrin diketahui juga berhasil dalam meningkatkan kecepatan disolusi dan bioavailabilitas sejumlah obat yang kelarutannya rendah seperti: ketoprofen (Rachmawati dkk., 2011; Lu dkk., 2004), asam mefenamat 1
(Setyawan dan Isadiartuti, 2009), dan celecoxib (Reddy dkk., 2004) melalui mekanisme peningkatan kelarutan obat. ODT yang sudah dibuat melalui pembentukan kompleks inklusi dengan β-siklodekstrin salah satunya adalah nifedipin (Jagdale dkk., 2012). Adanya perkembangan di bidang teknologi farmasi menjadikan bentuk sediaan padat masih banyak diminati, salah satu diantaranya yaitu bentuk sediaan berupa tablet. Orally disintegrating tablet (ODT) merupakan bentuk sediaan padat yang mengandung substansi zat aktif yang mengalami disintegrasi dengan cepat dalam waktu beberapa detik ketika diletakkan di atas lidah (Manivannan, 2009). Formulasi bentuk sediaan ODT MEL merupakan suatu terobosan baru dan menjadi tantangan bagi dunia farmasi di Indonesia. Salah satu aspek yang menjadikan suatu bentuk sediaan dapat disebut berkualitas adalah acceptable atau dapat diterima yang bermuara pada tujuan tercapainya kepatuhan pasien dalam meminum obatnya. ODT MEL diharapkan dapat memenuhi kebutuhan terhadap bentuk sediaan yang praktis serta dapat menjadi solusi bagi pasien yang memiliki permasalahan disfagia (sulit menelan). Disfagia terjadi pada 35% dari populasi umum, meningkat sampai dengan 60% pada pasien berusia lebih tua, dan 18-22% pada semua pasien dengan fasilitas pengobatan jangka panjang (Gupta dan Dubey, 2012). Arthritis Foundation pada tahun 2006 menyebutkan bahwa jumlah penderita arthritis di Amerika Serikat terus menunjukkan peningkatan, sebagian besar terjadi pada usia lebih dari 65 tahun dan hampir setiap orang pada usia 75 tahun (Hansen dan Elliot, 2005). Hal tersebut menunjukkan bahwa MEL banyak dikonsumsi pasien berusia lanjut yang 2
terkadang mengalami kesulitan dalam menelan. ODT juga menawarkan kemudahan bagi pasien yang sedang berlibur dan menempuh perjalanan jauh sehingga air minum mungkin sulit diperoleh (Verma dan Garg, 2001). Pembentukan kompleks inklusi MEL-β-siklodekstrin pada penelitian ini dilakukan dengan metode kneading. Kneading merupakan salah satu metode kompleksasi yang banyak digunakan oleh para peneliti dewasa ini. Metode tersebut dilakukan dengan penambahan sejumlah pelarut hingga terbentuk massa kompleks yang bersifat plastis. Dalam suatu studi diperoleh hasil bahwa dibandingkan dengan metode kompleksasi secara ko-presipitasi, metode kneading dinilai paling efisien, ditunjukkan melalui hasil kompleksasi yang relatif tinggi yaitu sekitar 81,38%, berbeda dengan metode ko-presipitasi yang menghasilkan kompleks relatif rendah sekitar 30% (Miclea dkk., 2010). Kneading merupakan metode paling umum dan sederhana untuk mempersiapkan kompleks inklusi dan cukup ekonomis (Savjani dkk., 2012). Optimasi formula ODT hasil kompleks inklusi meloksikam-βsiklodekstrin dilakukan dengan penggunaan variasi konsentrasi superdisintegrant yaitu Kollidon CL dan Ac-Di-Sol. Jumlah Kollidon CL yang digunakan berada pada rentang 4-8% dari bobot tablet, sedangkan Ac-Di-Sol berada pada rentang 2-6%. Penggunaan Kollidon CL pada konsentrasi optimum menghasilkan waktu disintegrasi yang lebih cepat, penerimaan rasa, dan kekerasan yang cukup dibandingkan penggunaan croscarmellose sodium (Kulkarni dkk., 2011). ODT yang terbentuk selanjutnya dilakukan evaluasi sifat fisik tablet meliputi 3
keseragaman bobot, keseragaman kandungan, kekerasan, kerapuhan, waktu disintegrasi, waktu pembasahan, rasio absorpsi air, dan disolusi. B. Rumusan Masalah Berdasarkan latar belakang yang telah diuraikan tersebut, dapat dirumuskan beberapa permasalahan sebagai berikut: 1. Bagaimana pengaruh kompleksasi MEL-β-siklodekstrin dengan metode kneading terhadap penutupan rasa dan kelarutan MEL? 2. Bagaimana pengaruh superdisintegrant Ac-Di-Sol dan Kollidon CL terhadap waktu disintegrasi ODT MEL? 3. Bagaimana komposisi superdisintegrant Ac-Di-Sol dan Kollidon CL pada formula optimum? C. Tujuan Penelitian Berdasarkan rumusan masalah tersebut, dapat dipaparkan tujuan penelitian sebagai berikut: 1. Untuk mengetahui pengaruh kompleksasi MEL-β-siklodekstrin dengan metode kneading terhadap penutupan rasa dan kelarutan MEL. 2. Untuk mengetahui pengaruh superdisintegrant Ac-Di-Sol dan Kollidon CL terhadap waktu disintegrasi ODT MEL. 3. Untuk mengetahui komposisi superdisintegrant Ac-Di-Sol dan Kollidon CL pada formula optimum. 4
D. Manfaat Penelitian Penelitian ini bermanfaat untuk mengetahui efektivitas teknik kompleksasi MEL-β-siklodekstrin dengan metode kneading dalam menutupi rasa pahit dan meningkatkan kelarutan MEL. Penelitian ini juga bermanfaat bagi pengembangan ilmu pengetahuan dalam bidang teknologi farmasi pada khususnya, dan memberikan sumbangan pemikiran bagi kalangan industri farmasi di Indonesia pada umumnya. E. Keaslian Penelitian Beberapa penelitian yang ditemukan melalui penelusuran di sejumlah pustaka terkait tentang ODT, MEL, kompleks inklusi MEL-β-siklodekstrin, dan penggunaan superdisintegrant Ac-Di-Sol-Kollidon CL adalah sebagai berikut. 1. Pembentukan kompleks MEL-β-siklodekstrin dengan metode kneading dapat meningkatkan kecepatan disolusi dan nilai DE (dissolution efficiency) MEL, dibandingkan dengan MEL tanpa kompleksasi (Nagabhushanam, 2010). 2. ODT MEL yang mengandung crosspovidon menunjukkan waktu disintegrasi lebih cepat daripada tablet yang mengandung crosscarmellose sodium (Kulkarni dkk., 2011). 3. Formulasi kapsul orodispersible yang mengandung kompleks MEL-βsiklodekstrin dengan metode kompleksasi freeze dried dapat meningkatkan bioavailabilitas MEL (Mahrouk dkk., 2009). 5
4. ODT MEL yang diformulasikan dengan metode freeze drying dan sublimasi memiliki waktu disintegrasi dan pelepasan obat yang cepat serta kekerasan yang baik (Elbary dkk., 2012). Berdasarkan penelusuran tersebut tidak ditemukan penggunaan kombinasi superdisintegrant Ac-Di-Sol dan Kollidon CL dalam sediaan ODT MEL yang dibuat dengan metode kempa langsung dan mengandung kompleks inklusi MELβ-siklodekstrin dengan metode kneading. 6