Uji Toksisitas UJI TOKSISITAS AKUT Merupakan uji keamanan pra-klinis Untuk penapisan spektrum efek toksik Hewan roden dan non-roden Dripa Sjabana, dr., M.Kes. Mata kuliah Toksikologi Fakultas Farmasi Universitas Airlangga 2006 Dripa Sjabana: Uji Toksisitas Akut 2 Macam Uji Toksisitas Uji Toksisitas Umum / Tak Khas Dosis tunggal: Uji Toks. Akut Dosis berulang: Sub-akut Sub-kronis Kronis (uji reversibilitas) Beda antara jenis uji toksisitas umum Sifat pemberian Lama pemberian / pemejanan Sasaran uji Luaran uji Uji Toksisitas Khusus / Khas Reproduksi, karsinogenik, mutagenik, investigatif Dripa Sjabana: Uji Toksisitas Akut 3 Dripa Sjabana: Uji Toksisitas Akut 4 1
Uji Toksisitas Akut Sifat pemberian: dosis tunggal Tujuan utama: potensi toksisitas akut (kuantitatif) menilai berbagai gejala toksik yang timbul (kualitatif) adanya efek toksik yang khas (kualitatif) mode of death (kualitatif) Jargon Uji Toksisitas Median Lethal Dose (LD 50 ) Median Toxic Dose (TD 50 ) Besaran statistik dosis tunggal suatu senyawa diperkirakan kematian/efek toksik 50% hewan uji Metode: grafik Lithfield & Wilcoxon kertas grafik probit logaritma Miller dan Tainter rerata bergerak No Effect Dose Minimum Lethal Dose Dripa Sjabana: Uji Toksisitas Akut 5 Dripa Sjabana: Uji Toksisitas Akut 6 Tata Laksana Uji Toksisitas Akut (1) 2 jenis hewan, saran: >4 (roden+non) Jantan dan betina, satu galur, dewasa sehat, variasi bobot 10% 4 kelompok + kontrol negatif (@ 5 ekor) Kisaran dosis diperkirakan 10-90% mati 3 jalur (WHO). Setidaknya 1 jalur sesuai rencana pada manusia Tata Laksana Uji Toksisitas Akut (2) Pengamatan 24 jam (s.d. 14 hari) Kriteria pengamatan: Secara fisik terhadap gejala toksik Perubahan berat badan Jumlah hewan mati Gros dan histopatologi organ vital Hasil: spektrum efek toksik, LD 50 /TD 50, potensi toksisitas Dripa Sjabana: Uji Toksisitas Akut 7 Dripa Sjabana: Uji Toksisitas Akut 8 2
Kasus 1 LD 50 ekstrak ethanol buah A = 10 g. Informasi tambahan? (spesies, jalur, per BB) Apa maknanya? Bagaimana potensi toksisitas akutnya? Toxicity class (AIHA) LD 50 single oral dose on rat 1. Extremely toxic 1 mg/kg bw 2. Highly toxic 1<LD 50 500 mg/kg bw 3. Moderately toxic 0.5<LD 50 1 g/kg bw 4. Slightly toxic 1<LD 50 5 g/kg bw 5. Practically non toxic 5<LD 50 15 g/kg bw 6. Relatively harmless >15 g/kg bw Dripa Sjabana: Uji Toksisitas Akut 9 Dripa Sjabana: Uji Toksisitas Akut 10 Kasus 2 Konversi dosis antar spesies (berdasar luas permukaan tubuh) Dosis terapi Chloramphenicol 500 mg. mencit 20g tikus 200g marmot 400g kelinci 1,5kg anjing 12kg manusia 70kg mencit 20g 7,0 12,25 27,8 124,2 387,9 Informasi tambahan? (harian atau perkali atau per BB, Eropa / Asia) Berapa perkiraan dosis untuk tikus? tikus 200g marmot 400g kelinci 1,5kg 0,14 0,08 0,04 0,57 0,25 1,74 0,44 3,9 2,25 17,8 10,2 4,5 56,0 31,5 14,2 anjing 12kg 0,008 0,06 0,10 0,22 3,1 manusia 70kg 0,0026 0,018 0,031 0,07 0,32 (Laurence & Bacharach, 1964) Dripa Sjabana: Uji Toksisitas Akut 11 Dripa Sjabana: Uji Toksisitas Akut 12 3
Kasus 3 LD 50 ekstrak-air tanaman A pada mencit 100 mg/kg BB. Kasus 4 LD 50 Subtansi Z pada tikus 10 g/kg BB. Konsentrasi larutan maksimum 200 mg/ml. Berapa dosis awal untuk penelitian efek ekstrak tersebut pada anjing? LD 50 anjing 5-10% LD 50 Berapa hasil konversi LD50 pada mencit? Bagaimana perkiraan hasil uji toksisitas pada mencit? Berhasil menentukan LD50? DS1 Dripa Sjabana: Uji Toksisitas Akut 13 Dripa Sjabana: Uji Toksisitas Akut 14 Volume maksimum larutan sediaan uji yang dapat diberikan pada beberapa spesies hewan coba (ml) Kasus 5 i.v. i.m. p.o ED 50 obat X pada mencit 50 mg/kg BB. Mencit 20-30g Tikus 100g Kelinci 2,5kg 0,5 5-10 0,05 0,1 0,5 5,0 20,0 Berapa dosis awal untuk dicoba pada manusia? Potensi toksisitas (kelas)? Anjing 5kg 10-20 20-50 100,0 Informasi tambahan? (Ritschel,1974) Dripa Sjabana: Uji Toksisitas Akut 15 Dripa Sjabana: Uji Toksisitas Akut 16 4
Slide 14 DS1 LD50 semu atau LD0 Dripa Sjabana, 10/13/2003
Ringkasan Toksisitas: umum-khusus, tunggalberulang, akut (beda) Minimum LD, No ED LD 50 potensi toksisitas (kelas) Konversi, kapasitas maksimum Aplikasi & makna uji toksisitas akut e-assignment LD 50 obat Z pada mencit = abc mg/kg BB; Bagaimana potensi (kelas) toksisitas akutnya? Berapa rekomendasi dosis awal untuk dicoba pada manusia? Rincikan setiap proses mencapai jawaban! abc = 3 angka terakhir (NIM gasal) atau 2 angka terakhir (NIM genap) masing 2 NIM; Dripa Sjabana: Uji Toksisitas Akut 17 Dripa Sjabana: Uji Toksisitas Akut 18 e-assignment Next Session Self motivation assignment (no obligation) Individual responses of each competency (no score) Email feedback for each participant Prize for right answers of both questions (valuable files) Uji Toksisitas Berulang / Kronis Toksisitas Sub-akut Toksisitas Sub-kronis Toksisitas Kronis Reversibilitas toksisitas Date line: 5 days from this lecture Email: dripa@fk.unair.ac.id Subject: Toksikologi FFUA Dripa Sjabana: Uji Toksisitas Akut 19 Dripa Sjabana: Uji Toksisitas Akut 20 5