BAB I PENDAHULUAN A. Latar Belakang Indonesia merupakan satu dari sekian banyak negara berkembang yang memiliki berbagai variasi penyakit menular dan tidak menular. Penyakit jantung merupakan salah satu dari penyakit tidak menular yang memiliki tingkat kematian tertinggi dan merupakan penyebab kematian nomer satu di dunia. Riset Kesehatan Dasar (Riskesdas) menyatakan penyakit jantung yang termasuk di dalam kelompok penyakit kardiovaskular atau penyakit jantung dan pembuluh darah (PJPD) atau biasa disebut dengan penyakit kardiovaskular merupakan penyebab kematian tertinggi. Pada tahun 2005, secara global diestimasikan 17,5 juta penduduk meninggal karena penyakit kardiovaskular, 7,6 juta karena serangan jantung dan 5,7 juta karena stroke (WHO, 2008). Berdasarkan data Departemen Kesehatan RI (Depkes) menunjukkan bahwa prevalensi penyakit gagal jantung di Indonesia tahun 2013 berdasarkan diagnosis dokter sebesar 0,13%. Berdasarkan hasil penelitian Delima dkk. (2009), menunjukkan prevalensi penyakit jantung di populasi umur 15 tahun ke atas sebesar 9,2%. Penyakit kardiovaskular dipicu oleh beberapa faktor diantaranya adalah pola makan dan pola hidup. Kelainan metabolisme di dalam tubuh akibat pola makan (contoh: asupan garam berlebih) dan pola hidup (contoh: merokok) dapat meningkatkan seseorang beresiko terkena penyakit jantung. Kelainan metabolisme tubuh seseorang disebut dengan sindrom metabolik. Sindrom metabolik adalah kumpulan kelainan metabolisme baik lipid, karbohidrat maupun protein yang merupakan faktor resiko penyakit kardiovaskular. Resiko terjadinya penyakit kardiovaskular akan lebih tinggi pada seseorang yang memiliki kelainan metabolisme atau sindrom metabolik. 1
Sindrom metabolik merupakan kumpulan dari kelaianan metabolisme di dalam tubuh. Terdapat empat karakteristik yang menunjukkan seseorang terkena sindrom metabolik, yaitu hipertensi, obesitas, dislipidemia, dan resistensi insulin (Reaven, 1988). Seseorang yang terkena sindrom metabolik akan memiliki faktor resiko yang lebih tinggi untuk terkena penyakit kardiovaskular. Setiap masing-masing kriteria dari sindrom metabolik di latar belakangi oleh masing-masing gen. Mutasi yang terjadi pada gen tersebut akan menyebabkan munculnya kriteria tersebut. Hipertensi dan obesitas merupakan dua dari empat kriteria yang menyebabkan sindrom metabolik. Hipertensi ditunjukkan dengan meningkatnya tekanan darah sistolik dan diastolik diatas normal yang dapat disebabkan oleh faktor genetik dan faktor lingkungan (pola hidup). Pola hidup yang kurang sehat seperti merokok dan makan-makanan berlemak dapat meningkatkan terjadinya resiko hipertensi yang akan mengarah pada penyakit jantung dan pembuluh darah. Selain karena pola hidup, faktor genetik juga memiliki peranan dalam meningkatkan resiko hipertensi pada seseorang. Faktor genetik yang diturunkan oleh orang tua yang memiliki gen penyebab hipertensi, akan diturunkan pada anaknya sehingga menyebabkan anak tersebut memiliki resiko hipertensi. Faktor patofisiologi juga terlibat dalam hipertensi seperti peningkatan aktivitas sistem saraf simpatetik (stress), konsumsi garam yang tinggi dalam jangka waktu panjang, peningkatan sekresi renin menyebabkan peningkatan produksi angiotensinogen II dan aldosteron, kekurangan vasodilator, diabetes mellitus, resistensi insulin, obesitas, peningkatan aktivitas vascular growth factors dan lainnya (Oparil et al., 2003). Di Indonesia, berdasarkan data RISKESDAS dari tahun 2007, 2010 dan 2013 menunjukkan adanya peningkatan jumlah penderita hipertensi. Oleh karena itu, perlu diadakannya penelitian mengenai latar belakang genetik di populasi Indonesia sehingga dapat dilakukan pencegahan terjadinya hipertensi. Terdapat beberapa gen yang melatar belakangi terjadinya 2
hipertensi, antara lain gen ATPase, Ca+++ transporting, plasma membrane 1 (ATP2B1), Cytochrome P450, family 17, subfamily A, polypeptide 1 (CYP17A1) dan 5 -Nucleotidase, Cytosolic II (NT5C2). Gen ATP2B1, CYP17A1, dan NT5C2 merupakan gen yang sudah diteliti dan menunjukkan bahwa berasosiasi dengan hipertensi berdasarkan Genome-Wide Association Studies (GWAS) (Cho et al., 2009; Newton- Cheh et al., 2009). Gen ATP2B1 adalah gen yang mengkode protein terkait pada pergerakan kalsium dari sitosol ke ruang ekstraseluler dan terletak pada kromosom 12 (Pande et al., 2006). Mutasi pada gen tersebut akan menyebabkan terjadinya alternative splicing sehingga menghasilkan beberapa variasi mrna dari gen ATP2B1 (Tabara et al., 2010). Gen ATP2B1 terekspresikan di otot polos, yang jika gen tersebut mengalami mutasi akan menyebabkan pembuluh darah mengalami vasokontriksi. Selain gen ATP2B1, gen CYP17A1 juga berasosiasi dengan hipertensi. Gen CYP17A1 adalah yang mengkode dual-function enzim (17 α- hydroxylase/17,20 lyase), terutama diekspreikan di korteks adrenal dan gonad yang merupakan kunci utama dalam jalur steroidogenik. Mutasi pada coding region dan splice site menyebabkan terbentuknya bentuk langka dari adrenal kongenital hiperplasia, selain itu variasi genetik pada lokus dapat menghasilkan banyak efek pada tekanan darah (Diver, 2014). Gen NT5C2 adalah merupakan gen yang mengkode hidrolase yang memiliki peran penting dalam metabolisme selular purin yang bertindak utama pada inosin 5 -monofosfat dan nukleotida purin lainnya (NCBI, 2011). Selain hipertensi, obesitas juga merupakan salah satu dari faktor penyebab sindrom metabolik. Terganggunya metabolisme lemak pada seseorang dapat mengakibatkan dislipidemia, resistensi insulin dan obesitas. Obesitas merupakan salah satu kriteria yang mempengaruhi sindrom metabolik. Kelebihan akumulasi lemak merupakan faktor utama yang menyebabkan berkembangnya sindrom metabolik. Obesitas didefinisikan sebagai indeks massa tubuh (IMT) yang tinggi ( 30) 3
dan/atau rasio pinggang-pinggul (WHR) yang tinggi (>0,90 pada laki-laki, >0,85 pada perempuan). Obesitas dapat meningkatan resiko penyakit kardiovaskular karena kesehatan dari penderitanya (Kumayika & Brownson, 2007). Semakin banyaknya makanan cepat saji juga meningkatkan angka penderita obesitas. Terdapat beberapa gen yang melatar belakangi terjadinya obesitas, antara lain gen Asetil Co-A Karboksilase β (ACC2). Gen ACC2 merupakan salah satu gen yang melatar belakangi obesitas pada penderita sindrom metabolik. Selain itu gen ini dapat berasosiasi dengan gen lain sehingga dapat menyebabkan kelainan metabolisme pada trigliserda. Gen Asetil-CoA Karboksilase β (ACC2) merupakan kunci regulasi dari sintesis asam lemak dan jalur oksidasi. Pada manusia ekspresi ACC2 berkurang seiring dengan pola hidup manusia, termasuk asupan makanan dan olahraga. ACC2 berperan penting dalam metabolisme lemak, resistensi insulin dan obesitas, hingga saat ini sudah ada beberapa penelitian mengenai potensi hubungan antara variasi genetik ACC2 dan sifat-sifatnya (Phillips et al., 2010). Mutasi yang terjadi pada satu basa nukleotida disebut dengan Single Nucleotide Polymorphism (SNP). Terdapat beberapa SNP yang mempengaruhi terjadinya hipertensi yang mengarah pada sindrom metabolik. Pada gen ATP2B1 terdapat dua (2) SNP yang terkait dengan kejadian hipertensi, antara lain rs17249754 dan rs7136259. Pemilihan kedua SNP tersebut pada penelitian ini karena kedua SNP memiliki minor allele frequency (MAF) yang tinggi dan telah dilakukan penelitian tersebut di populasi Asia (Korea) (NCBI, 2014). Sedangkan untuk pemilihan gen CYP17A1 terdapat satu (1) SNP yang terkait dengan hipertensi yaitu rs1004467. Pemilihan SNP ini dikarenakan memiliki MAF yang tinggi dan telah dilakukan penelitian di populasi Eropa, Jepang, dan anak-anak China (Levy et al., 2009; Tabara et al., 2010; Xi et al., 2014). Begitu juga dengan pemlihan pada gen NT5C2 rs11191548 yang telah dilakukan penelitian di populasi Eropa, Asia Timur dan Asia Selatan (Newton-Cheh 4
et al., 2009; The International Consortium for Blood Pressure Genome- Wide Association Studies, 2011). Selain itu, terdapat pula SNP yang mempengaruhi terjadinya obesitas yang mengarah pada sindrom metabolik pada gen ACC2 yaitu rs4766587. Pada SNP tersebut merupakan polimorfisme nukleotida tunggal yang sangat mempengaruhi terjadinya sindrom metabolik khususnya metabolisme lipid yang mengarah pada obesitas. Penelitian mengenai SNP pada gen terkait obesitas dan hipertensi belum pernah dilakukan di Indonesia, sehingga perlu dilakukan penelitian terkait sindrom tersebut. Metode yang digunakan untuk deteksi SNP pada penelitian ini adalah menggunakan TaqMan SNP Genotyping Assay yang memiliki hasil akurat, tepat, waktu yang efisien dan biaya yang efektif. B. Permasalahan Permasalahan dalam penelitian ini dirumuskan sebagai berikut: 1. Bagaimana polimorfisme gen ACC2 rs4766587, ATP2B1 rs17249754 dan rs7136259, CYP17A1 rs1004467 dan NT5C2 rs11191548 pada populasi penelitian? 2. Bagaimana frekuensi genotipe ACC2 rs4766587 penyebab obeistas pada populasi ini? 3. Bagaimana frekuensi genotipe ATP2B1 rs17249754 dan rs7136259, CYP17A1 rs1004467 dan NT5C2 rs11191548 penyebab hipertensi pada populasi ini? 4. Bagaimana pengaruh gen ATP2B1 rs17249754 dan rs7136259, CYP17A1 rs1004467 dan NT5C2 rs11191548 terhadap hipertensi? C. Tujuan Tujuan pada penelitian ini adalah: 1. Mempelajari dan mengetahui polimorfisme gen ACC2 rs4766587, ATP2B1 rs17249754 dan rs7136259, CYP17A1 rs1004467, dan NT5C2 rs11191548 pada populasi penelitian 5
2. Mempelajari dan mengetahui frekuensi genotipe ACC2 rs4766587 penyebab obesitas pada populasi ini. 3. Mempelajari dan mengetahui frekuensi genotipe gen ATP2B1 rs17249754 dan rs7136259, CYP17A1 rs1004467, dan NT5C2 rs11191548 penyebab hipertensi pada populasi ini 4. Mempelajari dan mengetahui pengaruh gen ATP2B1 rs171249754 dan rs7136259, CYP17A1 rs1004467, dan NT5C2 rs11191548 terhadap hipertensi pada populasi penelitian. D. Manfaat Penelitian ini bermanfaat untuk pengembangan penelitian untuk dilaksanakannya terapi gen dan penemuan obat terhadap penderita hipertensi dan obesitas. Selain itu penelitian ini bermanfaat untuk mengetahui latar belakang genetik populasi Indonesia. Hal tersebut diharapkan dapat memberi referensi pada penelitian selanjutnya. Penelitian ini juga bermafaat untuk memperoleh informasi mengenai gen-gen yang mempengaruhi hipertensi dan obesitas pada kejadian sindrom metabolik yang merupakan faktor resiko dari penyakit kardiovaskular. 6