Ringkasan Uji Toksisitas Akut Toksisitas: umum-khusus, tunggalberulang, akut (beda) Minimum LD, No ED LD 50 potensi toksisitas (kelas) Konversi, kapasitas maksimum Aplikasi & makna uji toksisitas akut Dripa Sjabana: Uji Toksisitas akut 1 e-assignment LD 50 obat Z pada mencit = abc mg/kg BB; Bagaimana potensi (kelas) toksisitas akutnya? Berapa rekomendasi dosis awal untuk dicoba pada manusia? Rincikan setiap proses mencapai jawaban! abc = 3 angka terakhir (NIM gasal) atau 2 angka terakhir (NIM genap) masing 2 NIM; Dripa Sjabana: Uji Toksisitas akut 2 1
UJI TOKSISITAS KRONIS Dripa Sjabana Mata kuliah Toksikologi Fakultas Farmasi Universitas Airlangga 2006 Dripa Sjabana: Uji Toksisitas kronis 3 Uji Toksisitas Kronis Sifat pemberian: dosis berulang Tujuan utama: Spektrum efek toksik terkait dengan organ sasaran Relasi dosis dengan spektrum efek toksik Reversibilitas spektrum efek toksik Dripa Sjabana: Uji Toksisitas kronis 4 2
Faktor validitas Rancangan penelitian Sediaan: bentuk, stok, jalur, dosis, volume, dd, durasi, siklus alami Subjek: pemilihan, kondisi, jumlah, keterbatasan ukuran Pengamatan & organ sampling Analisis data, evaluasi hasil, penarikan kesimpulan Dripa Sjabana: Uji Toksisitas kronis 5 Tata Laksana Uji Toksisitas Kronis (1) 2 jenis hewan Jantan dan betina, satu galur, dewasa sehat, variasi bobot 10% 3 kelompok + 1-2 kontrol negatif (@ 10 ekor) Kisaran dosis diperkirakan tertinggi ada yg toksik/mati, terendah tidak ada gejala; meliputi dosis terapi Dripa Sjabana: Uji Toksisitas kronis 6 3
Tata Laksana Uji Toksisitas Kronis (2) Sesuai rencana jalur pada manusia Sebagian dari setiap kelompok dikorbankan di akhir uji Sisanya (terutama dosis tertinggi & terendah) uji reversibilitas (2-4 minggu) Dripa Sjabana: Uji Toksisitas kronis 7 Wujud Efek Toksik Perubahan biokimiawi, fungsional, &/ struktural (kualitatif & kuantitatif) Pemeriksaan & pengamatan: gejala & tanda toksik, sistem hematologi, fungsi organ secara biokimiawi, morfologi organ (gross & histopatologi), dan analisis urin. Dripa Sjabana: Uji Toksisitas kronis 8 4
Manfaat Uji Toksisitas Berulang Dasar evaluasi batas aman pemakaian Panduan perancangan uji toksisitas selanjutnya, teratogenitas, dan farmakokinetika dosis berulang (terutama dalam pemilihan hewan uji dan peringkat dosis) Panduan dalam menjalankan uji klinik (efek toksik & berbagai tolok ukur klinis) Dripa Sjabana: Uji Toksisitas kronis 9 Kasus 6 Sebuah kapsul kombinasi dari ekstrak daun A dan ekstrak buah B. Akan digunakan sebagai food supplement. Bagaimana rancangan uji toksisitas akut? Uji Potensiasi Dripa Sjabana: Uji Toksisitas kronis 10 5
BEDA UJI TOKSISITAS Tunggal Beberapa fungsi vital Terkait penyebab kematian (spt gerak, perilaku, dan pernapasan) Berulang Semua organ & kelenjar Keterkaitan dengan dosis Reversibilitas 10% harapan hidup (subkronis) s.d. seumur hidup Dripa Sjabana: Uji Toksisitas kronis 11 Kasus 7 Senyawa baru, dripamycin, akan digunakan sebagai antidiabetika oral. LD 50 tikus 550 mg/kgbb, ED 50 11 mg/kgbb LD 50 anjing 125 g/kgbb, ED 50 1,4 mg/kgbb DS2 DS3 Bagaimana rancangan uji toksisitas berulang? Durasi sub-akut s.d. kronis? Rentang peringkat dosis Dripa Sjabana: Uji Toksisitas kronis 12 6
Slide 12 DS2 DS3 moderately toxic Dripa Sjabana, 10/20/2003 highly toxic Dripa Sjabana, 10/20/2003
Panduan Umum durasi perlakuan dalam uji toksikologi Masa pemberian pada manusia Dosis tunggal atau beberapa Hingga 4 minggu > 4 minggu Masa pemberian pada lebih dari satu jenis hewan yang disarankan Paling tidak 2 minggu 13-26 minggu 26 minggu (tidak termasuk uji karsinogenitas) (WHO) Dripa Sjabana: Uji Toksisitas kronis 13 Keterkaitan Waktu antara pemberian bahan pada hewan uji, masa hidup, dan kesetaraan waktu dengan manusia Lama uji (bln) Masa hidup (%) tikus Setara manusia (bln) Masa hidup (%) Anjing Setara manusia (bln) 1 4,1 34 0,82 6,5 2 8,2 67 1,6 14 3 12 101 2,5 20 6 25 202 4,9 40 12 29 404 9,8 81 24 99 808 20 162 (Benitz, 1970) Dripa Sjabana: Uji Toksisitas kronis 14 7
Keterbatasan Uji Keamanan Praklinis Waktu lama & mahal Perlu banyak hewan coba kultur sel/jar Ekstrapolasi tidak sepenuhnya reliabel Efek yang jarang muncul akan sulit terdeteksi Dripa Sjabana: Uji Toksisitas kronis 15 Ringkasan Uji toksisitas berulang Uji reversibilitas Beda & keterbatasan Aplikasi & makna uji toksisitas berulang Dripa Sjabana: Uji Toksisitas kronis 16 8
Dripa Sjabana: Uji Toksisitas kronis 17 9