BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Diklofenak 2.1.1 Rumus Bangun Gambar 1. Struktur kimia Diklofenak Natrium 2.1.2 Sifat Fisikokimia Rumus Molekul : C 14 H 10 Cl 2 NO 2 Na Berat Molekul : 318,3 Nama Kimia Pemerian : Natrium {0-[2,6 dikofenil aminofenil} asetat : Serbuk kristal, putih atau agak kekuningan, agak hi groskopis (USP Pharmacopiea, 2007). Diklofenak merupakan derivat fenil asetat dan termasuk NSAID yang terkuat daya anti-radangnya dengan efek samping yang lebih kecil dibandingkan dengan obat lainnya. Obat ini sering digunakan untuk segala macam nyeri, juga pada migrain dan encok. Lagi pula secara parenteral sangat efektif untuk menanggulangi rasa nyeri hebat (Tjay, 2002).
Diklofenak adalah turunan asam fenilasetat sederhana yang merupakan penghambat COX yang kuat dengan efek anti-inflamasi, analgesik, dan antipiretik. Obat ini cepat diabsorpsi setelah pemberian oral dan mempunyai waktu paruh yang pendek. Obat ini dianjurkan untuk kondisi peradangan kronis seperti artritis rematoid dan osteoartritis serta untuk pengobatan nyeri otot rangka akut. Efek samping terjadi kira-kira 20% penderita dan meliputi distres saluran cerna, perdarahan saluran cerna dan tukak lambung (Payan,1998). Inhibisi sintesis prostaglandin dalam mukosa saluran cerna sering menyebabkan kerusakan gastrointestinal (dispepsia, mual dan gastritis). Efek samping yang paling serius adalah perdarahan gastrointestinal dan perforasi (Neal, 2006). Diklofenak resorpsinya dari usus cepat dan lengkap, tetapi ketersediaan hayatinya rata-rata 55% akibat FPE.. Efek analgetiknya dimulai setelah 1 jam, secara rektal dan intramuskuler lebih cepat, masing-masing setelah 30 dan 15 menit. Penyerapan garam K (Cataflam) lebih pesat dari pada garam Na. Ikatan obat dengan protein plsma di atas 99%, waktu paruhnya 1 jam. Ekskresi melalui kemih berlangsung 60% sebagai metabolit dan 20% dalam empedu dan tinja, sisanya dalam bentuk tidak berubah (Tjay, 2002). Profil keberadaan bahan obat dalam darah sebagai fungsi dari waktu menggambarkan interaksi antara fase ketersediaan zat aktif dan fase disposisinya. Selain itu profil tersebut juga mengungkapkan nasib obat di dalam tubuh. Oleh karena fenomena penyerapan zat aktif dari darah menuju jaringan dapat terjadi secara bolak-balik (reversible), maka selalu terjadi hubungan dinamik antara konsentrasi zat aktif dalam jaringan dan konsentrasi zat aktif dalam darah (Aiache, 1993). Absorpsi sistemik suatu obat dari saluran cerna atau tempat ekstravaskuler yang lain bergantung pada bentuk sediaan, anatomi dan fisiologi tempat absorpsi. Faktor-faktor
seperti luas permukaan dinding usus, kecepatan pengosongan lambung, pergerakan saluran cerna dan aliran darah ke tempat absorpsi, semuanya mempengaruhi laju dan jumlah absorpsi obat (Shargel, 2005). Absorpsi merupakan suatu fenomena yang memungkinkan zat aktif melewati jalur pemberian obat menuju sistem peredaran darah, dan penyerapan obat terjadi secara langsung dengan mekanisme perlintasan membran. Tanpa mengabaikan masalah ketersediaan hayati, maka harus dibahas pentingnya bentuk sediaan, perlunya zat aktif berada dalam bentuk yang sesuai agar dapat menembus membran dan pentingnya kelarutan atau keterlarutan zat aktif padat (Aiache, 1993). Diklofenak adalah golongan obat non steroid dengan aktivitas anti inflamasi, analgetik-antipiretik. Aktivitas diklofenak dengan jalan menghambat enzim siklooksigenase sehingga pembentukan prostaglandin terhambat (Altaher, 2005). NSAID berkhasiat analgetis, antipiretik serta anti radang, dan sering sekali digunakan untuk menghalau gejala penyakit rematik, seperti artrosis dan spondylosis. Obat ini efektif unruk peradangan lain akibat trauma (pukulan, benturan, kecelakaan), juga misalnya setelah pembedahan, atau pada memar akibat olahraga. Obat ini dipakai pula untuk mencegah pembengkakan bila diminum sedini mungkin dalam dosis yang cukup tinggi (Tjay, 2002). Cara kerja NSAID untuk sebagian besar berdasarkan hambatan sintesis prostaglandin, dimana kedua jenis cyclo-oxygenase (COX) di blokir. NSAID ideal hendaknya hanya menghambat COX-2 (peradangan) dan tidak COX-1 (perlindungan mukosa lambung), lagi pula menghambat lipo-oxygenase (pembentukan leukotrien) (Tjay, 2002). Diklofenak adalah inhibitor COX yang memiliki afinitas lebih besar untuk
COX-2 dibanding COX-1. Diklofenak menghambat biosintesa prostaglandin, dan juga mengurangi pembentukan leukotrien, yang dapat memberikan kontribusi kepada aktivitas anti-inflamasi. Obat ini waktu paruhnya pendek pada sebagian besar spesies, termasuk manusia, tetapi terakumulasi di situs peradangan, dimana mencapai konsentrasi yang lebih tinggi di non-peradangan jaringan, dan sama dengan yang dicapai dalam plasma (Veterinaria, 2006). Absorpsi obat ini melalui saluran cerna berlangsung cepat dan lengkap. Obat ini terikat 99% pada protein plasma dan mengalami efek metabolisme lintas pertama (first pass effect = FPE). Walaupun waktu paruhnya singkat yakni sekitar 1-3 jam, Na diklofenak diakumulasi di cairan sinovial yang menjelaskan efek terapi di sendi jauh lebih panjang dari waktu paruh obat tersebut (Altaher, 2005). Informasi tentang kecepatan dan tingkat absorpsi obat jarang mempunyai kepentingan klinis. Namun, absorpsi biasanya terjadi selama dua jam pertama setelah dosis obat dan bervariasi menurut asupan makanan, posisi tubuh dan aktivitas. Oleh karena itu tidak boleh mengambil darah sebelum absorpsi lengkap (kira-kira 2 jam setelah dosis oral) (Holford, 1998). Proses-proses absorpsi, distribusi dan eliminasi (metabolisme dan ekskresi) yang dialami oleh hampir semua obat pada dosis terapi mengikuti kinetika orde pertama (first order), artinya kecepatan proses-proses tersebut sebanding dengan jumlah obat yang ada (yang tinggal). Jadi jumlah obat yang dibasorpsi, distribusi dan dieliminasi persatuan waktu makin lama makin sedikit, sebanding dengan jumlah obat yang masih belum mengalami proses tersebut (Setiawati, 2005).
Absorpsi obat adalah perpindahan obat dari tempat pemberian menuju ke darah dan target aksinya. Untuk memasuki aliran sistemik (darah), obat harus dapat melintasi membran (barier) yang merupakan faktor terpenting bagi obat untuk mencpai tempat aksinya (misalnya otak, jantung, dan anggota badan yang lain). Obat harus dapat melewati berbagai membran sel (misalnya sel usus halus, pembuluh darah, sel gilia di otak, dan sel saraf) (Shargel, 2005). Penyebaran zat aktif tergantung pada berbagai parameter, terutama sifat fisikokimia molekul obat. Dengan demikian proses penyerapan zat aktif terjadi apabila sebelumnya sudah dibebaskan dari sediaan dan sudah melarut dalam cairan biologi setempat. Tahap pelepasan dan pelarutan zat aktif merupakan tahap penentu pada proses penyerapan zat aktif, baik dalam hal jumlah yang diserap maupun laju penyerapannya (Aiache, 1993). Jumlah obat yang masuk ke tubuh tergantung kepada kecepatan dan tingkat transfer obat dari tempat pemberian ke dalam darah. Kelebihan dosis atau kekurangan dosis yang relatif terhadap dosis yang diresepkan sering dapat diketahui dengan pengukuran konsentrasi. Variasi-variasi tingkat ketersediaan hayati lebih sering disebabkan oleh adanya metabolisme selama absorpsi, walaupun kadang-kadang dapat pula disebabkan oleh kesalahan pembuatan formulasi obat tertentu (Holford, 1998). Pada distribusi khususnya melalui peredaran darah, obat yang telah melalui hati bersamaan dengan metabolitnya disebarkan secara merata ke seluruh jaringan tubuh. Melalui kapiler dan cairan ekstra sel (yang mengelilingi jaringan) obat diangkut ke tempat kerjanya di dalam sel (cairan intra-sel), yaitu organ atau otot yang sakit. Tempat kerja ini hendaknya memiliki penyaluran darah yang baik karena obat hanya dapat
melakukan aktivitasnya bila konsentrasi setempatnya cukup tinggi selama waktu yang cukup lama. Seringkali distribusi obat tidak merata akibat beberapa gangguan, yaitu adanya rintangan, misalnya rintangan darah-otak, terikatnya obat pada protein darah atau jaringan dan lemak (Tjay, 2002). Pada tahap distribusi ini penyebarannya sangat peka terhadap berbagai pengaruh yang terkait dengan tahap penyerapan dan tahap yang terjadi sesudahnya yaitu peniadaan, serta terkait pula dengan komposisi biokimia serta keadaan fisiopatologi subyeknya, disamping itu perlu diingat kemungkinan adanya interaksi dengan molekul lainnya. Pada tahap ini merupakan fenomena dinamik, yang selalu terdiri dari fase peningkatan dan penurunan kadar zat aktif. Pengertian akumulasi dan penimbunan terutama penimbunan bahan toksik, harus dijajaki dari sudut pandang dinamik, maksudnya melihat perbedaan antara kecepatan masuk dan kecepatan keluar. Sebenarnay penimbunan bahan toksik merupakan efek racun atau hasil fatal sebagai akibat lambat atau sangat lambatnya laju pengeluaran dibandingkan laju penyerapan. Pengertian tentang waktu paruh biologik suatu zat aktif, seringkali diartikan dengan waktu setengah peniadaan dan bertumpu pada kinetik, maka pengurangan laju peniadaan obat yang terbaca merupakan penjumlahan aljabar dari laju peniadaan murni dan laju kembalinya zat aktif dari jaringan menuju darah (distribusi inversi) (Aiache, 1993). Bila obat diberikan per oral, maka availabilitas sistemiknya kurang dari 1 dan besarnya bergantung pada jumlah obat yang dapat menembus dinding saluran cerna (jumlah obat yang dibasorpsi) dan jumlah obat yang mengalami eliminasi presistemik (metabolisme lintasan pertama) di mukosa usus dan dalam hepar (Setiawati, 2005).
Obat yang digunakan secara oral akan melalui lever (hepar) sebelum masuk ke dalam darah menuju ke daerah lain dari tubuh (misalnya otak, jantung, paru-paru dan jaringan lainnya). Di dalam lever terdapat enzim khusus (yaitu sitokrom P-450) yang akan mengubah obat menjadi bentuk metabolitnya. Metabolit umumnya menjadi lebih larut dalam air (polar) dan akan dengan cepat diekskresi ke luar tubuh melalui urin, feses, keringat, dan lain-lain. Hal ini akan secara dramatik mempengaruhi kadar obat dalam plasma dimana obat yang mengalami first pass metabolism akan kurang bioavailabilitasnya sehingga efek yang dihasilkan juga berkurang (Hinz, 2005). Efektivitas suatu senyawa obat pada pemakaian klinik berhubungan dengan farmakokinetikanya. Efek obat terhadap tubuh pada dasarnya merupakan akibat interaksi obat dengan reseptornya; maka secara teoretis intensitas efek obat baik efek terapi maupun efek toksik tergantung dari kadar obat di tempat reseptor atau tempat kerjanya. Oleh karena kadar obat di tempat kerja belum dapat diukur, maka sebagai gantinya diambil kadar obat dalam plasma / serum yang umum dalam keseimbangan dengan kadarnya di tempat kerja (Setiawati, 2005). Farmakokinetika menggunakan model matematik untuk menguraikan prosesproses absorpsi, distribusi, biotranformasi dan ekskresi. Dengan memperkirakan besarnya kadar obat dalam plasma sebagai fungsi dari besarnya dosis terhadap waktu pengambilan sampel darah dalam penetapan kadar obat dalam darah tersebut (Setiawati, 2005). Aktivitas serta toksisitas obat tergantung pada lama keberadaan dan perubahan zat aktif di dalam tubuh. Penelitian tentang nasib obat dalam tubuh merupakan rangkaian penyidikan yang harus dilakukan untuk mengethui kapan obat tersebut menunjukkan aktivitasnya atau efek toksiknya, sehingga dapat diketahui bahwa obat dengan dosis yang
diberikan akan memberikan efek terapi atau efek toksik dengan melihat nilai ambang terapi dari obat tersebut. (Aiache, 1993). Pada umumnya zat aktif suatu obat akan menunjukkan efek farmakologik pada titik-tangkap jaringan bila bahan tersebut telah mencapai tempat tersebut dengan perantaraan darah. Peredaran darah bagaikan lempeng berputar dari perjalanan obat. Fenomena penyerapan sebagai tahap awal farmakokinetika, ditentukan oleh penembusan zat aktif ke dalam darah yang selanjutnya oleh darah dihantarkan menuju sasaran kerja farmakologik, mengalami perubahan hayati dan selanjutnya ditiadakan (Aiache, 1993). Efek samping yang lazim ialah mual, gastritis, eritema kulit dan sakit kepala sama seperti semua obat NSAID. Pemakaian obat ini harus berhati-hati pada penderita tukak lambung. Peningkatan enzim transaminasi dapat terjadi pada 15% pasien dan umumnya kembali ke normal. Pemakaian selama kehamilan tidak dianjurkan (Wilmana, 2005). Diklofenak merupakan non-steroid anti-inflamasi (NSAID) yang telah digunakan dalam farmakoterapi selama bertahun-tahun. Diklofenak diindikasikan untuk pengobatan berbagai peradangan dan pasca trauma gangguan degeneratif, serta perawatan praoperasi untuk katarak-ekstraksi (Veterinaria, 2006). Diklofenak mempunyai durasi kerja singkat.. Obat ini bisa memberikan analgesia pasca operasi yang cukup dan tidak menyebabkan depresi napas. Efek analgesik NSAID yang terdapat pada diklofenak digunakan baik di perifer maupun di sentral, tetapi efek perifernya lebih banyak. Efek analgesik biasanya berhubungan dengan efek antiinflamasi dan diakibatkan oleh inhibisi sistesis prostaglandin dalam jaringan yang meradang. Prostaglandin mempotensiasi nyeri yang disebabkan mediator inflamasi lain. Pada inflamasi prostaglandin berperan dalam vasodilatasi dan meningkatkan permeabilitas
vaskuler. Akan tetapi, inhibisi sistesis prostaglandin oleh NSAID mengurangi inflamasi daripada menghilangkannya karena obat ini tidak menghambat mediator inflamasi lainnya. Meskipun demikian, pada sebagian besar pasien dengan artritis reumatoid, efek anti-inflamasi relatif ringan untuk mengurangi nyeri, kekakuan dan pembengkakan. Namun, tidak mengubah perjalanan penyakit (Neal, 2006). Tipe metabolisme dibedakan menjadi dua bagian yaitu Nonsynthetic Reactions (Reaksi Fase I) dan Synthetic Reactions (Reaksi fase II). Reaksi fase I terdiri dari oksidasi, reduksi, hidrolisa, alkali, dan dealkilasi. Metabolitnya bisa lebih aktif dari senyawa asalnya. Umumnya tidak dieliminasi dari tubuh kecuali dengan adanya metabolisme lebih lanjut. Reaksi fase II berupa konjugasi (glukoronidasi dan sulfatasi) yaitu penggabungan suatu obat dengan suatu molekul lain. Metabolitnya umumnya lebih larut dalam air dan mudah diekskresikan (Hinz, 2005). Faktor yang mempengaruhi metabolisme obat yaitu induksi enzim yang dapat meningkatkan kecepatan biotransformasi dirinya sendiri, atau obat lain yang dimetabolisme oleh enzim yang sama yang dapat menyebabkan toleransi. Selain itu inhibisi enzim yang merupakan kebalikan dari induksi enzim, biotransformasi obat diperlambat, menyebabkan bioavailabilitasnya meningkat, menimbulkan efek menjadi lebih besar dan lebih lama. Kompetisi (interaksi obat) juga berpengaruh terhadap metabolisme dimana terjadi oleh obat yang dimetabolisir oleh sistem enzim yang sama (contoh alkohol dan barbiturat). Perbedaan individu juga berpengaruh terhadap metabolisme karena adanya genetic polymorphism, dimana seseorang mungkin memiliki kecepatan metabolisme berbeda untuk obat yang sama (Hinz, 2005).
Metabolit umumnya merupakan suatu bentuk yang lebih larut dalam air dibandingkan molekul awal. Perubahan sifat fisiko-kimia ini paling sering dikaitkan dengan penyebaran kuantitatif metabolit yang dapat sangat berbeda dari zat aktifnya dengan segala akibatnya. Jika metabolit ini merupakan mediator farmakologik, maka akan terjadi perubahan, baik berupa peningkatan maupun penurunan efeknya (Aiache, 1993). Obat akan dieliminasi dari dalam tubuh dalam bentuk metabolitnya. Organ ekskresi utama adalah ginjal yang menghasilkan urin. Namun bisa juga melalui paruparu, keringat, air liur, feses dan asi (Hinz, 2005). Obat dan metabolitnya yang terlarut dalam plasma melintasi dinding glomeruli secara pasif dengan ultrafiltrat. Ekskresi dapat diperlancar dengan memperkuat disosiasi obat yang kebanyakan bersifat asam atau basa lemah dengan derajat ionisasi yang agak ringan (Tjay, 2002). Untuk dapat menilai suatu obat secara klinis, menetapkan dosis dan skema penakarannya yang tepat, perlu adanya sejumlah keterangan farmakokinetik. Khususnya mengenai kadar obat di tempat tujuan kerja (target site) dan dalam darah, serta perubahan kadar ini dalam waktu tertentu. Pada umumnya besarnya efek obat tergantung pada konsentrasinya di target site dan ini berhubungan erat dengan konsentrasi plasma (Waldon, 2008). Turunnya kadar plasma obat dan lama efeknya tergantung pada kecepatan metabolisme dan ekskresi. Kedua faktor ini menentukan kecepatan eliminasi obat yang dinyatakan dengan pengertian plasma half-life eliminasi (waktu paruh, t 1/2 ) yaitu rentang waktu dimana kadar obat dalam plasma pada fase eliminasi menurun smapai separuhnya.
Kecepatan eliminasi obat dan plasma t 1/2 -nya tergantung dari kecepatan biotransformasi dan ekskresi. Obat dengan metabolisme cepat half life-nya juga pendek. Sebaliknya zat yang tidak mengalami biotrasformasi atau yang diresorpsi kembali oleh tubuli ginjal, dengan sendirinya t 1/2 -nya panjang (Waldon, 2008). AUC (Area Under Curve) adalah permukaan di bawah kurva (grafik) yang menggambarkan naik turunnya kadar plasma sebagai fungsi dari waktu. AUC dapat dihitung secara matematis dan merupakan ukuran untuk bioavailabilitas suatu obat. AUC dapat digunakan untuk membandingkan kadar masing-masing plasma obat bila penentuan kecepatan eliminasinya tidak mengalami perubahan. Selain itu antara kadar plasma puncak dan bioavailabilitas terdapat hubungan langsung (Waldon, 2008). Plasma half-life merupakan ukuran untuk lamanya efek obat, maka t 1/2 bersama grafik kadar-waktu penting sekali sebagai dasar untuk menentukan dosis dan frekuensi pemberian obat yang rasional, dengan kata lain berapa kali sehari sekianmg. Dosis yang terlalu tinggi atau terlalu frekuen dapat menimbulkan efek toksis, sedangkan dosis terlampau rendah atau terlalu jarang tidak menghasilkan efek, bahkan pada kemoterapeutika dapat menimbulkan resistensi kuman (Waldon, 2008). Obat dengan half-life panjang, lebih dari 24 jam pada umumnya cukup diberikan dosis satu kali sehari dan tidak perlu sampai 2 atau 3 kali. Kecuali bila obat sangat terikat pada protein, sedangkan kadar plasma tinggi diperlukan untuk efek terapeutiknya. Sebaliknya, obat yang dimetabolisasi cepat dan t 1/2 -nya pendek, perlu diberikan sampai 3-6 kali sehari agar kadar plasmanya tetap tinggi (Waldon, 2008). Waktu konsentrasi plasma mencapai puncak dapat disamakan dengan waktu yang diperlukan untuk mencapai konsentrasi obat maksimum setelah pemberian obat. Pada
t maks absorpsi obat adalah terbesar, dan laju absorpsi obat sama dengan laju eliminasi obat. Absorpsi masih berjalan setelah t maks tercapai, tetapi pada laju yang lebih lambat. Harga t maks menjadi lebih kecil (berarti sedikit waktu yang diperlukan untuk mencapai konsentrasi plasma puncak) bila laju absorpsi obat menjadi lebih cepat (Shargel, 2005). Konsentrasi plasma puncak menunjukkan konsentrasi obat maksimum dalam plasma setelah pemberian secara oral. Untuk beberapa obat diperoleh suatu hubungan antara efek farmakologi suatu obat dan konsentrasi obat dalam plasma. Konsentrasi plasma puncak memberi suatu petunjuk bahwa obat cukup diabsorpsi secara sistemik untuk memberi suatu respons terapetik. Selain itu konsentrasi plasma puncak juga memberi petunjuk dari kemungkinan adanya kadar toksik obat (Shargel, 2005). Volume distribusi (vd) menunjukkan volume penyebaran obat dalam tubh dengan kadar plasma atau serum. Vd tidak perlu menunjukkan volume penyebaran obat yang sesungguhnya ataupun volume secara anatomik, tetapi hanya volume imajinasi dimana tubuh dianggap sebagi 1 kompartemen yang terdiri dari plasma atau serum, dan Vd menghubungkan jumlah obat dalam tubuh dengan kadarnya dalam plasma atau serum (Setiawati, 2005). Besarnya Vd ditentukan oleh ukuran dan komposisi tubuh, fungsi kardiovaskular, kemampuan molekul obat memasuki berbagai kompartemen tubuh, dan derajat ikatan obat dengan protein plasma dan dengan berbagai jaringan. Obat yang tertimbun dalam jaringan sehingga kadar dalam plasma rendah sekali, sedangkan obat yang terikat dengan kuat pada protein plasma sehingga kadar dalam plasma cukup tinggi mempunyai vd yang kecil (Setiawati, 2005).
Volume distribusi yang diperoleh mencerminkan suatu keseimbangan antara ikatan pada jaringan, yang mengurangi konsentrasi plasma dan membuat nilai distribusi lebih besar, dengan ikatan pada protein plasma, yang meningkatkan konsentrasi plasma dan membuat volume distribusi menjadi lebih kecil. Perubahan-perubahan dalam ikatan dengan jaringan ataupun dengan plasma dapat mengubah volume distribusi yang ditentukan dari pengukuran-pengukuran konsentrasi plasma (Holford, 1998). Klirens obat adalah suatu ukuran eliminasi obat dari tubuh tanpa mempermasalahkan mekanisme prosesnya. Umumnya, jaringan tubuh atau organ dianggap sebagai suatu kompartemen cairan dengan volume terbatas (volume distribusi) dimana obat terlarut di dalamnya (Shargel, 2005). Untuk beberapa obat rute pemakaian mempengaruhi kecepatan metabolismenya. Obat-obat yang diberikan secara oral diabsorpsi secara normal dalam duodenal dari usus halus dan ditanspor melalui pembuluh mesenterika menuju vena porta hepatik dan kemudian ke hati sebelum ke sirkulasi sistemik. Obat-obat yang dimetabolisme dalam jumlah besar oleh hati atau oleh sel-sel mukosa usus halus menunjukkan availabilitas sistemik yang jelek jika diberikan secara oral. Metabolisme secara oral sebelum mencapai sirtkulasi umum disebut first pass effects atau eliminasi presistemik (Shargel, 2005).