BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Skizofrenia Skizofrenia sebagaimana didefinisikan dalam sistem klasifikasi saat ini adalah gangguan yang sangat kompleks kemungkinan disebabkan oleh kombinasi beragam faktor genetik dan lingkungan yang mengarah ke sindrom yang mencakup beberapa fenotipe yang tumpang tindih. Ini adalah salah satu penyebab utama kecacatan di dunia, dengan perkiraan risiko seumur hidup dari 1 dalam 100. Risiko penyakit ini relatif merata di seluruh dunia meskipun beberapa penelitian telah mencatat variabilitas yang besar dalam kejadian dan atau tingkat prevalensi gangguan di wilayah geografis. Studi yang standar metode evaluasi seluruh daerah mencatat kurang dari variabilitas dalam tingkat gangguan di budaya yang berbeda. Meskipun risiko skizofrenia adalah sama, ada beberapa perbedaan budaya yang signifikan dalam presentasi klinis dari penyakit dan respons terhadap pengobatan. Alasan yang mendasari perbedaan ini tidak jelas, tetapi mungkin mencerminkan baik pengaruh budaya dan genetik. Risiko perkembangan skizofrenia adalah sama pada laki-laki dan perempuan, namun jenis kelamin pasien memainkan peran penting dalam manifestasi klinis dari gangguan tersebut. Laki-laki biasanya mengalami umur jauh lebih dini onset nya membuat proporsi yang lebih besar dari kasus klinis dan lebih mungkin untuk memiliki terutama simtom negatif yang berkaitan dengan perjalanan kronis dan hasil yang buruk. 13 Simtom karakteristik dari skizofrenia melibatkan berbagai disfungsi kognitif, perilaku dan emosional tetapi tidak ada gejala tunggal yang patognomonik dari gangguan. Diagnosis melibatkan adanya pengakuan sekumpulan tanda dan gejala yang berhubungan dengan gangguan pada fungsi pekerjaan atau sosial. Individu dengan gangguan tersebut akan beragam secara substansial pada kebanyakan gambaran, seperti skizofrenia adalah sindrom klinis yang heterogen. 14 Individu yang menderita skizofrenia mungkin menampilkan afek yang tidak sesuai, mood yang disforik yang dapat berbentuk depresi,
ansietas, atau kemarahan, pola tidur yang terganggu, dan kurangnya minat untuk makan atau penolakan terhadap makanan. Depersonalisasi, derealisasi dan kekuatiran somatik dapat terjadi dan kadang-kadang sampai mencapai proporsi waham, ansietas dan fobia umum dijumpai. 14 Walaupun tidak ada gejala yang patognomonik khusus, dalam praktek dan manfaatnya untuk membagi gejala-gejala tersebut ke dalam kelompok-kelompok yang penting untuk diagnosis dan yang sering terdapat secara bersama-sama, misalnya : a. Thought echo, thought insertion atau withdrawal dan thought broadcasting. b. Waham dikendalikan (delusion of control), waham dipengaruhi (delusion of influence) atau passivity yang jelas merujuk pada pergerakan tubuh atau pergerakan anggota gerak atau pikiran, perbuatan atau perasaan (sensation) khusus, persepsi delusional. c. Suara halusinasi yang berkomentar secara terus menerus terhadap perilaku pasien atau mendiskusikan perihal pasien di antara mereka sendiri, atau jenis suara halusinasi lain yang berasal dari salah satu bagian tubuh. d. Waham-waham menetap jenis lain yang menurut budayanya dianggap tidak wajar serta sama sekali mustahil, seperti misalnya mengenai identitas keagamaan atau politik, atau kekuatan dan kemampuan manusia super (misalnya mampu mengendalikan cuaca, atau berkomunikasi dengan mahluk asing dari dunia lain). e. Halusinasi yang menetap dalam setiap modalitas, apabila disertai baik oleh waham yang setengah berbentuk tanpa kandungan afektif yang jelas, ataupun ide-ide berlebihan (overload ideas) yang menetap, atau apabila terjadi setiap hari selama berminggu-minggu atau berbulan-bulan terus menerus. f. Arus pikiran yang terputus atau yang mengalami sisipan (interpolasi) yang berakibat inkoherensi atau pembicaraan yang tidak relevan atau neologisme.
g. Perilaku katatonik, seperti keadaan gaduh gelisah (excitement), sikap tubuh tertentu (posturing), atau fleksibilitas serea, negativisme, mutisme dan stupor. h. Gejala-gejala negatif seperti sikap sangat masa bodoh (apatis), pembicaraan yang terhenti, respons emosional yang menumpul atau tidak wajar, biasanya yang mengakibatkan penarikan diri dari pergaulan sosial dan menurunnya kinerja sosial, tetapi harus jelas bahwa semua hal tersebut tidak disebabkan oleh depresi atau medikasi neuroleptika. i. Suatu perubahan yang konsisten dan bermakna dalam mutu keseluruhan dari beberapa aspek perilaku perorangan, bermanifestasi sebagai hilangnya minat, tak bertujuan, sikap malas, sikap berdiam diri (self-absorbed attitude) dan penarikan diri secara sosial. Pedoman Diagnostik Persyaratan yang normal untuk diagnostik skizofrenia ialah harus ada sedikitnya satu gejala tersebut di atas yang amat jelas (dan biasanya dua gejala atau lebih apabila gejala-gejala itu kurang tajam atau kurang jelas) dari gejala yang termasuk salah satu kelompok gejala (a) sampai (d) tersebut di atas, atau paling sedikit dua gejala dari kelompok (e) sampai (h) yang harus selalu ada secara jelas selama kurun waktu satu bulan atau lebih. Skizofrenia tidak boleh didiagnosis bila terdapat penyakit otak yang nyata, atau dalam keadaan intoksikasi atau putus zat (withdrawal). 5 2.2 Olanzapin Olanzapin merupakan agen yang efektif untuk pengobatan psikosis pada skizofrenia dan gangguan bipolar. Memiliki efek sedasi yang ringan sehingga dapat diterima dibanyak pelayanan psikiatri akut. Dari beberapa studi yang besar menunjukkan suatu dilema yaitu disatu sisi olanzapin memiliki manfaat efikasi yang besar dibanding antipsikotik lainnya, disisi lain memiliki efek samping yang serius termasuk berat badan yang meningkat, peningkatan kadar lipid dan risiko peningkatan diabetes.
Rumus kimianya adalah thienobenzodiazepine, yang merupakan suatu turunan clozapin dengan subtitusi suatu cincin thieno (thieno ring) pada cincin clozapine's carbonyl. 15 2.2.1 Farmakokinetik 2.2.1.1 Absorbsi Olanzapin diabsobsi dengan baik saat digunakan secara oral. Konsetrasi plasma puncak dicapai kira-kira dalam 6 jam. Makanan relatif sedikit mempengaruhi absorsinya. Waktu paruh olanzapin dipengaruhi oleh rokok, jenis kelamin dan usia. Rerata waktu paruh adalah sekitar 31 jam (dalam rentang 21-54 jam). Hal ini memungkinkan untuk dosis sekali sehari. Pasien mencapai konsentrasi plasma yang steady dalam waktu sekitar 7 hari. Pemberian intramuskular olanzapin mencapai plasma puncak dalam waktu 15 sampai 45 menit. 15 2.2.1.2 Distribusi Olanzapin didistribusikan secara luas keseluruh tubuh. Obat ini 93 % terikat pada protein plasma. 15 2.2.1.3 Metabolisme dan eliminasi Pathway (jaras) metabolik primer dari olanzapin adalah direct glucuronidation dan P450-medicated oxidation. Tidak ada metabolik olanzapin yang aktif. Walaupun studi in vitro menunjukkan CYP 1A2 dan 2D6 serta flavin-containing monooxygenase system terlibat pada oksidasinya, CYP1A2 dianggap pathway utama. 15 2.2.2 Farmakodinamik 2.2.2.1 Mekanisme aksi Olanzapin adalah antagonis affinitas yang tinggi pada reseptor 5- HT 2A/2C, 5-HT 6, D 1-4, H 1, adrenergik α 1 dan antagonis afinitas yang sedang pada reseptor M 1-5 dan 5-HT 3. Hal ini menyerupai pada banyak kerja antipsikotik generasi kedua yaitu kombinasi aktifitas 5-HT2 dan D2 yang
tinggi. Studi Positron Emission Tomography (PET) menunjukkan olanzapin pada dosis 10-20 mg menghasilkan okupansi D2 68-84%. Aktivitas 5HT2 nya kira-kira 8 kali lebih kuat dari blokade reseptor dopaminnya. Dibandingkan risperidon, Quetiapin dan Ziprasidon, Olanzapin lebih besar antagonis reseptor M dan H. Aktivitas histamin ini menjelaskan dampaknya pada peningkatan berat badan. 15 2.2.2.2 Konsentrasi dalam darah dan aktivitas klinis Studi yang dilakukan oleh Perry menunjukkan konsentrasi plasma diatas 23 ng/ml adalah cenderung merupakan respons klinis yang baik. 15 2.2.2.3 Pengobatan skizofrenia pada fase akut Terapi somatik pada skizofrenia meliputi 3 fase yaitu fase akut, stabilisasi dan stabil atau rumatan. Fase akut ditandai dengan gejala psikotik yang membutuhkan penatalaksanaan segera. Gejalanya dapat terlihat pada episode pertama atau ketika terjadi kekambuhan skizofrenia. Fokus terapi pada fase akut yaitu untuk menghilangkan gejala psikotik. Fase akut biasanya berlangsung selama 4-8 minggu. 15 Agitasi merupakan gejala yang paling sering ditemui pada fase akut skizofrenia. Pada fase akut terlihat adanya ansietas yang disertai dengan kegelisahan motorik, peningkatan respons terhadap stimulus internal atau eksternal, peningkatan aktivitas verbal atau motorik yang tidak bertujuan. 16 Pada fase akut skizofrenia, perilaku agresif juga sering terlihat. Agresif merupakan sikap melawan secara verbal atau kekerasan fisik yang ditujukan kepada benda atau orang lain. Risiko terjadinya perilaku agresif meningkat bila ia berkomorbiditas dengan penyalahgunaan alkohol atau zat, kepribadian anti sosial, tidak mempunyai pekerjaan dan gangguan neurologi serta riwayat kekerasan sebelumnya. Ide-ide kejaran dan/atau halusinasi perintah dikaitkan dengan agresivitas. Mengidentifikasi faktor risiko terkait perilaku agresif dan menilai perilaku yang membahayakan adalah hal yang penting pada fase akut. 16
Studi buta ganda membandingkan olanzapin sekali sehari pada rentang dosis 2,5-17,5 mg per hari dengan plasebo dan haloperidol (10-20 mg per hari). Olanzapin tampak superior pada seluruh psikopatologi ( rerata CGI-S) dan simtom positif psikotik (skor BPRS dan PANSS Positif) pada dosis sedang (7,5 12,5 mg) dan tinggi (12,5-17,5). Olanzapin juga tampak superior pada respons simtom negatif psikotik. Pada studi lain di Amerika Utara dan Eropa, Olanzapin tampak lebih besar serta signifikan pada perbaikan klinis dibanding haloperidol. Perbaikan signifikan juga tampak pada simtom positif dan negatif, termasuk dalam nilai simtom depresi. Pada dua studi lainnya, Olanzapin (1-15 mg per hari) menunjukkan aktivitas anti psikotik yang signifikan baik pada simtom positif dan negatif dari skizofrenia. Simtom ekstrapiramidal akut sedikit terjadi pada olanzapin. Olanzapin juga tampak superior dibandingkan haloperidol pada pengobatan skizofrenia episode pertama. Satu studi menunjukkan olanzapin memiliki profil untung-rugi (risk-benefit profile) yang lebih baik secara signifikan dibanding haloperidol. 15 2.2.3 Dosis dan Pemberian obat Olanzapin efektif pada dosis antara 7,5-20 mg per hari diberikan sekali sehari. Dosis awal adalah 5-10mg. Kemudian disesuaikan seperlunya dalam rentang 5-20 mg per hari. Walaupun beberapa studi klinis mengatakan tidak ada keuntungan diatas dosis 20 mg per hari, banyak klinisi mengatakan dosis 15-25 mg atau lebih adalah optimal pada skizofrenia akut. Studi Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) mengatakan mean modal daily dose 20,1 mg per hari. Selain itu rerata dosis diatas dosis maksimum 20 mg per hari direkomendasikan oleh informasi produk. 15 Atau penaikan dosis dapat dilakukan 5 mg per hari sekali seminggu sampai tercapai efikasi yang diinginkan. 17
2.3 Hiperlipidemia Hiperlipidemia adalah keadaan yang ditandai oleh peningkatan kadar lemak darah. Biasanya dihubungkan dengan risiko terjadinya aterosklerosis atau penyakit jantung koroner (PJK), dan kadang-kadang juga disertai kelaina lain seperti xantomatosis dan pankreatitis. Lipid atau lemak penting sekali untuk berfungsinya sel dan digunakan sebagai sumber energi, pelindung badan, pembentukan sel, sintesis hormon steroid, dan precursor prostaglandin. Karena lemak pada umumnya tidak larut dalam air, agar lemak itu dapat diangkut dalam peredaran darah, maka lemak itu dibuat menjadi larut dengan mengikatkannya kepada protein yang larut dalam air. Ikatan itu disebut lipoprotein. Lipoprotein adalah suatu ikatan yang larut dalam air dengan berat molekul yang tinggi, terdiri dari lemak (kolesterol, trigliserida dan fosfolipid) dan protein yang khusus dapat mengikat protein (apo-protein). Di dalam peredaran darah lipoprotein itu merupakan suatu kompleks yang disebut lipoprotein particle yang terdiri dari 2 bagian yaitu bagian dalam (inti) yang tidak larut, terdiri dari trigliserida dan ester kolesterol, dan bagian luar, yang lebih larut, terdiri dari kolesterol bebas, fosfolipid dan apo-protein. 18 Lipoprotein dibagi menjadi beberapa jenis, sesuai dengan berat jenisnya yang ditentukan dengan cara ultra-sentrifugasi. Berat jenis itu berkisar antara 0,9 g/ml sampai dengan 1,28 g/ml. Berdasarkan beratjenisnya lipoprotein dapat dibagi menjadi beberapa jenis, yaitu : 1. Kilomikron 2. Very low Density Lipoprotein (VLDL) 3. Intermediate Density Lipoprotein (IDL) 4. Low Density Lipoprotein (LDL) 5. High Density Lipoprotein (HDL) Selain dengan ultra-sentrifugasi protein juga dapat dibeda-bedakan dengan cara elektroforesis. Dengan cara ini dibedakan beberapa jenis lipoprotein : beta lipoprotein (LDL pada ultra-sentrifugasi) pre-beta lipoprotein (VLDL)
alfa lipoprotein (HDL) broad beta (beta VLDL atau IDL) Ada dua jenis hiperlipidemia, yaitu : 1. Primer 2. Sekunder Hiperlipidemia primer banyak yang disebabkan oleh karena kelainan genetik. Biasanya kelainan ini ditemukan pada waktu pemeriksaan laboratorium secara kebetulan yaitu waktu check up. Ini disebabkan karena pada umumnya tidak ada keluhan, kecuali pada keadaan yang agak berat tampak adanya xatoma. Klasifikasi hiperlipidemia primer Monogenik : 1. Mutasi apolipoprotein (resesif) a. Defisiensi apoprotein C 11 b. Disbetalipoproteinemia 2. Mutasi reseptor (dominan) Hiperkolesterolemia familial : 3. Mutasi enzim (resesif) a. Defisiensi lipoprotein lipase b. Defisiensi lecithine-cholesterol acyltransferase (LCAT) Kemungkinan monogenik : 1. Hipertrigliseridemia 2. Hiperlipoproteinemia multiple familial Poligenik/sporadik : 1. Hiperkolesterolemia 2. Hipertrigliseridemia Hiperlipidemia sekunder Hiperlipidemia sekunder adalah peningkatan kadar lipir darah yang disebabkan oleh suatu penyakit tertentu, misalnya diabetes mellitus, gangguan tiroid, penyakit hepar dan penyakit ginjal. Hiperlipidemia sekunder merupakan suatu hal yang reversibel. Bila kelainan primernya baik, hiperlipidemia akan hilang. 18 Ada juga obat-obat yang menyebabkan gangguan metabolisme lemak seperti :
Penyakit beta Diuretik Obat-obat KB Estrogen Gestagen hiperlipoproteinemia type IIa/IIb hiperlipoproteinemia type IIb,IV hiperlipidemia type IV hiperlipoproteinemia type IIb 2.3.1 Peran Berbagai Jenis Lipid pada Aterosklerosis Peran lipid pada pathogenesis aterosklerosis saat ini sudah bukan hipotesis lagi tetapi sudah merupakan suatu teori yang pasti. Dalam hal ini perlu diketahui bahwa peran tiap komponen lemak tidak sama. 18 Kolesterol Total Banyak penelitian menunjukkan bahwa hubungan antara kadar kolesterol total darah dengan risiko PJK sangat kuat, konsisten dan tidak bergantung kepada faktor risiko lain. 18 Penelitian genetik, eksperimental, epidemiologis dan klinis menunjukkan jelas bahwa peningkatan kadar kolesterol total mempunyai peran penting pada pathogenesis PJK. 18 Kolesterol LDL Bukti epidemiologis dan klinis menunjukkan bahwa LDL yang mengangkut lebih kurang 70-80% dari kolesterol total adalah lipoprotein yang paling penting pada timbulnya aterosklerosis. Dalam keadaan fisiologis, uptake LDL pada sel-sel perifer terjadi bila ada LDL reseptor yang pertama kali ditemukan oleh Goldstein dan Brown, yang untuk penemuannya ini mereka mendapat hadiah Nobel. Bila LDL reseptor ini kurang, seperti pada penyakit hiperkolesterolemia familial, maka banyak LDL yang tidak tertangkap oleh reseptor LDL dengan akibat kadar LDL meningkat dan akan lebih lama berada dalam sirkulasi hingga kemungkinan untuk teroksidasi lebih besar. LDL teroksidasi inilah yang sangat aterogenik. 18
Kolesterol HDL Meskipun hipotesis bahwa HDL mempunyai efek protektif terhadap PJK sudah dikemukakan oleh Barr pertama kali lebih kurang 40 tahun yang lalu, tetapi baru kira-kira dalam dekade terakhir ini saja penelitianpenelitian tentang seluk beluk HDL secara intensif dilakukan, hingga dengan demikian sudah banyak kemajuan dicapai mengenai berbagai aspek HDL ini, misalnya tentang biokimia dan metabolismenya, faktor genetik dan juga tentang hubungannya dengan PJK. Data epidemiologis sampai saat ini pada umumnya mendapatkan adanya korelasi negatif antara kadar kolesterol HDL dengan PJK. Penemuan-penemuan ini sebenarnya menunjang apa yang dihipotesiskan oleh Miller dan Miller pada tahun 1975 yang menduga bahwa HDL plasma berperan dalam mengangkut kolesterol dari jaringan perifer ke hati untuk dikatabolisasikan dan kemudian dieksreksikan. 18 Pada umumnya diterima bahwa kolesterol HDL mempunyai efek melindungi jantung, karena berperan dalam reverse cholesterol transport, yang mengangkut kolesterol dari jaringan perifer ke hati untuk kemudian dikeluarkan melalui empedu. Bukti epidemiologis dan klinis menunjang hubungan negatif antara kadar kolesterol HDL dengan PJK. Intervensi obat atau diet dapat menaikkan kadar kolesterol HDL dan sekaligus mengurangi PJK. 18 Tetapi harus diingat bahwa pemeriksaan kadar kolesterol. HDL masih belum standar, perlu dibuat teknik pemeriksaan yang lebih mudah tetapi dapat dipercaya hasilnya. 18 2.3.2 Rasio Kadar Koleterol Total dengan Kadar Kolesterol HDL Perbandingan antara kadar kolesterol total dengan kolesterol HDL, bernilai lebih prediktif terhadap kemungkinan dapat PJK dibandingkan dengan kadar lemak itu sendiri-sendiri. Angka 3,5 adalah yang paling baik tetapi sampai angka 5 masih dianggap dapat ditoleransi. Angka di atas 5 merupakan faktor risiko yang kuat. 18
Trigliserida Banyak pasien PJK, kadar trigliseridanya tinggi, tetapi tidak seperti kolesterol, masih belum ada bukti yang meyakinkan bahwa kadar trigliserida merupakan faktor yang atorogenik. Hasil penelitian epidemiologis masih merupakan kontroversi tetapi umumnya diterima, bahwa trigliserida akan merupakan risiko bila merupakan manifestasi hiperlipoproteinemia type III atau familial combined hyperlipidemia. Kadar trigliserida di antara 250 dari 500 mg/dl dianggap ada hubungannya dengan PJK bila disertai adanya penurunan kadar kolesterol HDL. 18 Stockholm Prospective Study mendapatkan bahwa kadar trigliserida puasa merupakan faktor risiko yang independent. Sedangkan Framingham Study mendapatkan bahwa peningkatan kadar trigliserida merupakan faktor risiko PJK hanya pada wanita, sedangkan pada laki-laki hanya bila berumur di atas 50 tahun. Tetapi ternyata pada analisis berikutnya didapatkan bahwa trigliserida baru akan merupakan faktor risiko bila juga ditemukan penurunan kadar kolesterol HDL. Kadar trigliserida yang sangat meningkat (>100 mg %) dengan kadar kolesterol normal, biasanya disebabkan oleh peningkatan kilomikron. Efek aterogeniknya tidak ada, tetapi kemungkinan mendapat pankreatitis besar. 18 Trial Lipid Gabungan antara peningkatan kadar kolesterol LDL dan trigliserida disertai rendahnya kadar kolesterol HDL atau apa yang disebut trial lipid ternyata merupakan faktor risiko yang kuat untuk terjadinya PJK. 18 2.4 Hubungan Antipsikotik dan Dislipidemia Pada pasien skizofrenik yang menggunakan obat-obat antipsikotik dihubungkan secara kuat dan telah dilaporkan antara dislipidemia dan fase akut skizofrenia dan antara dislipidemia dan responden. 19 Kebanyakan penelitian tentang dislipidemia dan psikotropika yang berkaitan dengan antipsikotik. Dari jumlah tersebut, clozapin dan
olanzapin sekali lagi obat yang berkaitan kuat, dengan tingginya peningkatkan kolesterol total, kolesterol LDL(LDL) dan trigliserida, dan tingginya penurunan HDL-kolesterol (HDL). 19,20 Intoleransi glukosa, hiperglikemia, hiperlipidemia, ketoasidosis diabetik sebagian besar dikaitkan dengan olanzapin. Kasus-kasus yang dilaporkan ke FDA Drug Surveilance System memperlihatkan bahwa awitan baru diabetes dan hiperglikemia yang dikaitkan dengan olanzapin yaitu 78%. Sebanyak 35% dari yang menderita diabetes tersebut mengalami ketosis atau asidosis. Sebanyak 8% kelompok mengalami ketoasidosis tersebut meninggal. Sebagian besar kasus terjadi pada 6 bulan awal pengobatan dengan olanzapin. Beberapa kasus terjadi pada bulan pertama pengobatan. 16 Juga kebanyakan dislipidemia sekunder dari antipsikotik dapat berhubungan dengan berat badan. Namun, beberapa uji klinis belum menemukan korelasi antara berat badan dan dislipidemia. Perbedaan ini dapat dijelaskan oleh kelemahan metodologis dalam studi tersebut, seperti pendeknya waktu follow-up dan tidak adanya kontrol untuk nilai BMI awal atau untuk penggunaan sebelumnya antipsikotik lain. Adanya mekanisme kecil lainnya dalam genesis dislipidemia terkait dengan psikotropika telah disarankan. Berkenaan dengan antipsikotik, perubahan dalam metabolisme lipid mungkin terkait dengan struktur tiga cincin derivatif dibenzodiazepine (clozapin, quetiapin dan olanzapin), memunculkan suatu ruang konfigurasi yang mirip dengan inti fenotiazin, yang juga terlibat dalam efek samping pada metabolise lipid. 19 Dalam studi oleh Lindenmayer dan kawan-kawan, baik olanzapin dan clozapin dikaitkan dengan peningkatan kadar kolesterol total, yang tidak terjadi pada risperidon dan haloperidol. Henderson dan kawan kawan, Dalam follow-up pasien yang memakai clozapin sampai 10 tahun, ditemukan peningkatan yang signifikan dalam trigliserida serum, tapi tidak dalam kolesterol total. Koro dan kawan-kawan menganalisis data dengan lebih dari 18.000 pasien skizofrenik dan menemukan bahwa penggunaan olanzapin dikaitkan dengan peningkatan hampir lima kali lipat dalam
kejadian dislipidemia, dibandingkan dengan kelompok kontrol (OR =4,65; IC95% 2,44-8,85), dan peningkatan lebih dari tiga kali lipat dibandingkan dengan antipsikotik tradisional (OR =3,36; IC95% 1,77-6,39). 20 Sebuah analisis dari uji klinis secara acak buta ganda membandingkan olanzapin dan aripiprazol pada pasien skizofrenik menunjukkan memburuknya profil lipid setelah 26 minggu untuk kelompok olanzapin, dengan perbedaan yang signifikan antara kelompok untuk kolesterol total, kadar HDLdan trigliserida. Dalam studi CATIE, berarti mean peningkatan kolesterol total dan serum trigliserida (disesuaikan dengan waktu pemaparan obat) adalah 9,4mg/dl dan 40,5% untuk olanzapin, 6,6mg/dl dan 21,2% untuk quetiapin, -1,3mg/dl dan -2,4% untuk risperidon, 1,5mg/dl dan 9,2% untuk perphenazin dan -8,2mg/dl dan -16,5% untuk ziprasidon. 20 2.5 Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) Skala PANSS oleh Kay dan kawan-kawan tahun 1987, 1988,1989 berasal dari kebutuhan yang berkembang untuk mengurangi heterogenitas apa yang dikenal tentang skizofrenia. Oleh Crownꞌs tahun 1980 dikotomi positif-negatif disajikan model teoritis yang menjanjikan untuk menjelaskandan memahami variabilitas dalam etiologi skizofrenia, pengobatan dan prognosis. Skala PANSS dibagi menjadi sub-skala positif, negatif dan psikopatologi umum dan skor sub-skala yang ditampilkan didistribusikan secara normal dan independen satu sama lain. Skala PANSS jauh lebih sensitif dan spesifik mengenai pemakaian farmakologi dari penilaian baik simtom positif dan negatif pada pasien skizofrenik. 21 PANSS terdiri dari 30 butir dengan 3 sub-skala: 7 butir adalah simtom positif (contoh halusinasi dan waham), 7 butir adalah simtom negatif (contoh afek tumpul) dan 16 butir adalah psikopatologi umum (contoh rasa bersalah). Setiap butir di skor dengan 7 butir dengan rentang skala likert dari 1 sampai 7, maka rentang sub-skala positif dan negatif dari 7-49 dan rentang skala psikopatologi umum dari 16 sampai 112. PANSS digunakan oleh klinisi yang telah terlatih dan waktu yang diperlukan berkisar 30-40 menit. 22 Setiap butir dari PANSS merupakan definisi yang komplit dan juga kriteria yang terperinci untuk semua 7 poin
penilaian yang menunjukkan peningkatan psikopatologi yaitu: 1= tidak ada, 2= minimal, 3= ringan,4= sedang, 5=sedang- berat, 6=berat, 7= sangat berat. 23 Tingkat dari skala PANSS berdasarkan dari keseluruhan informasi yang diperoleh dari waktu tertentu, biasanya diidentifikasi pada minggu sebelumnya. 23 2.6 Kerangka Teori Gaya hidup: Olah raga Merokok Metabolisme Lipid Pola makan (Diet) Kerentanan Genetik Terjadinya Dislipidemia pada Skizofrenia Pemberian Antipsikotik Atipikal Risperidon Quetiapin Clozapin Olanzapin Keterangan: Batasan Penelitian
2.7 Kerangka Konsep Variabel tergantung (sebelum intervensi) Variabel bebas Variabel tergantung (sesudah intervensi) Kadar kolesterol total Kadar trigliserida Kadar HDL Kadar LDL Skor PANSS Terapi Olanzapin Kadar kolesterol Kadar trigliserida Kadar HDL Kadar LDL Skor PANSS