7. JALUR PENTOSA FOSFAT DAN JALUR LAIN PADA METABOLISME HEXOSA

Transkripsi

1 7. JALUR PENTOSA FOSFAT DAN JALUR LAIN PADA METABOLISME HEXOSA PENGANTAR Jalur Pentosa Fosfat (Hexosa Monophosphat Shunt = HMS) merupakan suatu lintasan alternatif dari metabolisme glukose. Jalur ini tidak menghasilkan ATP, tetapi mempunyai 2 peran penting: 1. menghasilkan NADPH yang diperlukan pada sintesis reduktif, misalnya untuk sintesis asam lemak dan steroid. 2. menghasilkan residu ribosa untuk sintesis asam nukleat. Glukosa, fruktosa dan galaktosa secara kuantitatif merupakan hexosa paling penting yang diabsorpsi dari usus. Hexosa ini diperoleh dari hasil hidrolisis amilum, sukrosa dan laktosa. Selanjutnya di hepar telah ditemukan adanya jalur khusus untuk mengubah fruktosa dan glukose menjadi glukosa. Jalur HMS sangat aktif di jaringan hepar, adiposa, testis, kelenjar mammae laktasi, korteks adrenal, tiroid, eritrosit, tetapi tidak aktif di otot. HMS merupakan suatu jalur reaksi yang kompleks bila dibandingkan jalur glikolisis. Melewati HMS, dari tiga molekul glukosa-6 fosfat akan dihasilkan 3 molekul CO2 dan 3 residu monosakarida 5 karbon (pentosa). Proses selanjutnya akan menghasilkan glukosa-6-fosfat dam 1 molekul gliseraldehid 3-fosfat. Dari 2 molekul gliseraldehid-3 fosfat akan dihasilkan glukosa-6 fosfat dan akhirnya lewat jalur HMS ini dapat dioksidasikan glukosa dengan sempurna. 3 glukosa 6-fosfat + 6 NADP > 3 CO2 + 2 glukosa 6-fosfat + gluseraldehid-3-p + 6 NADHP + 6H KEPENTINGAN BIOMEDIS Jalur metabolisme utama untuk pemanfaatan glukosa adalah glikolisis dan jalur HMS. Adanya defisiensi enzim dalam jalur HMS merupakan penyebab utama hemolisis enzim eritrosit yang dapat menimbulkan anemia hemolitika. Enzim kunci pada kasus ini adalah glukosa-6-fosfat dehidrogenase (G -6-PD). Dari kajian epidemiologis didapatkan lebih dari 100 juta penduduk dunia yang menderita defisiensi enzim ini secara genetis.

2 Senyawa yang secara kuantitatif sedikit tetapi secara kualitatif mempunyai fungsi besar untuk ekskresi sisa metaolit dan senyawa kimia asing (xenobiotik) ialah glukoronida yang berasal dari asam glukoronat hasil metabolisme glukosa melalui jalur asam uronat (uron ic acid fathways). Kegagalan dalam proses jalur HMS dapat menimbulkan pentosuria esensial (essetial pentossuria). (Tidak adanya satu enzim tertentu dari HMS pada primata, merupakan penyebab diperlukannya vitamin C dalam diit manusia tetapi hal ini tidak berlaku untuk mamalia lain). Defisiensi enzim untuk metabolisme fruktosa dan galaktosa dalam jalur ini dapat menimbulkan fruktosuria essensial dan galaktosemia. Fruktosa telah digunakan untuk nutrisi parenteral, tetapi pada kadar tinggi dapat menyebabkan penurunan nukleotida adenin dalam hepar dan ini mengakibatkan nekrosis hepar. REAKSI JALUR HMS BERLANGSUNG DALAM SITOSOL Enzim yang bekerja dalam HMS, terdapat di dalam sitosol. Seperti glikoalisis, oksidasi dicapai melalui dehidrogenasi tetapi pada kasus HMS, dibutuhkan NADP dan bukan NAD untuk sebagai akseptor ion hidrogen. Urutan reaksi dalam HMS terjadi dalam 2 proses yaitu fase oxidative non-reversible dan fase nonoxidative reversible. Pada awalnya, glukosa 6-fosfat mengalami dehibrogensi dan dekarboksilasi menghasilkan suatu pentosa yaitu rinulosa 5-fosfat. Pada fase berikutnya ribulosa 5- fosfat diubah kembali menjadi glukosa 6-fosfat melalui suatu seri reaksi yang melibatkan transketolase dan transaldolase. FASE OKSIDATIF MENGHASILKAN NADPH Dehidrogenasi glukosa 6-fosfat menjadi fosfoglukonat terjadi melalui pembentukan 6-fosfoglukonolakton yang dikatalisis oleh glukosa 6-fosfat dehidrogenase, suatu enzim yang memerlukan NADP. Selanjutnya 6- fosfoglukonolakton mengalami hidrolisis oleh enzim glukonolakton hidrolase. Oksidasi berikutnya dikatalisis oleh 6-fosfoglukonat dehidrogenase yang memerlukan NADP sebagai akseptor hidrogen. Reaksi dekarboksilasi diikuti oleh pembentukan ketopentosa yaitu ribulosa - fosfat. Reaksi ini melalui 2 fase melibatkan senyawa antara 3-keto-6 fosfoglukonat

3 FASE NON-OKSIDATIF MENGHASILKAN PREKURSOR RIBOSA Ribulose-5 fosfat berperan sebagai substrat untuk 2 enzim yang berbeda yaitu ribulosa 5-fosfat 3-epimerase yang merubah konfigurasi sekitar karbon 3 membentuk epimer xylosa 5-fosfat, suatu ketopentosa lain. Enzim lain yaitu ribosa 5 fosfat ketoisomerase mengubah ribulosa 5-fosfat menjadi aldopentosa yaitu ribosa-5 fosfat, yang merupakan prekursor residu ribosa yang dibutuhkan untuk sintesis nukleotid dan asam nukleat. Transketolase dalam proses ini dibutuhkan untuk memindah 2 unit karbon untuk karbon 1 dan 2 ketosa kepada karbon aldehid dari gula aldosa hasilnya adalah perubahan gula keton menjadi aldose dengan atom karbon berkurang dua dan bersamaan dengan perubahan gula aldose menjadi ketose dengan penambahan dua atom karbon. Reaksi ini memerlukan tiamin sebagai koenzim tiamin difosfat dan tambahan ion Mg. Dengan adanya pemindahan 2 unit karbon ini maka dihasilkan ketosa dengan 7 atom karbon yaitu sedoheptulosa-7-fosfat dan aldosa gliseraldehid-3 fosfat. Transaldolase membantu transfer 3 karbon dari dehidroksi aseton (karbon 1-3) dari sedoheptulosa-7-fosfat menjadi gliseraldehid-3 fosfat membentuk ketose fraktosa- 6 fosfat dan aldosa 4 karbon yaitu erytrosa 4-fosfat. Dalam proses ini gliseraldehid-3 fosfat dibuahi menjadi glukosa 6-fosfat. Dalam reaksi ini melibatkan enzim pada glikolisis yang bekerja sebaliknya untuk glukoneogenesis yaitu fruktol,6 bifoposfatase. Bila enzim ini tidak ada maka gliseraldehid-3 fosfat mengikuti jalur normal glikolisis diubah menjadi piruvat. DUA JALUR UTAMA KATABOLISME GLUKOSA Jalur Pentosa fosfat jelas berbeda dengan glikolisis. Oksidasi terjadi pada reaksi pertama memerlukan NADP bukan NAD dan dihasilkan CO2 sebagai produk khusus. Pada HMS tidak dihasilkan ATP seperti pada glikolisis. Pada HMS dihasilkan ribosa yang tidak dapat dihasilkan oleh glikolisis.

4 EKUIVALEN PEREDUKSI DIHASILKAN DALAM JARINGAN KHUSUS UNTUK KEPENTINGAN SINTESIS REDUKTIF Aktivitas HMS meningkat dalam jaringan tertentu yang aktif melaksanakan sintesis, misalnya di hepar, jaringan adiposa, korteks adrenal, tiroid, eritrosit, testis dan kelanjar mamma yang laktasi; tetapi HMS tidak aktif dan kelenjar mammae yang tdak sedang laktasi dan otot skelet. Di dalam jaringan tersebut banyak diperlukan NADPH untuk reduksi. Yang meliputi sintesis asam lemak, steroid, asam amino melalui glutamat dehidrogenase dan glutation teresuksi dalam eritrosit. Keadaan ini mungkin disebabkan adanya lipogenesis yang aktif atau penggunaan NADPH meningkat menghasilkan NADP yang memicu degradasi glukosa aktif melalui HMS. Di jaringan ini terjadi peningkatan sintesis glukosa-6 fosfat dehidrogenase dan 6fosfoglukonat dehidrogenase yang dipacu oleh insulin yang ada hubungannya dengan keadaan kenyang. PENTOSA DAPAT DISINTESIS DI SEMUA JARINGAN HMS menyediakan residu ribosa untuk sintesis nukleotida dan asam nukleat. Sumbernya adalah ribosa-5 fosfat yang dapat beraksi dengan ATP membentuk pirofosforibosil-5 fosfat (PPRP) untuk biosintesis nukliotida. Meskipun demikian otot skelet mengandung sedikit glukosa-6 fosfat dehidrogenase dan 6-fosfoglukonat dehidrogenase. Otot skelet, seperti jaringan lainnya mampu mensintesis ribosa 5fosfat untuk sintesis nukleotida. Reaksi ini dilengkapi oleh kebalikan dari fase nonoksidatif HMS dengan memanfaatkan fruktosa 6-fosfat. Dengan demikian adalah tidak perlu untuk memiliki fungsi HMS lengkap dijaringan untuk sintesis ribosa fosfat. HMS MEMBANTU GLUTATION PEROKSIDASE DALAM MENCEGAH HEMOLISIS ERITROSIT HMS dalam eritrosit menyediakan NADPH untuk mereduksi glutation teroksidasi menjadi glutation tereduksi yang dikatalisis oleh glutation reduktase suatu enzim flavoprotein yang memerlukan FAD. Pada gilirannya, glutation tereduksi dapat membuang H202 dari eritrosit melalui suatu reaksi yang dikatalisis oleh enzim glutation peroksidase yang mengandung selenium. Reaksi ini penting karena H202 yang

5 terakumulasi dapat memperpendek umur eritrosit dengan peningkatan oksidasi hemoglobin menjadi methemoglobin.