EVALUASI PENGGUNAAN WARFARIN ORAL DENGAN PENENTUAN FREKUENSI PEMERIKSAAN DAN NILAI

Save this PDF as:
 WORD  PNG  TXT  JPG

Ukuran: px
Mulai penontonan dengan halaman:

Download "EVALUASI PENGGUNAAN WARFARIN ORAL DENGAN PENENTUAN FREKUENSI PEMERIKSAAN DAN NILAI"

Transkripsi

1 TESIS EVALUASI PENGGUNAAN WARFARIN ORAL DENGAN PENENTUAN FREKUENSI PEMERIKSAAN DAN NILAI International Normalized Ratio (INR) PADA PASIEN JANTUNG DI PUSAT JANTUNG TERPADU RSUP H. ADAM MALIK OLEH: DEWI PERTIWI NIM PROGRAM STUDI MAGISTER FARMASI FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN 2017

2 EVALUASI PENGGUNAAN WARFARIN ORAL DENGAN PENENTUAN FREKUENSI PEMERIKSAAN DAN NILAI International Normalized Ratio (INR) PADA PASIEN JANTUNG DI PUSAT JANTUNG TERPADU RSUP H. ADAM MALIK TESIS Diajukan sebagai salah satu syarat untuk memperoleh Gelar Magister dalam Ilmu Farmasi pada Fakultas Farmasi OLEH: DEWI PERTIWI NIM PROGRAM STUDI MAGISTER FARMASI FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN 2017

3 ii

4 LEMBAR PENGESAHAN TESIS Nama mahasiswa : Dewi Pertiwi Nomor Induk mahasiswa : Program studi Judul tesis : Magister Farmasi : Evaluasi Penggunaan Warfarin Oral dengan Penentuan Frekuensi Pemeriksaan dan Nilai International Normalized Ratio (INR) pada Pasien Jantung di Pusat Jantung Terpadu RSUP H. Adam Malik Telah diuji dan dinyatakan LULUS didepan TIM penguji pada hari Selasa tanggal dua puluh dua November tahun dua ribu tujuh belas. Mengesahkan Tim Penguji Tesis Ketua Tim Penguji Tesis : Prof. Dr. Urip Harahap., Apt. Anggota Tim Penguji Tesis : Dr. Aminah Dalimunthe, S.Si., M.Si., Apt. Dr. Edy Suwarso, S.U., Apt. Dr. Parlindungan Manik, Sp. JP (K) iii

5 SURAT PERNYATAAN Saya yang bertanda tangan dibawah ini: Nama mahasiswa : Dewi Pertiwi Nomor Induk mahasiswa : Program studi Judul tesis : Magister Farmasi : Evaluasi Penggunaan Warfarin Oral dengan Penentuan Frekuensi Pemeriksaan dan Nilai International Normalized Ratio (INR) pada Pasien Jantung di Pusat Jantung Terpadu RSUP H. Adam Malik Dengan ini menyatakan bahwa tesis yang saya buat adalah asli karya saya sendiri, bukan plagiat dan apabila dikemudian hari diketahui tesis saya ini plagiat karena kesalahan saya sendiri, maka saya bersedia menerima sanksi yang diberikan Program Studi Magister Farmasi. Saya tidak akan menuntut pihak manapun atas perbuatan saya tersebut. Demikianlah surat pernyataan ini saya buat dengan sebenarnya dalam keadaan sehat. Medan, November 2017 Yang membuat surat pernyataan, Dewi Pertiwi NIM iv

6 KATA PENGANTAR Alhamdulillah, puji syukur kehadirat Allah SWT yang telah memberikan rahmat-nya sehingga penulis dapat menyelesaikan tesis dengan judul Evaluasi Penggunaan Warfarin Oral dengan Penentuan Frekuensi Pemeriksaan dan Nilai International Normalized Ratio (INR) pada Pasien Jantung di Pusat Jantung Terpadu RSUP H. Adam Malik, yang disusun sebagai syarat untuk mencapai derajat magister farmasi pada Fakultas Famasi. Penulis mengucapkan terima kasih kepada Dr. Edy Suwarso, S.U., Apt dan dr. Parlindungan Manik, Sp. JP (K) selaku pembimbing. Terima kasih kepada Ayahanda Markun, S.Pd dan Ibunda Riati, S.Pd. yang tulus ikhlas mendukung penulis dalam menyelesaikan pendidikan. Untuk suami tercinta, Ihsanul Hafiz, S.Farm., M.Si., Apt. yang selalu memberikan do a dan cinta; untuk adinda Tri Utomo Akbar dan Intan Queen Lestari yang selalu memberikan motivasi, serta untuk ananda Uwais Abqary Al Hafiz yang menjadi penyemangat bagi penulis. Tesis ini merupakan evaluasi penggunaan warfarin oral pada pasien jantung yang dilatar belakangi oleh efek samping dari obat tersebut, dimana penggunaan yang tidak terpantau dapat mengakibatkan perdarahan. Studi yang digunakan adalah case control study secara retrospektif selama satu tahun dengan periode Januari sampai Desember Tesis ini menjelaskan bahwa dari evaluasi yang dilakukan dengan penentuan frekuensi pemeriksaan dan nilai International Normalized Ratio (INR), persentase pasien yang dilakukan pemeriksaan INR sangat sedikit dan koagulasi pada pasien juga banyak terjadi disamping efek perdarahan akibat penggunaan warfarin yang tidak terpantau. Penulis sangat mengharapkan kritik dan saran dari pembaca. Akhir kata penulis berharap semoga tesis ini dapat bermanfaat. Medan, November 2017 Penulis Dewi Pertiwi v

7 KATA PENGANTAR Alhamdulillah, puji syukur kehadirat Allah SWT yang telah memberikan rahmat-nya sehingga penulis dapat menyelesaikan tesis dengan judul Evaluasi Penggunaan Warfarin Oral dengan Penentuan Frekuensi Pemeriksaan dan Nilai International Normalized Ratio (INR) pada Pasien Jantung di Pusat Jantung Terpadu RSUP H. Adam Malik, yang disusun sebagai syarat untuk mencapai derajat magister farmasi pada Fakultas Famasi. Penulis mengucapkan terima kasih kepada Dr. Edy Suwarso, S.U., Apt dan dr. Parlindungan Manik, Sp. JP (K) selaku pembimbing. Terima kasih kepada Ayahanda Markun, S.Pd dan Ibunda Riati, S.Pd. yang tulus ikhlas mendukung penulis dalam menyelesaikan pendidikan. Untuk suami tercinta, Ihsanul Hafiz, S.Farm., M.Si., Apt. yang selalu memberikan do a dan cinta; untuk adinda Tri Utomo Akbar dan Intan Queen Lestari yang selalu memberikan motivasi, serta untuk ananda Uwais Abqary Al Hafiz yang menjadi penyemangat bagi penulis. Tesis ini merupakan evaluasi penggunaan warfarin oral pada pasien jantung yang dilatar belakangi oleh efek samping dari obat tersebut, dimana penggunaan yang tidak terpantau dapat mengakibatkan perdarahan. Studi yang digunakan adalah case control study secara retrospektif selama satu tahun dengan periode Januari sampai Desember Tesis ini menjelaskan bahwa dari evaluasi yang dilakukan dengan penentuan frekuensi pemeriksaan dan nilai International Normalized Ratio (INR), persentase pasien yang dilakukan pemeriksaan INR sangat sedikit dan koagulasi pada pasien juga banyak terjadi disamping efek perdarahan akibat penggunaan warfarin yang tidak terpantau. Penulis sangat mengharapkan kritik dan saran dari pembaca. Akhir kata penulis berharap semoga tesis ini dapat bermanfaat. Medan, November 2017 Penulis Dewi Pertiwi vi

8 EVALUASI PENGGUNAAN WARFARIN ORAL DENGAN PENENTUAN FREKUENSI PEMERIKSAAN DAN NILAI International Normalized Ratio (INR) PADA PASIEN JANTUNG DI PUSAT JANTUNG TERPADU RSUP H. ADAM MALIK ABSTRAK Perdarahan merupakan masalah yang seringkali terjadi pada tata laksana kasus penyakit jantung dan pembuluh darah. Penggunaan secara rutin obat-obat seperti antikoagulan, antiplatelet dan NSAID dapat menyebabkan perdarahan. Penelitian ini bertujuan mengevaluasi penggunaan antikoagulan oral yaitu warfarin dengan melihat frekuensi pemeriksaan dan nilai INR. Penelitian ini adalah penelitian klinis dengan rancangan studi case study control. Data yang diperoleh dari rekam medis pasien jantung yang mendapatkan terapi warfarin dianalisis dan dievaluasi dengan ANOVA. Penelitian dilaksanakan di Pusat Jantung Terpadu (PJT) RSUP H.Adam Malik secara retrospektif. Jumlah sampel yang diambil pada penelitian ini disesuaikan dengan rumus Slovin yaitu 90 pasien. Dari penelitian yang dilakukan terhadap 90 pasien tersebut, diperoleh persentase pasien yang tidak pernah diukur INRnya adalah 18,89%, sekali diukur INRnya adalah 32,2 %, setiap tiga bulan diukur INRnya adalah 8,89 %, setiap satu bulan diukur INRnya adalah 5,56 % dan tidak teratur diukur INRnya adalah 34,44 %. Hasil menunjukkan bahwa pemeriksaan INR tiap satu bulan merupakan frekuensi terbaik dan terlihat memiliki perbedaan secara signifikan dibanding dengan kelompok yang tidak pernah diukur INRnya. Persentase pasien berdasarkan diagnosa kardiovaskular yaitu CHF 31,11 %; CAD 8,89 %; CHF + CAD 16,67 %; post AVR 1,11 %; HHD 4,44 %; CHF + HHD 14,44 %; AF 15,56 % dan post MVR 7,78 %. Ditemukan 1 pasien (1,11 %) mengalami perdarahan yaitu pasien yang mendapatkan tindakan post AVR. Tetapi karena pasien dilakukan pemeriksaan INR tiap satu bulan, perdarahan dapat diatasi. Kata kunci : Warfarin, INR, jantung, antikoagulan oral. vii

9 EVALUATION OF WARFARIN ORAL USED BY International Normalized Ratio (INR) VALUE AND FREQUENCY DETERMINATION TO CARDIOVASCULAR PATIENT IN PUSAT JANTUNG TERPADU RSUP H. ADAM MALIK ABSTRACT Bleeding is a common problem in guideline of cardiovascular disease. Bleeding can also occur due to regularly used some of drugs, such as anticoagulant, antiplatelet and NSAID. The purpose of this research is to evaluated or warfarin oral used by value and frequency of INR. This research is a case study control, the data of medical record s patient who get warfarin analysed and evaluated by ANOVA. The research does in Pusat Jantung Terpadu RSUP H. Adam Malik and it is retrospective evaluation. The sample in this research use formula of Slovin are 90 patient. Experiment with 90 patient, percentage of patient who never get INR checked in laboratory is 18,89%, once get INR checked is 32,2%, checked a time in three month is 8,89%, checked every month is 5,56% and unregularly INR checked is 34,44%. Patient checked every month is the best frequency in INR result and have significant different than the group who never checked. Percentage of patient based on cardiovascular diagnosis are CHF 31,11 %, CAD 8,89 %, CHF + CAD 16,67 %, post AVR 1,11 %, HHD 4,44 %, CHF + HHD 14,44 %, AF 15,56 % and post MVR 7,78 %. There is one patient post AVR (1,11 %) get bleeding. But, because the patient checked INR regularly every month, so the bleeding can solved. Keywords: Warfarin, INR, cardiovascular, oral anticoagulation. viii

10 DAFTAR ISI Halaman JUDUL LEMBAR PERSETUJUAN.. LEMBAR PENGESAHAN... SURAT PERNYATAAN... KATA PENGANTAR ABSTRAK. ABSTRACT DAFTAR ISI... DAFTAR TABEL.. DAFTAR GAMBAR..... DAFTAR LAMPIRAN.. DAFTAR SINGKATAN... i ii iii iv v vi vii viii xi xii xiii xiv BAB I PENDAHULUAN Latar Belakang Perumusan Masalah Hipotesis Tujuan Penelitian Manfaat Penelitian Kerangka Pikir... 6 BAB II TINJAUAN PUSTAKA Darah Pengertian Darah... 7 ix

11 2.1.2 Fungsi Darah Komposisi Darah Perdarahan Pada Kardiovaskular Penyakit Kardiovaskular Terapi Kardiovaskular Obat-obat yang Mempengaruhi Darah Warfarin pada Penyakit Kardiovaskular Warfarin Indikasi Warfarin Kontraindikasi Warfarin Dosis Warfarin Interaksi Obat Mekanisme Kerja Warfarin Warfarin dan INR Proses Koagulasi dan Antikoagulasi Kerangka Teori BAB III METODE PENELITIAN Desain Penelitian Waktu, Lokasi dan Penelitian Waktu Lokasi Langkah Penelitian Populasi dan Sampel Populasi x

12 3.3.2 Sampel Instrumen Penelitian Sumber Data Teknik Pengumpulan Data Analisis Data Variabel Penelitian Variabel Bebas Variabel Terikat Definisi Operasional BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN Karakteristik Demografi Pasien Jumlah Pasien Berdasarkan Jenis Kelamin Jumlah Pasien Berdasarkan Usia Jumlah Pasien Berdasarkan Diagnosa Kardiovaskular Analisis Data Pasien Berdasarkan Frekuensi Pemeriksaan INR Jumlah dan Persentase Pasien Uji Statistik Frekuensi Pemeriksaan Terhadap Nilai INR Analisis Dosis Warfarin BAB V KESIMPULAN DAN SARAN DAFTAR PUSTAKA LAMPIRAN xi

13 DAFTAR TABEL Tabel 4.1 Jumlah Pasien Berdasarkan Jenis Kelamin Tabel 4.2 Jumlah Pasien Berdasarkan Usia Tabel 4.3 Jumlah dan Persentase Pasien Berdasarkan Diagnosa Kardiovaskular Tabel 4.4 Jumlah dan Persentase Pasien Berdasarkan Pemeriksaan INR Tabel 4.5 Pengaruh Frekuensi Pemeriksaan Terhadap Nilai INR Tabel 4.6 Pengaruh Frekuensi Pemeriksaan Terhadap Dosis xii

14 DAFTAR GAMBAR Gambar 1.1 Kerangka Pikir... 6 Gambar 2.1 Mekanisme Kerja Warfarin Gambar 2.2 Proses Koagulasi dan Antikoagulasi Gambar 2.3 Kerangka Teori xiii

15 DAFTAR LAMPIRAN Lampiran 1. Nilai INR Pasien Tahun Lampiran 2. Dosis Warfarin pada Pasien Tahun Lampiran 3. Hasil Uji Statistik Nilai INR Lampiran 4. Hasil Uji Statistik Dosis Warfarin.. 52 Lampiran 5. Etical Clearance Lampiran 6. Rekam Medis Pasien Lampiran 7. Hasil Laboratorium xiv

16 DAFTAR SINGKATAN ACEi = Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor AF = Atrial Fibrilation AHA = American Heart Assosiation ANOVA = Analisys of Variance AVR = Aortic Valve Replacement CAD = Coronary Artery Desease CCHCS = California Correctional Health Care Service cgmp = cyclic Guanosine Monophosphate CHF = Congestive Heart Failure CVD = Cardiovaskular Desease DAH = Diffuse Alveolar Hemorrhage DPJP = Dokter Penanggung Jawab Pasien EDRF = Endothelial Derived Relaxing Factor FDA = Federal Drug Administration FFP = Fresh Frozen Plasma GI = Gastrointestinal HCT = Hidrochlortiazide HDL = High Density Lipoprotein HHD = Hypertension Heart Desease HMG CoA = Hydroxymethylglutaryl coenzim A INR = International Normalized Ratio IP3 = Inositol triphosphate xv

17 ISDN = Isosorbid Dinitrat ISI = International Sensitivity Index KKP = Kalikrein Bradikinin Prostaglandin LDL = Low Density Lipoprotein LMWH = Low Molecule Weight Heparin MVR = Mitral Valve Regurgitation NHS = National Heart Service NSAID = Non Steroid Anti Inflamation Drugs PDC = Potential Dependent Calcium Channels PGI 2 = Prostaglandin I 2 PJT = Pusat Jantung Terpadu PPARs = Peroxisome Proliferator Activated Receptors POCT = Point of Care Testing PT = Protrombine Time rfviia = Faktor Recombinan VIIa RAA = Renin Angotensin Aldosteron SREBP = Sterol Regulatory Element Binding Protein SOP = Standard Operational Procedure SPSS = Statistic Product and Service Solutions TTR = Time in Therapeutic Range TXA 2 = Tromboksan A 2 VSC = Voltage sensitive WHF = World Heart Federation WHO = World Heart Organization xvi

18 BAB I PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang Penyakit jantung merupakan gangguan yang terdapat pada jantung dan pembuluh darah termasuk di dalamnya penyakit jantung koroner (coronary heart disease), penyakit pembuluh otak (cerebrovascular disease), penyakit rematik jantung (rheumatic heart disease) dan berbagai kondisi lainnya. Sejumlah 17,5 juta orang meninggal tiap tahunnya dan diperkirakan 31% dari total kematian seluruh dunia. Lebih dari 75% kematian akibat penyakit jantung terjadi di negara berpenghasilan rendah dan menengah. 80% atau empat dari lima kematian akibat penyakit jantung disebabkan oleh serangan jantung dan stroke (WHO, 2016). World Heart Federation (WHF) mencatat pada tahun 2008 terdapat sejumlah kematian akibat penyakit jantung di dunia. Jumlah tersebut terbagi atas kematian di Amerika, di Eropa, di Afrika, di Meditenaria Timur, di Asia Tenggara, dan di regional Pasifik Barat (WHF, 2008). Perdarahan merupakan masalah yang seringkali terjadi pada kasus penyakit jantung dan pembuluh darah. Perdarahan tersebut dapat terjadi akibat penyakit itu sendiri atau akibat manipulasi (mekanis atau farmakologis) yang dilakukan dalam usaha penatalaksanaan penyakitnya. Perdarahan akibat manipulasi yang paling ditakutkan adalah perdarahan pada sistem serebrovaskular (Kaya, et al., 2015). Manipulasi farmakologis yang dapat menyebabkan 1

19 perdarahan meliputi penggunaan secara rutin obat-obat seperti antikoagulan, antiplatelet dan NSAID (Suliburska, 2014). Warfarin merupakan antikoagulan yang digunakan untuk mengobati sejumlah penyakit hiperkoagulasi. Namun, manfaat dan risiko penggunaannya hampir berimbang, karena setiap pasien merespon secara berbeda terhadap dosis yang sama sehingga memperbesar risiko perdarahan (Anonim, 2012). Perdarahan terkait pemakaian antikoagulan dikelompokkan menjadi perdarahan minor dan perdarahan mayor. Perdarahan minor meliputi perdarahan pada hidung, faring, saluran kemih (15%), jaringan lunak, dan ruang sendi. Perdarahan major meliputi perdarahan pada sistem serebrovaskular (intrakranial), gastrointestinal (40-60%) yang bisa mencapai daerah retroperitoneal, dan perdarahan intraokular. Perdarahan intrakranial yang mengakibatkan stroke hemoragik merupakan perdarahan fatal yang berhubungan dengan terapi warfarin. Meskipun kejadiannya diperkirakan berkisar 0,3% sampai 2%, tetapi 60% penderitanya mengalami kematian (Kimble, et al., 2009). Dari semua perdarahan yang terjadi, 50% adalah perdarahan mayor. Perdarahan terkait warfarin menyebabkan morbiditas karena transfusi dan rawat inap. Rata-rata 1 dari 10 perdarahan mayor menyebabkan kematian dan 1 dari 12 pasien akan mengalami perdarahan kembali setelah penggunaan ulang warfarin (Guerrouij, et al., 2011). Selama perkembangan penelitian mengenai perdarahan mayor terkait warfarin, rata-rata kematian mencapai hingga 9,5-13,4% (Panduranga, et al., 2012, Guerrouij, et al., 2011, Linkins, et al., 2003). 2

20 Penelitian mengenai kasus perdarahan yang telah dilakukan antara lain oleh Wen, et al. (2014) dimana pasien yang menggunakan warfarin, 61 % mengalami perdarahan gastrointestinal (GI), 27,3 % mengalami perdarahan GI berulang, sedangkan 16,7% mengalami tromboemboli setelah penghentian warfarin karena perdarahan GI. Sato, et al. (2013), meneliti beberapa kasus pada pasien yang mendapat terapi warfarin mengalami perdarahan hebat dan harus dilarikan ke rumah sakit karena tindakan cabut gigi. Kashinatan, et al. (2016) merekomendasikan pemeriksaan waktu protombin dan International Normalized Ratio (INR) pada pasien yang mendapat terapi warfarin untuk memantau peluang terjadinya perdarahan. Kaya, et al. (2015) melakukan penelitian mengenai studi kasus Diffuse Alveolar Hemorrhage (DAH) yang terjadi pada pasien dengan terapi warfarin dapat menyebabkan kematian. Pada tahun 2015, terjadi kasus perdarahan di pusat jantung terpadu RSUP H. Adam Malik Medan. Setelah ditelusuri di rekam medis pasien, pasien telah menjalani peresepan warfarin oral kurang lebih selama 2 tahun. Dosis warfarin ditentukan berdasarkan nilai International Normalize Ratio (INR) (Kaya, et al, 2015). Penulis telah menelusuri rekam medis pasien dan wawancara kepada staff medis di RSUP H. Adam Malik mengenai peresepan warfarin yang diberikan pada pasien. Ternyata rata-rata pasien yang diresepkan warfarin tidak di lakukan pemeriksaan INR secara berkala dan belum ada Standard Operating Procedure (SOP) untuk pemeriksaan tersebut. AHA, CCHCS 3

21 dan NHS menetapkan bahwa pengulangan pemeriksaan INR dilakukan setiap 4 minggu sekali. Latar belakang diatas menimbulkan pemikiran penulis untuk melakukan penelitian dengan judul Evaluasi Penggunaan Warfarin Oral dengan Penentuan Frekuensi Pemeriksaan dan Nilai International Normalized Ratio (INR) pada Pasien Jantung di Pusat Jantung Terpadu RSUP Adam Malik. 1.2 Perumusan Masalah Berdasarkan latar belakang yang dipaparkan diatas, dapat dirumuskan beberapa permasalahan, antara lain: a. berapakah jumlah dan persentase pasien yang diperiksa INRnya secara teratur dan diberikan terapi warfarin oral di Pusat Jantung Terpadu RSUP H.Adam Malik? b. apakah ada perbaikan hasil INR terhadap terapi warfarin oral yang diberikan kepada pasien di Pusat Jantung Terpadu RSUP H.Adam Malik? c. bagaimana frekuensi kasus perdarahan akibat penggunaan warfarin oral yang tak terkontrol di Pusat Jantung Terpadu RSUP H.Adam Malik? 1.3 Hipotesis Berdasarkan perumusan masalah di atas, maka hipotesis penelitian ini adalah: a. persentase pasien yang diperiksa INRnya secara teratur dan diberikan terapi warfarin oral adalah jarang. 4

22 b. ada perbaikan hasil INR terhadap terapi warfarin oral yang diberikan kepada pasien. c. kasus perdarahan akibat penggunaan warfarin oral yang tak terkontrol frekuensinya adalah sering. 1.4 Tujuan Penelitian Berdasarkan hipotesis di atas, maka tujuan penelitian adalah untuk: a. mengetahui jumlah dan persentase pasien yang dilakukan pemeriksaan INR secara teratur dan diberikan terapi warfarin oral. b. mengetahui adanya perbaikan hasil INR terhadap terapi warfarin oral yang diberikan kepada pasien. c. mengevaluasi frekuensi kasus perdarahan yang pernah terjadi. 1.5 Manfaat Penelitian Adapun manfaat dari penelitian ini adalah: a. memberikan gambaran jumlah dan persentase pasien yang dilakukan pemeriksaan INR secara teratur dan diberikan terapi warfarin oral sebagai data dasar di RSUP H.Adam Malik. b. mengetahui perbaikan hasil INR terhadap terapi warfarin oral yang diberikan kepada pasien. c. memberikan saran kepada DPJP kardiovaskular agar dilakukan pemeriksaan hasil INR secara teratur kepada pasien yang menggunakan terapi warfarin oral. d. memberikan saran kepada Staf Medis Fungsional agar dibuat SOP mengenai pemeriksaan laboratorium INR untuk peresepan warfarin oral. 1.6 Kerangka Pikir 5

23 Variabel bebas pada penelitian ini adalah frekuensi pemeriksaan INR, variabel terikat adalah nilai INR dan dosis warfarin. Sedangkan parameter adalah target nilai INR dengan nilai 2-3 (Gambar 1.1). Variabel Bebas Variabel Terikat Parameter Nilai INR Frekuensi pemeriksaan INR Dosis warfarin Target Gambar 1.1 Kerangka pikir penelitian 6

24 BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Darah Pengertian Darah Darah adalah suatu jaringan yang berbentuk cairan dalam tubuh. Terlihat tebal, cair homogen, tetapi melalui mikroskop diketahui bahwa darah memiliki dua komponen yaitu sel dan cair. Darah adalah jenis khusus jaringan ikat di mana terdapat sel-sel darah, yang disebut unsur terbentuk, tersuspensi dalam matriks fluida yang disebut plasma. Kolagen dan serat elastis serat dari jaringan ikat lainnya tidak terdapat di darah, tetapi protein berserat menjadi terlihat seperti untaian fibrin selama darah mengalami pembekuan (Marieb dan Hoehn, 2011) Fungsi Darah Menurut Marieb dan Hoehn (2011), fungsi darah antara lain adalah distribusi, regulasi dan immunologi. Fungsi distribusi yaitu dengan menerima oksigen dari paru-paru dan nutrisi dari saluran cerna dan menyebarkan ke seluruh tubuh, mengangkut produk sisa metabolik dari sel untuk dieliminasi (pada paruparu eliminasi karbondioksida dan pada ginjal membuang nitrogen melalui urin) dan engangkut hormon dari organ endokrin ke organ target (Marieb dan Hoehn, 2011). Fungsi regulasi dengan cara mempertahankan temperatur tubuh yang sesuai dan mendistribusikan panas pada tubuh yang permukaan kulitnya kekurangan panas, mempertahankan ph normal pada jaringan tubuh dan mempertahankan volume cairan tubuh pada sistem sirkulasi. Sedangkan fungsi immunologi termasuk peredaran sel darah putih dan pendeteksian bahan asing oleh antibodi (Marieb dan Hoehn, 2011). 7

25 2.1.3 Komposisi Darah Bagian darah menurut Marieb dan Hoehn (2011), terdiri atas dua bagian yaitu: a. Plasma darah (55%) Plasma berwarna kekuningan dan 90% terdiri dari air. Plasma terdiri dari: gas (seperti nitrogen, karbondioksida dan oksigen), ion ( seperti natrium, klorida dan kalsium), nutrisi (seperti glukosa, asam amino), hormon, protein (albumin, globulin dan fibrinogen) dan molekul lemak. b. Sel darah (45%) Terdiri dari sel darah merah (eritrosit), sel darah putih (leukosit) dan sel darah pembeku (trombosit). 2.2 Perdarahan Pada Kardiovaskular Penyebab terjadinya perdarahan pada jantung dan pembuluh darah dikelompokan menjadi dua faktor yaitu, iskemik dan hemorhagik. Iskemik yaitu penyakit jantung dan pembuluh darah yang disebabkan karenanya terjadinya penyumbatan pada pembuluh darah yang mengakibatkan asupan nutrisi dan oksigen menjadi terhambat. Penyumbatan ini juga dapat disebabkan oleh beberapa permasalahan kesehatan seperti hiperkolesterolemia dan diabetes mellitus (Kaya, et al., 2015). Hemoragik yaitu penyakit jantung dan pembuluh darah yang disebabkan oleh pecah/rusaknya pembuluh darah. Pecahnya pembuluh darah pada penderita penyakit jantung dan pembuluh darah hemoragik terkait juga dengan beberapa masalah kesehatan seperti, hipertensi, dibetes melitus dan hiperkolesterolemia (Kaya, et al., 2015). 8

26 2.3 Penyakit Kardiovaskular Mayoritas penyakit kardiovaskular (PK) disebabkan oleh faktor-faktor risiko yang dapat dikendalikan, diperlakukan atau diubah, seperti tekanan darah tinggi, kolesterol, kelebihan berat badan/obesitas, penggunaan tembakau, kurangnya aktivitas fisik dan diabetes. Namun, ada juga beberapa faktor risiko PK utama yang tidak dapat dikontrol (WHF, 2008). Menurut Kimble, et al. (2009), yang termasuk dalam penyakit jantung dan pembuluh darah antara lain dislipidemia, aterosklerosis, penyakit jantung koroner, gangguan pembuluh darah perifer, trombosis, miokard infark, gagal jantung dan aritmia. 2.4 Terapi Kardiovaskular Terapi pada penyakit kardiovaskular menurut Khan (2007) antara lain: a. β-bloker (propanolol, bisopropol, atenolol, karvedilol) β-bloker bekerja terutama dengan menghambat efek merugikan dari aktivasi simpatis pada pasien gagal jantung, dan efek ini jauh lebih menguntungkan dibandingkan dengan efek inotropik negatifnya. Stimulasi adrenergik pada jantung memang pada awalnya meningkatkan kerja jantung, akan tetapi aktivasi simpatis yang berkepanjangan pada jantung yang telah mengalami disfungsi akan merusak jantung, dan hal ini dapat dicegah oleh β-bloker (Setiawati dan Nafrialdi, 2007). Pemberian β-bloker pada gagal jantung sistolik akan mengurangi kejadian iskemia miokard, mengurangi stimulasi sel-sel automatik jantung dan efek antiaritmia lainnya, sehingga mengurangi resiko terjadinya kematian mendadak. β-bloker juga menghambat penglepasan renin sehingga menghambat aktivasi 9

27 system RAA. Akibatnya terjadi penurunan hipertrofi miokard, apoptosis dan fibrosis miokard, remodelling miokard, sehingga progresi gagal jantung jantung akan terhambat, dengan demikian memburuknya kondisi klinik juga akan terhambat (Setiawati dan Nafrialdi, 2007). Pemberian β-bloker harus dimulai dengan dosis rendah, biasanya 1/10 dosis target, dan ditingkatkan perlahan-lahan dengan supervise yang ketat sampai dicapai dosis target, yakni dosis pemeliharaan yang terbukti efektif pada uji klinik yang besar. Kecepatan titrasi harus disesuaikan dengan respon pasien, biasanya dua kali lipat setiap 1-2 minggu pada pasien rawat jalan. Pada awal terapi dengan β-bloker dapat terjadi retensi cairan dan memburuknya gejala, hipotensi, bradikardia dan rasa lelah. (Setiawati dan Nafrialdi, 2007). b. ACE inhibitor (kaptopril, lisinopril, ramipril) Angiotensin converting enzyme inhibitor (ACEi) menghambat konversi angiotensin I (Ang I) menjadi angiotensin II (Ang II). Tetapi Ang II juga dibentuk oleh enzim-enzim non-ace, misalnya kimase yang banyak terdapat di jantung. Penghambat ACE dengan mengurangi pembentukan Ang II akan menghambat aktivitas Ang II di reseptor AT 1 maupun AT 2. Efek samping batuk kering yang terjadi pada pemberian penghambat ACE (dengan insiden sampai 30%) diduga terjadi pada jalur KKP (kalikrein-bradikinin-prostaglandin) dengan melibatkan bradikinin, substansi P, prostaglandin dan leukotriene. Disamping itu, efek samping engiodema (dengan insiden 0,1-1%) juga diduga akibat akumulasi bradikinin (Setiawati dan Nafrialdi, 2007). Penghambat ACE merupakan terapi lini pertama untuk pasien dengan fungsi sistolik ventrikel kiri yang menurun, yakni dengan fraksi ejeksi dibawah 10

28 normal ( 40-45%), dengan atau tanpa gejala. Pada pasien tanpa gejala, obat ini diberikan untuk menunda atau mencegah terjadinya gagal jantung dan juga untuk mengurangi risiko infark miokard dan kematian mendadak. Penghambat ACE dikontraindikasikan pada wanita hamil dan menyusui, pasien dengan stenosis arteri ginjal bilateral atau angioedema pada terapi dengan penghambat ACE sebelumnya (Setiawati dan Nafrialdi, 2007). c. Angiotensin II reseptor bloker (ARB) (kandesartan, losartan, valsartan, irbesartan) Reseptor angiotensin II terdiri dari dua kelompok besar yaitu AT 1 dan AT 2. Reseptor AT 1 terdapat terutama di otot polos pembuluh darah dan di otot jantung. Selain itu terdapat juga di ginjal, otak dan kelenjar adrenal. Reseptor AT 1 memperantarai semua efek fisiologis Ang II terutama yang berperan dalam homeostatis kardiovaskular (Nafrialdi, 2007). Antagonis angiotensin II (Ang II) menghambat aktivitas Ang II hanya di reseptor AT 1 dan tidak di reseptor AT 2, maka disebut juga AT 1 -bloker. Tidak adanya hambatan kininase II menyebabkan bradikinin dipecah menjadi kinin inaktif, sehingga vasodilator NO dan PGI 2 tidak terbentuk. Karena itu, AT 1 -bloker tidak menimbulkan efek samping batuk kering (Setiawati dan Nafrialdi, 2007). ARB sangat efektif menurunkan tekanan darah pada pasien hipertensi dengan kadar renin yang tinggi seperti hipertensi renovaskular dan hipertensi genetik, tapi kurang efektif pada hipertensi dengan aktifitas renin yang rendah. Pemberian ARB menurunkan tekanan darah tanpa mempengaruhi frekuensi denyut jantung. Penghentian mendadak tidak menimbulkan hipertensi reboud. 11

29 Pemberian jangka panjang tidak mempengaruhi lipid dan glukosa darah (Nafrialdi, 2007). d. Ca Channel Bloker (nifedipin, amlodipin, diltiazem, verapamil) Secara umum ada dua jenis kanal kalsium. Pertama voltage-sensitive (VSC) atau potential-dependent calcium channels (PDC). Kanal kalsium jenis ini akan membuka bila ada depolarisasi membran sel. Kedua, receptor-operated calcium channel (ROC) yang membuka bila suatu agonis menempati reseptor dalam kompleks sistem kanal ini (Suyatna, 2007). Selain kanal kalsium di atas, pengaturan kontraksi otot polos vaskular dan miokard, oleh kalsium juga dilakukan melalui agonist-induced contraction. Pada peristiwa yang terjadi tanpa depolarisasi membrane ini, terjadi penglepasan inositol trifosfat (IP3) dari polifosfoinostida membran yang berfungsi sebagi second messenger mencetuskan penglepasan kalsium dari sarkoplasmik reticulum. Terlepasnya kalsium dari depot intraseluler akan memacu masuknya kalsium lebih lanjut dari ruang ekstrasel. Peningkatan konsentrasi kalsium dalam sitosol, setelah berikatan dengan kalmodulin akan mengaktivasi myosin light chain kinase sehingga terjadi fosforilasi myosin dan kontraksi sarkomer (Suyatna, 2007). Pada otot jantung dan vaskular, masuknya kalsium lewat kanal lambat dan penglepasan kalsium dari sarkoplasmik retikulum berperan penting dalam kontraksi, sebaliknya otot rangka relatif tidak memerlukan kalsium ekstrasel karena system sarkoplasmik reticulum telah berkembang baik. Hal ini menjelaskan mengapa kontraksi otot polos dan otot jantung dapat dihambat oleh penghambat kanal kalsium, tetapi otot rangka tidak (Suyatna, 2007). e. Diuretik (HCT, furosemid, spironolakton) 12

30 Diuretik ialah obat yang dapat menambah kecepatan pembentukan urin. Istilah diuresis mempunyai dua pengertian, pertama menunjukkan adanya penambahan volume urin yang diproduksi dan yang kedua menunjukkan jumlah pengeluaran (kehilangan) zat-zat terlarut dalam air. Fungsi utama diuretik adalah untuk memobilisasi cairan udem, yang berarti mengubah keseimbangan cairan sedemikian rupa sehingga volume cairan ekstrasel kembali menjadi normal. Pengaruh diuretik terhadap ekskresi zat terlarut penting artinya untuk menentukan tempat kerja diuretik dan sekaligus untuk memprediksi akibat penggunaan suatu diuretik (Nafrialdi, 2007). Secara umum diuretik dapat dibagi menjadi dua golongan besar yaitu penghambat mekanisme transport elektrolit didalam tubuli ginjal dan diuretik osmotik. Obat yang dapat menghambat transpor elektrolit di tubuli ginjal yaitu benzotiadiazid, diuretik kuat, diuretik hemat kalium dan penghambat karbonik anhidrase (Nafrialdi, 2007). f. Nitrat ( ISDN, gliseril trinitrat) Nitrat organik adalah ester alkohol polivalen dengan asam nitrat, sedangkan nitrit organik adalah ester asam nitrit. Dua masalah utama yang timbul dengan penggunaan nitrat organik, yaitu toleransi dan penurunan tekanan darah secara nyata sehingga dapat berbahaya pada infark jantung akut. Akan tetapi nitrat organik masih merupakan obat yang penting hingga kini untuk pengobatan penyakit jantung iskemik, dan efektivitasnya telah ditunjukkan dalam studi klinis menurunkan mortalitas, mengurangi cedera iskemik dan luas infark (Suyatna, 2007). 13

31 Secara in vivo nitrat organik merupakan pro drug yaitu menjadi aktif setelah dimetabolisme dan mengeluarkan nitrogen monoksida (NO, endothelial derived relaxing factor/ EDRF). Biotransformasi nitrat organik yang berlangsung intraseluler ini agaknya dipengaruhi oleh adanya reduktase ekstrasel dan reduced tiol (glutation) intrasel. NO akan membentuk kompleks nitrosoheme dengan guanilat siklase dan menstimulasi enzim ini sehingga kadar cgmp meningkat. Selanjutnya cgmp akan menyebabkan defosforilasi myosin, sehingga terjadi relaksasi otot polos. Efek vasodilatasi pertama ini bersifat non-endotheliumdependent. Mekanisme kedua nitrat organik adalah bersifat endotheliumdependent, dimana akibat pemberian obat ini akan dilepaskan prostasiklin (PGI 2 ) dari endothelium yang bersifat vasodilator. Pada keadaan dimana endothelium mengalami kerusakan seperti aterosklerosis dan iskemia, efek hilang. Atas dasar kedua hal ini makan nitrat organik dapat menimbulkan vasodilatasi dan mempunyai efek antiagregasi trombosit (Suyatna, 2007). Nitrat organik diabsorpsi dengan baik lewat kulit, mukosa sublingual dan oral. Metabolisme obat-obat ini dilakukan oleh nitrat reduktase dalam hati yang mengubah nitrat organik larut lemak menjadi metabolitnya yang larut air yang tidak aktif atau mempunyai efek vasodilatasi lemah. Contoh nitrat organik sublingual yang banyak di pasar adalah nitrogliserin dan isosorbid dinitrat. Pada pemberian sublingual, kadar puncak plasma nitrogliserin tercapai dalam 4 menit, waktu paruh 1-3 menit. Metabolit dinitratnya yang mempunyai efek vasodilatasi 10 x kurang kuat, mempunyai waktu paruh kira-kira 40 menit (Suyatna, 2007). g. Hipolipidemik (simvastatin, atorvastatin, fenofibrat) 14

32 Inhibitor 3 hidroksi 3 metilglutaril koenzim A reduktase biasa disebut sebagai statin menjadi obat yang paling banyak diresepkan sebagai obat penurun kadar lipid. Statin bekerja dengan cara menghambat sintesis kolesterol dalam hati, dengan menghambat enzim HMG CoA reduktase. Akibat penurunan sintesis kolesterol ini, maka SREBP yang terdapat pada membrane dipecah oleh protease lalu diangkut ke nukleus. Faktor-faktor transkripsi kemudian akan berikatan dengan gen reseptor LDL, sehingga terjadi peningkatan sintesis reseptor LDL. Peningkatan jumlah reseptor LDL pada membran sel hepatosit akan menurunkan kadar kolesterol darah lebih besar lagi. Selain LDL, VLDL dan IDL juga menurun, sedangkan HDL meningkat (Suyatna, 2007). Derivat asam fibrat yang masih digunakan saat ini adalah gemfibrozil, fenofibrat dan bezafibrat. Sebagai hipolipidemik obat-obat ini diduga bekerja dengan cara berikatan dengan reseptor peroxisome proliferator-activated receptrors (PPARs), yang mengatur transkripsi gen. akibat interaksi obat ini dengan PPAR isotipe α, maka terjadilah peningkatan oksidasi asam lemak, sintesis LPL dan penurunan ekspresi Apo C-III. Peninggian kadar LPL meningkatkan klirens lipoprotein yang kaya trigliserida. Penurunan produksi Apo C-III hati akan menurunkan VLDL. HDL meningkat secara moderat karena peningkatan ekspresi Apo-I dan Apo-II (Suyatna, 2007). h. Antiplatelet (aspirin, klopidogrel, tikagrelor) Obat anti platelet secara singkat adalah obat-obatan yang menghambat adanya agregasi platelet dan pembentukan thrombus dalam tubuh. Aspirin meghambat sintesis tromboksan A 2 (TXA 2 ) di dalam trombosit dan prostasiklin (PGI 2 ) di pembuluh darah dengan menghambat secara ireversibel enzim 15

33 siklooksigenase (akan tetapi siklooksigenase dapat dibentuk kembali oleh sel endotel). Penghambatan enzim siklooksigenase terjadi karena aspirin mengasetilasi enzim tersebut. Aspirin dosis kecil hanya dapat menekan pembentukan TXA 2, sebagai akibatnya terjadi pengurangan agregasi trombosit. Sebagai antitrombotik dosis efektif aspirin mg per hari. Dosis lebih tinggi meningkatkan toksisitas(terutama perdarahan), juga menjadi kurang efektif karena selain menghambat TXA 2 juga menghambat pembentukan prostasisklin (Dewoto, 2007). Klopidogrel merupakan prodrug dengan mula kerja lambat. Dosis umumnya 75 mg/hari dengan atau tanpa dosis muat 300 mg. Untuk pencegahan berulangnya stroke kombinasi klopidogrel dengan aspirin sangat efektif (Dewoto, 2007). i. Antikoagulan (warfarin, heparin, LMWH) Antikoagulan digunakan untuk mencegah pembekuan darah dengan jalan menghambat pembentukan atau menghambat fungsi beberapa faktor pembekuan darah. Atas dasar ini antikoagulan diperlukan untuk mencegah terbentuk dan meluasnya trombus dan emboli, maupun untuk mencegah bekunya darah di luar tubuh pada pemeriksaan laboratorium atau tranfusi. Antikoagulan oral dan heparin menghambat pembentukan fibrin dan digunakan sebagai pencegahan untuk mengurangi insiden tromboemboli (masuknya udara pada aliran darah) terutama pada vena. Kedua macam antikoagulan ini juga bermanfaat untuk pengobatan thrombosis arteri karena mempengaruhi pembentukan fibrin yang diperlukan untuk mempertahankan gumpalan trombosit. Pada thrombus yang sudah 16

34 terbentuk, antikoagulan hanya mencegah membesarnya thrombus dan mengurangi kemungkinan terjadinya emboli, tetapi tida memperkecil trombus (Dewoto, 2007). j. Trombolitik (streptokinase, urokinase) Trombolitik melarutkan thrombus yang sudah terbentuk sehingga harus diberikan sedini mungkin. Indikasi golongan obat ini ialah untuk miokard infark akut, thrombosis vena dalam emboli paru, tromboemboli arteri, melarutkan bekuan darah pada katup jantung buatan dan kateter intravena. Beberapa penelitian menunjukkan pengurangan angka mortalitas bila trombolitik diberikan dalam 24 jam setelah gejala (Dewoto, 2007). 2.5 Obat-Obat yang Mempengaruhi Darah Obat-obat yang mempengaruhi darah antara lain antikoagulan, antiplatelet, trombolitik, hemostatik dan NSAID (Dewoto, 2007). Antikoagulan, antiplatelet dan trombolitik telah dijelaskan pada sub bab diatas. Berikut akan diuraikan mengenai obat-obatan yang mempengaruhi darah lainnya yaitu hemostatik dan NSAID. Hemostatik adalah zat atau obat yang digunakan untuk menghentikan perdarahan. Yang termasuk dalam golongan obat ini adalah astringen, koagulan, vasokonstriktor, kompleks faktor IX, Fibrinogen, Vitamin K dan asam aminokaproat (Dewoto, 2007). Obat-obat Non Steroid Anti-Inflamatory (NSAID), bila diminum secara teratur, dapat menyebabkan perdarahan saluran cerna dan kekurangan besi di dalam darah. Penggunaan aspirin dan obat lain termasuk obat-obat golongan NSAID dapat meningkatkan risiko kekurangan besi, yang ditandai dengan rendahnya konsentrasi hemoglobin dan serum ferritin (Suliburska, 2014). 17

35 2.6 Warfarin pada Penyakit Kadiovaskular Warfarin Warfarin adalah antikoagulan oral yang paling sering digunakan di dunia. Warfarin menghasilkan efek antikoagulan dengan mengganggu interkonversi siklis vitamin K dan gugus 2,3-epoksida (Wen, et al., 2014). Warfarin sangat larut dalam air, cepat diserap di saluran pencernaan, memiliki bioavailabilitas tinggi dan mencapai maksimal konsentrasi darah sekitar 90 menit setelah pemberian oral (Ansell, et al., 2008) Indikasi Warfarin Federal Drug Administration (FDA) mengindikasikan untuk penggunaan antikoagulan jangka panjang setelah peristiwa trombotik atau pencegahan kejadian trombotik pada pasien berisiko tinggi, pasien pasca-operasi, fibrilasi atrium, dan pasien dengan katup buatan. Jika efek antikoagulan yang cepat diperlukan, warfarin dipasangkan dengan antikoagulan parenteral, yang dapat dihentikan setelah tingkat terapi dicapai dan stabil selama 24 jam (Harter, et al., 2015). Indikasi dari warfarin lainnya adalah pencegahan tromboemboli vena, pencegahan tromboemboli sistemik dan stroke pada pasien dengan katup prostetik jantung serta fibrilasi atrium, pencegahan primer miokardial infark dan pencegahan stroke, infark berulang, dan kematian pada manajemen miokard infark akut. (Wen, et al. 2014). Warfarin digunakan untuk mencegah progresivitas atau kambuhnya trombosis vena dalam atau emboli paru setetah terapi awal dengan heparin. Antikoagulan oral juga efektif untuk mencegah tromboemboli vena pada pasien 18

36 yang mengalami operasi tulang atau ginekologik, dan mencegah terjadinya emboli pasien infark miokard akut, katup jantung buatan, atau fibrilasi atrium kronik, untuk pengobatan thrombosis vena, heparin umumnya dilanjutkan untuk sekurang-kurangnya 4-5 hari setelah terapi antikoagulan oral dimulai dan sampai INR pada kisaran terapeutik selama 2 hari berturut-turut (Dewoto, 2007) Kontraindikasi Warfarin Antikoagulan oral dikontraindikasikan pada penyakit-penyakit dengan kecenderungan perdarahan, diskrasia darah, tukak saluran cerna, divertikulitis, kolitis, endokarditis bakterial subakut, keguguran yang mengancam, operasi otak dan medulla spinalis, anestesi lumbal, defisiensi vitamin K serta penyakit hati dan ginjal yang berat. Selain itu obat ini tidak dianjurkan untuk pemakaian jangka panjang pada alkoholisme, pasien dengan pengobatan intensif salisilat, hipertensi berat dan tuberkulosis aktif. Pemberian antikoagulan oral pada wanita hamil dapat menyebabkan perdarahan pada neonatus, juga dilaporkan terjadinya embriopati misalnya kondroplasia pungtata pada janin (Dewoto, 2007) Dosis Warfarin Warfarin diberikan secara oral, pada dosis mulai dari 2,5-5 mg sehari, kemudian disesuaikan berdasarkan nilai international normalized ratio (INR) yaitu indeks pemantauan universal berdasarkan protrombin time (PT) (Wen, et al., 2014, CCHCS, 2015) Interaksi Obat Menurut Dewoto (2007), obat yang mengurangi respons terhadap antikoagulan oral, antara lain: a. Dengan menghambat absorpsi yaitu griseofulvin 19

37 b. Dengan menginduksi enzim mikrosom hati yaitu barbiturate, glutetimid c. Dengan merangsang pembentukan faktor pembekuan darah yaitu vit K Sedangkan obat yang meningkatkan respon terhadap antikoagulan oral, antara lain: a. Dengan merusak antikoagulan dari ikatannya dengan plasma albumin yaitu kloral hidrat, asam mefenamat, fenilbutazon dan diazoksid. b. Dengan meningkatkan afinitas terhadap reseptor yaitu d-tiroksin. c. Dengan menghambat enzim mikrosom hati yaitu kloramfenikol d. Dengan menghambat avaibilitas vit K yaitu steroid anabolik, klofibrat dan antibiotik spectrum luas. e. Dengan menghambat pembentukan faktor pembekuan darah yaitu steroid anabolik, glukagon, kuinididn dan salisilat. f. Dengan meningkatkan katabolisme faktor pembekuan darah yaitu steroid anabolik dan d-tiroksin. g. Dengan mempengaruhi enzim hepatik/intestinal CYP3A4 yaitu simvastatin dan simetidin Mekanisme Kerja Warfarin Warfarin terutama dimetabolisme melalui induksi sistem P450 atau penghambatan isoenzim yang terlibat dengan metabolisme warfarin yang berpotensi meningkatkan INR secara signifikan. Selanjutnya, konsumsi vitamin K secara oral dapat membuat fluktuasi yang signifikan dalam INR (Harter, et al., 2015). Antikoagulan oral merupakan antagonis vitamin K. Vitamin K adalah kofaktor yang berperan dalam aktivasi factor pembekuan darah II,VII,IX, X yaitu 20

38 dalam mengubah residu asam glutamate menjadi residu asam gamakarbosiglutamat. Vitamin K mengalami siklus oksidasi dan reduksi di hati agar dapat berfungsi. Antikoagulan oral mencegah reduksi vitamin K sehingga aktivasi faktor-faktor pembekuan darah terganggu/tidak terjadi (Dewoto, 2007). Mekanisme kerja warfarin dapat dilihat pada Gambar 2.1. Gambar 2.1 Mekanisme kerja Warfarin (Blann, et al., 2002) Efek antikoagulan oral akan terlihat setelah jam karena berdasarkan penghambatan produksi faktor pembekuan yaitu setelah kadar faktor-faktor tersebut menurun sampai suatu nilai tertentu. Demikian juga perdarahan yang disebabkan akibat penggunaan antikoagulan oral, tidak dapat diatasi dengan segera oleh vitamin K. Untuk ini diperlukan tranfusi darah segar atau plasma (Dewoto, 2007). 2.7 Warfarin dan INR 21

39 Perdarahan adalah efek samping yang paling signifikan terkait dengan warfarin dan langsung berkaitan dengan tingkat INR. Risiko perdarahan meningkat jika INR lebih besar dari lima. Faktor risiko warfarin terkait perdarahan termasuk usia lanjut, kondisi komorbiditas serius termasuk kanker, penyakit ginjal kronis (CKD), disfungsi hati, hipertensi arteri, riwayat stroke, penyalahgunaan alkohol, dan penggunaan bersamaan dengan antiplatelet atau obat lain (Harter, et al., 2015). Dalam hal perdarahan, efek antikoagulan dari warfarin dapat dibalik dengan efek vitamin K (fitonadion), plasma segar beku (FFP) atau konsentrat protrombin kompleks (PCCs). Selain itu, faktor rekombinan VIIa (rfviia) telah diusulkan sebagai kemungkinan pembalikan agen. Sedangkan penggunaan rfviia telah dibuktikan untuk memberikan efek pengurangan INR, penggunaannya tidak dikaitkan dengan hasil klinis yang membaik (Harter, et al., 2015). Fluktuasi INR dapat terjadi karena satu atau lebih dari kondisi berikut: ketidaktepatan dalam pengujian INR, perubahan dalam asupan vitamin K, perubahan vitamin K atau penyerapan warfarin, perubahan metabolisme warfarin, perubahan vitamin K tergantung sintesis faktor koagulasi atau metabolismenya, efek lain dari pengggunaan obat bersamaan atau ketidakpatuhan pasien. Penatalaksanaan pasien yang memiliki INR di luar rentang terapeutik masih kontroversial karena dari berbagai hasil belum dibandingkan (Ansell, et al., 2008). INR = [ ] ISI ISI = International Sensitivity Index 22

40 2.8 Proses Koagulasi dan Antikoagulasi Dalam garis besar proses koagulasi berjalan melalui tiga tahap yaitu aktivasi tromboplastin, pembekuan trombin dari protrombin, dan pembentukan fibrin dari fibrinogen (Blann, Landray dan Lip, 2002). Proses koagulasi dan antikoagulasi dapat dilihat pada Gambar 2.2. Gambar 2.2 Proses koagulasi dan antikoagulasi (Blann, Landray dan Lip, 2002) 23

41 2.9 Kerangka Teori Berdasarkan terori teori yang dipaparkan diatas, dapat disusun menjadi suatu kerangka teori yang sistematis dan digunakan sebagai dasar dalam melakukan penelitian. Adapun kerangka teori dari penelitian ini dapat dilihat pada Gambar 2.3. Vitamin K - Kofaktor yang berperan dalam aktivasi pembekuan darah II,VII,IX,X - Mengubah residu asam glutamat menjadi asam gamma karboksiglutamat Warfarin oral Mencegah reduksi Vitamin K mengalami siklus oksidasi dan reduksi di hati Tidak terjadi aktivasi faktor pembekuan darah II,VII,IX,X Gangguan hemostatis Waktu perdarahan Prothrombin time Activated Partial Tromboplastin Time Gambar 2.3 Kerangka teori (Ansell, et al., 2008, Dewoto, 2007, Harter, et al., 2015). INR 24

42 BAB III METODE PENELITIAN 3.1 Desain Penelitian Penelitian ini adalah penelitian klinis dilakukan dengan rancangan studi case control study. Penelitian merupakan studi evaluasi yaitu penelitian yang dilakukan untuk menilai suatu program yang sedang atau sudah berjalan. Penelitian dilakukan secara retrospektif adalah penelitian berupa pengamatan terhadap peristiwa-peristiwa yang telah terjadi bertujuan untuk mencari faktor yang berhubungan dengan penyebab. 3.2 Waktu, Lokasi dan Langkah Penelitian Waktu Penelitian dan pengumpulan data dilaksanakan pada bulan Mei-September Lokasi Penelitian dilaksanakan di Pusat Jantung Terpadu (PJT) RSUP H.Adam Malik Medan Langkah Penelitian Penelitian ini dilaksanakan dengan langkah-langkah sebagai berikut: a. Meminta rekomendasi Dekan Fakultas Farmasi USU untuk dapat melakukan penelitian di RSUP H. Adam Malik. b. Menghubungi Direktur Utama RSUP H. Adam Malik untuk mendapatkan izin melakukan penelitian dan pengambilan data dengan membawa surat rekomendasi dari fakultas farmasi. 25

43 c. Mengumpulkan data berupa rekam medis dan wawancara dengan staf medis PJT RSUP H.Adam Malik. d. Menganalisis dan mengevaluasi data dan informasi yang diperoleh sehingga didapatkan kesimpulan penelitian. 3.3 Populasi dan Sampel Populasi Populasi adalah pasien Pusat Jantung Terpadu RSUP H. Adam Malik Medan Sampel Pada penelitian ini sebagai subjek adalah lembar catatan rekam medik pasien jantung di PJT RSUP Adam Malik periode Januari-Desember 2016, yang terdiri dari rekam medis pasien rawat jalan dan rawat inap. Sampel yang dipilih harus memenuhi kriteria inklusi dan tidak memenuhi kriteria eksklusi. Kriteria inklusi adalah: a. Rekam medis pasien jantung di PJT RSUP H. Adam Malik periode Januari-Desember b. Kategori semua gender (laki-laki dan perempuan) c. Kategori semua jenis diagnosa kardiovaskular d. Mendapat terapi warfarin oral minimal 3 bulan, baik tunggal maupun kombinasi e. Pasien rawat jalan dan rawat inap Kriteria eksklusi adalah: a. Rekam medis pasien yang tidak lengkap 26

44 3.4 Instrumen Penelitian Sumber Data Sumber data dalam penelitian ini adalah data sekunder berupa rekam medis pasien jantung di PJT RSUP H. Adam Malik periode Januari-Desember Teknik Pengumpulan Data Pengambilan data dilakukan dengan mengumpulkan rekam medis pasien di PJT periode Januari-Desember Teknik sampling yang digunakan adalah simple random sampling yaitu metode penarikan dari sebuah populasi atau semesta dengan cara tertentu sehingga setiap anggota populasi atau semesta tadi memiliki peluang yang sama untuk terpilih atau terambil. Menurut Sugiyono (2008) dinyatakan simple (sederhana) karena pengambilan sampel anggota populasi dilakukan secara acak tanpa memperhatikan strata yang ada dalam populasi itu. Simple random sampling adalah teknik untuk mendapatkan sampel yang langsung dilakukan pada unit sampling. Rumus sampling yang digunakan adalah rumus Slovin : n = N 1 + Ne 2 n = 900/ (0,1) 2 = 90 pasien n = ukuran sampel N = ukuran populasi = 900 pasien e = kelonggaran ketidaktelitian karena kesalahan pengambilan sampel yang ditolerir, yaitu 10%. Adapun data yang dikumpulkan adalah: 27

45 a. Mengelompokkan data rekam medis pasien berdasarkan kriteria inklusi. b. Mengelompokkan data pasien yang menyertakan dan tidak menyertakan hasil laboratorium INR. c. Mengelompokkan data obat-obat yang digunakan pasien. 3.5 Analisis Data Hasil penelitian dianalisis dengan one way analisys of variance (ANOVA), progam Statistic Product and Servive Solutions (SPSS) 22,0. Data yang dianalisis secara statistik adalah: a. Hubungan antara variabel bebas yaitu frekuensi pemeriksaan INR terhadap variabel terikat dalam hal ini yaitu nilai INR hasil pemeriksaan laboratorium. b. Hubungan antara variabel bebas yaitu frekuensi pemeriksaan INR terhadap variabel terikat dosis warfarin yang diberikan kepada pasien 3.6 Variabel Penelitian Variabel penelitian terdiri dari variabel bebas dan variabel terikat Variabel bebas Variabel bebas dalam penelitian ini adalah frekuensi pemeriksaan INR Variabel terikat Variabel terikat dalam penelitian ini adalah nilai INR dan dosis warfarin. 3.7 Definisi Operasional a. Rekam medis adalah berkas yang berisikan catatan dan dokumen tentang identitas pasien, pemeriksaan, pengobatan, tindakan dan pelayanan lain kepada pasien pada sarana pelayanan kesehatan. b. Hasil pemeriksaan laboratorium adalah hasil dari suatu tindakan dan prosedur pemeriksaan khusus dengan mengambil bahan atau sampel dari 28

46 penderita (pasien), yang bisa berupa urin, darah, sputum dan sebagainya untuk menentukan diagnosis atau membantu menentukan diagnosis penyakit bersama dengan tes penunjang lainya, anamnesis, dan pemeriksaan lainnya yang diperlukan. c. Resep penyerta lainnya adalah resep dari poli lainnya yang dibawakan oleh pasien Kardiovaskular untuk dilayani apotek bersamaan dengan resep dari poli Kardiovaskular. d. Frekuensi pemeriksaan adalah jumlah pemeriksaan laboratorium yang dilakukan terhadap pasien. e. Frekuensi perdarahan adalah jumlah kasus perdarahan baik minor, moderat atau mayor yang terjadi pada pasien. 29

47 BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN 4.1 Karakteristik Demografi Pasien Jumlah pasien berdasarkan jenis kelamin Jumlah sampel pada penelitian ini adalah 90 pasien. Jumlah pasien berdasarkan jenis kelamin dapat dilihat pada Tabel 4.1. Tabel 4.1 Jumlah pasien berdasarkan jenis kelamin Jenis Kelamin Jumlah Persentasi Laki-laki 47 52,22% Perempuan 43 47,78% Berdasarkan data yang diperoleh, diketahui bahwa jumlah pasien laki-laki lebih besar dibanding dengan pasien perempuan, meskipun angkanya relatif seimbang. Dalam hal ini, berdasarkan jenis kelamin baik pasien laki-laki dan pasien perempuan sama-sama memiliki resiko untuk mengalami koagulasi dalam darah, sehingga mendapat peresepan warfarin. Risiko terjadinya stroke pada laki-laki lebih tinggi dibandingkan perempuan, namun dari penelitian-penelitian yang dilakukan didapatkan hasil yang beragam. Penelitian oleh Kernan et al (2014) mendapatkan angka kejadian koagulasi pada laki-laki lebih tinggi dibandingkan perempuan. Beberapa hal yang dapat mempengaruhi koagulasi darah pada laki-laki adalah pola hidup berupa makanan yang dikonsumsi sehari-hari, rokok, kurang olah raga, kurang istirahat. Sedangkan pada perempuan, selain dipengaruhi oleh pola makan yang dikonsumsi sehari-hari, stress merupakan salah satu pemicu utamanya (Kernan et al, 2014). 30

48 Tekanan darah yang tinggi (hipertensi) merupakan salah satu faktor yang mempengaruhi terjadinya perdarahan. Penelitian Peter et al menemukan bahwa hipertensi lebih banyak dijumpai pada pasien laki-laki dibandingkan perempuan. Beberapa faktor lain yang mempengaruhi tingginya distribusi perdarahan yaitu penyakit jantung iskemik, penyakit arteri perifer, dan merokok (Peter et al, 2006) Jumlah pasien berdasarkan usia Kategori usia pasien dikelompokkan menjadi lima kelompok. Jumlah pasien berdasarkan usia dapat dilihat pada Tabel 4.2. Tabel 4.2 Jumlah pasien berdasarkan usia Usia Jumlah Persentasi tahun 7 7,78% >30-40 tahun 20 22,22% >40-50 tahun 15 16,67% >50-60 tahun 23 25,56% >60 tahun 25 27,78% Berdasarkan data tersebut diatas, pasien yang paling banyak mengalami koagulasi adalah pasien dengan usia diatas 60 tahun, kemudian pasien antara tahun. Semakin tua usia manusia maka kemampuan organ-organ tubuhnya untuk bekerja semakin menurun. Dalam hal ini, faktor pembekuan darah seiring bertambahnya usia juga mengalami penurunan fungsi sehingga lebih rentan mengalami koagulasi. Pasien pada rentang usia ini harus lebih diawasi selama mendapatkan peresepan warfarin karena usia merupakan faktor risiko pada penyakit jantung (Kernan et al, 2014). Gaya hidup serta aktifitas juga mempengaruhi fungsi organ-organ tubuh sehingga pasien dengan usia produktif pun dapat mengalami koagulasi darah. Jumlah sampel pasien pada usia produktif relatif sebanding dan hal ini 31

49 membuktikan bahwa bukan hanya pada lansia saja koagulasi dan penyakit pada pembuluh darah lainnya dapat terjadi, tetapi pada pasien di usia produktif juga memiliki risiko untuk mengalami koagulasi (Kernan et al, 2014). Insidensi iskemik meningkat sesuai dengan pertambahan usia. Banyaknya pasien stroke yang berusia tua dikarenakan pada usia > 50 tahun timbunan plak aterosklerosis semakin bertambah dan dapat berefek timbulnya trombus yang sewaktu-waktu bisa terlepas menjadi emboli, pembuluh darah orang yang lebih tua cenderung mengalami perubahan secara degeneratif dan mulai terlihat hasil dari proses aterosklerosis. Cepat atau lambatnya proses ini yang dapat menjadi pencetus stroke (Kernan et al., 2014). 4.2 Jumlah Pasien Berdasarkan Diagnosa Kardiovaskular Diagnosa vaskular yang diperoleh dari data rekam medis terdiri CHF, CAD, post AVR, HHD, AF dan post MVR. Hasil berdasarkan kategori diagnosa kardiovaskular dapat dilihat pada tabel 4.3. Tabel 4.3 Jumlah dan persentasi pasien berdasarkan diagnosa kardiovaskular Diagnosa Jumlah Persentasi CHF CAD CHF + CAD Post AVR HHD CHF+HHD AF Post MVR ,11% 8,89% 16,67% 1,11% 4,44% 14,44% 15,56% 7,78% Lama pemberian terapi warfarin terkait dengan kardioemboli juga disesuaikan dengan komorbiditas. Pada fibrilasi atrium, warfarin diberikan 3-4 minggu sebelum kardioversi dan dilanjutkan hingga 3-4 minggu setelah tercapai 32

50 irama sinus. Sedangkan, pada pasien-pasien dengan katup prostetik, terapi antikoagulan oral diberikan seumur hidup (Kernan at al, 2014). 4.3 Analisis Data Pasien Berdasarkan Frekuensi Pemeriksaan INR Jumlah dan Persentase pasien Frekuensi pemeriksaan INR dikelompokkan menjadi lima kelompok. Jumlah dan persentase pasien yang diperiksa INR nya dapat dilihat pada Tabel 4.4. Tabel 4.4 Jumlah dan persentase pasien berdasarkan pemeriksaan INR Frekuensi Pemeriksaan (Satu tahun) Tidak pernah 1 kali Tiap 3 bulan Tiap 1 bulan * Tidak teratur Jenis Kelamin Jumlah Persentase Laki-laki Perempuan ,89 % 32,22 % 8,89 % 5,56 % 34,44 % *= pemeriksaan INR setiap bulan selama minimal 4 bulan Berdasarkan data diatas diketahui bahwa angka terbesar pemeriksaan INR adalah pemeriksaan yang tidak teratur yaitu 34,44 %, pada kategori ini, bisa tiap bulan dilakukan pemeriksaan selama beberapa bulan, lalu seterusnya tidak ada pemeriksaan. Ada juga ketidakteraturan karena hanya diperiksa di awal peresepan, kemudian sepuluh bulan kemudian lalu dilakukan pemeriksaan. Data terbesar selanjutnya adalah pemeriksaan INR yang hanya sekali dalam setahun atau selama menggunakan warfarin yaitu 32,22%. Kemudian tidak pernah sama sekali dilakukan pemeriksaan adalah 18,89%. Pasien pada kategori tidak pernah atau hanya sekali dilakukan pemeriksaan INR rata-rata memiliki latar 33

51 belakang ekonomi dan pendidikan yang cukup rendah. Pasien yang dilakukan pemeriksaan INR setiap 3 bulan sebanyak 8,89 %. Pasien yang dilakukan pemeriksaan INR setiap bulan (minimal selama 4 bulan) dalam setahun sebanyak 5,56 %. Pasien pada kategori ini, mendapatkan terapi yang sesuai dengan hasil INRnya. Dan menunjukkan hasil pemeriksaan INR yang siginifikan membaik selama terapi. Terdapat satu pasien yang mengalami perdarahan (1,11%) dimana pemeriksaan INR dilakukan tiap bulan dan pemberian terapi warfarin dihentikan selama dua bulan, sehingga dengan pemantauan ini perdarahan dapat diatasi. Hasil penelusuran rekam medis, banyaknya pasien yang tidak teratur melakukan pemeriksaan INR (laboratorium), salah satunya dikarenakan ketidak patuhan pasien terhadap prosedur terapi. Pendidikan, ekonomi, sosial dan psikologis pasien sangat mempengaruhinya. Ketidakpatuhan meningkatkan mortalitas, morbiditas dan perawatan dirumah sakit. Kepatuhan adalah tanggung jawab pasien sendiri untuk mengikuti program terapi medis. Kepatuhan adalah fenomena multidimensi yang saling berinteraksi, saling berhubungan dan saling mempengaruhi diantara beberapa faktor (Smeltzer dan Bare, 2002). Faktor-faktor yang mempengaruhi tingkat kepatuhan pasien dalam mengikuti program terapi antara lain adalah faktor demografi seperti usia, jenis kelamin, suku bangsa, status sosial ekonomi dan pendidikan, faktor penyakit seperti keparahan penyakit, faktor program terapeutik seperti kompleksitas program dan efek samping yang tidak menyenangkan, faktor psikososial seperti inteligensia, sikap terhadap kesehatan, penerimaan atau penyangkalan terhadap penyakit, keyakinan agama atau budaya dan biaya/finansial. Dari faktor-faktor 34

52 tersebut, faktor pasien adalah yang paling besar pengaruhnya (Smeltzer dan Bare, 2002) Uji Statistik Frekuensi Pemeriksaan Terhadap Nilai INR Uji statistik ini ditujukan untuk melihat kelompok frekuensi manakah yang paling tepat dilakukan pada pasien yang mendapat terapi warfarin oral dengan melihat pengaruhnya pada nilai INR. Hasil nilai INR dapat dilihat pada tabel 4.5 dan hasil statistik dapat dilihat pada Lampiran 3. Tabel 4.5 Pengaruh Frekuensi Pemeriksaan Terhadap Nilai INR No Kelompok Nilai INR Tidak pernah diukur 1 kali Tiap 3 bulan Tiap 1 bulan Tidak teratur 0,00 ± 0,00 1,1,8 ± 0,44* 2,04 ± 0,73* 2,42 ± 0,91* 1,79 ± 1,00* Keterangan: * (Berbeda secara signifikan terhadap kelompok yang tidak pernah diukur) Berdasarkan data diatas, dapat disimpulkan bahwa pemeriksaan INR yang dilakukan tiap 1 bulan merupakan frekuensi yang paling tepat. Dari data statistik, pemeriksaan tiap 3 bulan dan 1 bulan dapat dievaluasi, namun untuk pemeriksaan tiap 3 bulan tidak berbeda secara signifikan dengan pemeriksaan yang tidak teratur, sehingga pemeriksaan tiap 1 bulan adalah hasil yang terbaik. Nilai 0,00 pada kelompok tidak pernah diukur bukan nilai sebenarnya, tapi menunjukkan bahwa nilai tersebut tidak dapat diketahui. Monitoring INR pada pasien dengan resiko trombotik yang rendah dilakukan setiap hari sampai tercapai INR 2-3, jika sudah stabil pemeriksaan cukup dilakukan 4-6 minggu sekali. Sementara untuk pasien dengan resiko trombotik yang tinggi dilakukan pemeriksaan awal setiap tiga hari sampai nilai 35

53 INR mencapai 2, lalu setiap minggu sampai INR 2-3, jika INR telah stabil maka cukup dilakukan pemeriksaan 4-6 minggu sekali (Department of Health, 2016). CCHCS menetapkan pemeriksaan INR 7-14 hari pada awal terapi sampai mencapai nilai INR 2 dan setelah stabil pada range 2-3, pemeriksaan dilakukan tidak lebih dari 4 minggu. Demikian pula AHA dan NHS menetapkan bahwa pemeriksaan INR setelah stabil dilakukan sekali setiap bulannya. Pemantauan INR dilakukan setiap hari dimulai sejak pasien mengkonsumsi warfarin hingga INR berada pada rentang 2,0-3,0 sekurangkurangnya 2 hari. Kemudian INR diperiksa 2-3 kali seminggu dalam 1-2 minggu. Jika pasien masih stabil, pemantauan dilakukan 1 kali dalam 4-6 minggu. Apabila dibutuhkan pengaturan dosis, pemantauan INR dilakukan lebih sering hingga tercapai stabilitas. Perubahan pola makan, konsumsi alkohol atau obat-obatan tertentu juga dapat mempengaruhi INR karena interaksi dengan warfarin (Vaishnav, 2006). Bukti menunjukkan bahwa pencegahan stroke oleh warfarin efektif bila time in therapeutic range (TTR) baik yaitu >70%. TTR adalah proporsi waktu ketika INR 2-3 tercapai dibandingkan keseluruhan lama waktu mengkonsumsi warfarin. Oleh karena itu, upaya pengaturan dosis yang terus-menerus harus dilakukan untuk memperoleh nilai target INR 2-3. Kesulitan pemakaian warfarin di Indonesia ialah tidak tersedianya fasilitas pemeriksaan INR di daerah-daerah perifer. Dalam kaitan ini perlu juga diperhatikan adanya faktor genetik pada etnis Indonesia yang berkaitan dengan sensitivitas individu terhadap warfarin (PERKI, 2014). 36

54 4.4 Analisis Dosis Warfarin Analisis dosis warfarin dilakukan untuk mengetahui pengaruh frekuensi pemeriksaan INR terhadap dosis warfarin yang diberikan kepada pasien. Hal ini didasari bahwa seharusnya pemberian dosis warfarin lanjutan didasarkan pada nilai INR yang secara langsung berhubungan dengan frekuensi pemeriksaan INR. Hasil dosis warfarin dapat dilihat pada tabel 4.6 dan hasil statistik dapat dilihat pada lampiran 4. Tabel 4.6 Pengaruh Frekuensi Pemeriksaan Terhadap Dosis No Kelompok Dosis warfarin Tidak pernah diukur 1 kali pemeriksaan Tiap 3 Bulan Tiap 1 bulan Tidak teratur 2,00 ± 0,71 1,97 ± 1,19 2,97 ± 0,98* 2,74 ± 0,89* 2,25 ± 0,55 Keterangan: * (Berbeda secara signifikan terhadap kelompok yang tidak pernah diukur) Berdasarkan data diatas, diketahui bahwa dosis warfarin yang dapat dievaluasi adalah pada kelompok pasien yang dilakukan pemeriksaan INR tiap 1 bulan dan tiap 3 bulan. Namun, secara teori dan praktiknya pemeriksaan INR tiap 1 bulan merupakan yang terbaik karena pemantauan dapat dilakukan secara maksimal. AHA, NHS dan CCHCS menentukan bahwa pemberian dosis antikoagulan oral yang pertama kali pada pasien ditentukan antara lain dari usia pasien, riwayat penyakit dan kategori diagnosa kardiovaskular yang dialami pasien. Untuk dosis selanjutnya diberikan sesuai nilai INR yang diperiksa secara teratur pada pasien. 37

55 Pada lampiran 1 dan lampiran 2 dapat dilihat bahwa pasien yang mengalami perbaikan nilai INR adalah 5 pasien (5,56%), pasien yang tidak mengalami perbaikan INR adalah 39 pasien (43,33%). Sedangkan pasien yang tidak dapat dievaluasi adalah 46 pasien (51,11%) karena tidak pernah dilakukan pemeriksaan INR atau hanya sekali saja diperiksa dalam setahun. Berdasarkan data tersebut juga diketahui bahwa rata-rata pasien memiliki nilai INR dibawah normal (2-3), hal ini menunjukkan bahwa pasien-pasien tersebut beresiko mengalami koagulasi. Jika pemeriksaan INR teratur dilakukan, akan membantu meningkatkan kualitas hidup pasien karena bisa dipantau untuk pasien yang INR nya sudah normal dan stabil pada diagnosa tertentu, maka dosis peresepan warfarin dapat disesuaikan, dikurangi atau bahkan diberhentikan, sehingga pasien tidak makan obat terlalu banyak. Ini juga membantu pengurangan distribusi warfarin di rumah sakit. Jika pasien mengalami kondisi yang memburuk atau terbentuk infark baru selama terapi warfarin, umumnya karena dosis warfarin di bawah dosis terapeutik. Pada keadaan ini, disarankan meningkatkan dosis warfarin dalam rentang dosis terapeutik sambil tetap menjaga INR di antara 2,0-3,0. INR di bawah 2,0 akan meningkatkan risiko rekurensi sebanyak 4-6 kali lipat serta memperburuk stroke. Sedangkan INR di atas 3,0 akan meningkatkan risiko perdarahan intraserebral. Pada pasien berumur di atas 75 tahun, risiko perdarahan lebih besar. Oleh karena itu, sebagian peneliti meyakini rentang INR 1,8-2,5 lebih aman bagi kategori pasien tersebut (Karen, 2012). 38

56 BAB V KESIMPULAN DAN SARAN 5.1 Kesimpulan Berdasarkan uraian hasil dan pembahasan pada bab sebelumnya, dapat disimpulkan beberapa hal, yaitu: d. jumlah pasien yang mendapat terapi warfarin oral dan dilakukan pemeriksaan INR secara teratur adalah 5 pasien (5,56 %). e. terdapat perbaikan hasil INR terhadap terapi warfarin oral yang diberikan kepada pasien yang dilakukan pemeriksaan INR secara teratur. f. kasus perdarahan terjadi hanya 1 dari 90 pasien (1,11 %), dengan diagnosa post AVR. 5.2 Saran Berdasarkan kesimpulan yang diperoleh, maka disarankan untuk: a. melakukan pemeriksaan INR secara teratur kepada pasien jantung di Pusat Jantung Terpadu yang mendapatkan peresepan warfarin oral. b. melakukan edukasi kepada pasien yang mendapatkan peresepan warfarin oral terkait efek samping serta faktor risiko selama penggunaannya. c. penelitian selanjutnya agar dilakukan berdasarkan kriteria klinis seperti HAS-BLED score. 39

57 DAFTAR PUSTAKA American Heart Association (AHA). (2014). Guideline for the Management of Patient with Atrial Fibrilation. Executive Summary Volume 54 No 21. ISSN Diakses pada 1 Oktober American Heart Association (AHA). (2017). Guideline for the Management of Patient with Valvular Heart Desease. Diakses pada 1 Oktober Ansell, J., Hirsh, J., Hylek, E., Jacobson, A., Crowther, M., and Palareti, G. (2008). The pharmacology and management of vitamin K antagonists: the eighth ACCP conference on antithrombotic and thrombolytic therapy. Chest (133): Anonim. (2012). Warfarin Reversal Guideline. Department of Surgical Education. Orlando Regional Medical Center. Diakses pada 3 Desember Blann, A.D., Landray, M.J., and Lip, G.Y.H. (2002). ABC of antithrombotic therapy: An overview of antithrombotic therapy. British Medical Journal 2002 (325): California Correctional Health Care Service (CCHCS) CCHCS Care Guide Anticoagulation. Halaman 5. Department of Health. (2016). Guideline for Warfarin Management in the Community. Queensland Government: Royal Flying Doctor Service. Halaman Dewoto, H.R. (2007). Antikoagulan, Antitrombotik, Trombolitik dan Hemostatik. Dalam Buku: Farmakologi dan Terapi. Edisi V. Editor: Sulistia Gan Gunawan. Jakarta: Departemen Farmakologi dan Terapeutik FK UI. Halaman Guerrouij, M., Uppal, C.S., Alklabi, A., Douketis, J.D. (2011). The clinical impact of bleeding during oral anticoagulant therapy: assessment of morbidity, mortality and post-bleed anticoagulant management. J Thromb Thrombolysis (31): Harter, K., Levin, M., and Handerson, S. (2015). Anticoagulation Drug Therapy: A Review. Western Journal of Emergency Medicine. XVI Karen LF, Hakan A. (2012). Secondary prevention for specific causes of ischemic stroke and transient ischemic attack. com/contents/secondary-prevention-for-specific-causes-of-ischemicstroke-and-transient-ischemic-attack. Diakses pada 15 September Kasinathan, G., Pairan, S., Rowther, S., Sulaiman, S., Basimin, S. A., Norazema, S. et.al. (2016). Efficacy of Point-of-Care Testing (POCT) in Reducing Total Waiting Time at Warfarin Clinic of a District Hospital: A Cohort Study. Open Access Library Journal. 3 (e2428):

58 Kaya, B., Yildiz, I., Baha, R.M., Zeytun, N.E.E., and Yetisgen, A. (2015). Diffuse Alveolar Hemorrhage Associated with Warfarin Therapy. Hindawi Publishing Corporation Case Reports in Medicine (350532) : 1-3. Kernan, W. N., Ovbiagele, B. & Black, H. R. (2014). Guidelines for The Prevention of Stroke in Patients with Stroke and Transient Ischemic Attack; a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. In: Stroke: s.n., 45: Khan, M. G. (2007). Cardiac Drug Therapy. 7 th Edition. New Jersey : Humana Press. Halaman 1, 37, 43, 63, 81, 85, 307, 331, 333. Kimble, M.A.K., Young, L.Y., Alldredge, B.K., Corelli, R.L., Guglielmo, B.J., Kradjan, W.A., et. al. (2009). Applied Terapeutics. The Clinical Use Of Drugs. 9 th Edition. USA : Lippincott Williams & Wilkins. Halaman Linkins, L.A, Choi, P.T., and Douketis, J.D. (2003). Clinical impact of bleeding in patients taking oral anticoagulant therapy for venous thromboembolism: a meta-analysis. Ann Intern Med (139): Marieb, E. N., and Hoehn, K. (2011). In Human Anatomy and Physiology. Blood. 17th Edition. Benjamin Cummings. Halaman Nafrialdi. (2007). Antihipertensi. Dalam Buku: Farmakologi dan Terapi. Edisi V. Editor: Sulistia Gan Gunawan. Jakarta: Departemen Farmakologi dan Terapeutik FK UI. Halaman , 389. National Heart Service (NHS). (2015). Oral Anticoagulation Guideline for Prescribing Monitoring and Management. Wirral University Teaching Hospital. Panduranga, P., Al-Mukhaini, M., Al-Muslahi-M, Haque, M.A., and Shehab, A. (2012). Management dilemmas in patients with mechanical heart valves and warfarin-induced major bleeding. World Journal of Cardiology. 4(3): PERKI. (2014). Pedoman Tata Laksana Fibrilasi Atrium. Ed I. Penerbit: Centra Communications. Peter A, Brigitta S, Andreas T. (2006). Sex Differences in Stroke Epidemiology. AHA Journal Stroke. 2006;40: Sato, T., Sakata, Y., Nakamoto, N., Fukushima, Y., Nakamoto, A., Enoki, Y., et.al. (2013). Patients With Dental Hemorrhagic Complications Undergoing Warfarin Therapy Exhibit Excessive International Normalized Ratio Prolongation: A report of 2 cases. Open Journal of Stomatology (3):

59 Setiawati, A. dan Nafrialdi. (2007). Obat Kardiovaskular: Obat Gagal Jantung. Dalam Buku: Farmakologi dan Terapi. Edisi V. Editor: Sulistia Gan Gunawan. Jakarta: Departemen Farmakologi dan Terapeutik FK UI. Halaman Smeltzer dan Bare. (2002). Buku Ajar Keperawatan Medikal Bedah Brunner dan Suddart. Jakarta:EGC. Halaman Sugiono. (2008). Metode Penelitian Kuantitatif, Kualitatif dan R&D. Bandung: Penerbit Alfabeta. Halaman 57. Suliburska, J. (2014). Pharmacological Treatment may Impair Mineral Status in Blood. International Journal of Blood Research and Disorders. 1(1): 1-2. Suyatna, F.D. (2007). Obat Kardiovaskular: Antiangina. Dalam Buku: Farmakologi dan Terapi. Edisi V. Editor: Sulistia Gan Gunawan. Jakarta: Departemen Farmakologi dan Terapeutik FK UI. Halaman , 369. Suyatna, F.D. (2007). Obat Kardiovaskular: Hipolipidemik. Dalam Buku: Farmakologi dan Terapi. Edisi V. Editor: Sulistia Gan Gunawan. Jakarta: Departemen Farmakologi dan Terapeutik FK UI. Halaman Vaishnav, P. (2006). Stroke: Thrombolysis and antithrombotic therapy. In: Steen DK, ed. Therapeutic strategies in thrombosis. Oxford: Atlas Medical. Halaman Wen, C.C., Yan, H.C., Ping, I.H., Feng, W.T., Hoi, H.C., Jin, S.C., et.al. (2014). Gastrointestinal Hemorrhage in Warfarin Anticoagulated Patients: Incidence, Risk Factor, Management, and Outcome. Hindawi Publishing Corporation BioMed Research International (463767): 1-7. World Health Organization (WHO). (2016). Cardiovascular Diseases. Diakses pada 18 Agustus World Heart Federation (WHF). (2008). Deaths Due to Cardiovascular Disease. Diakses pada 18 Agustus

60 Lampiran 1. Hasil Pemeriksaan INR pasien tahun 2016 Hasil pemeriksaan INR 2016 No Pasien Usia JK Jan Feb Mar Apr Mei Jun Jul Agt Sept Okt Nov Des L 0, L 0, L 0,94 0,9 1,27 1,06 2,53 4,48 2,64 1,74 1, L 3,52 2,69 2,35 2,12 2,84 2,86 1, L 0,9 0,91 0, L 0,87 0, L 1,19 1, L L 0, L 1,66 1,8 2, P 0, P 0, L 0, L 1, L 1,95 3, P 1, P 2,24 2,57 2, P 0, P 1, P 1, L 0,87 1,29 43

61 L 0,88 0, L 0, P 1,61 1,69 1,94 3,, P 4,18 2, P P 1, L 1, P 1,09 0, P 1, L 1,46 1,83 2, L 1,06 1, P 1, L 1, L 1, L 2,33 4, P P 1,19 1, L 3,49 1,52 4,13 2,14 3,34 3, L L 1,83 1, P 1,11 1,91 3, L 0,96 0,81 1,3 0, P 1, L 1,81 2,78 1,35 1,39 44

62 L 0, P 1,46 1,19 1, P 1, P 4,18 2,41 3, P 1, P 1 2,16 1, L 1,22 1,35 2,37 2,46 3,01 2,03 2 2, P 1,88 1,29 1, L 2, L 3,01 3,26 1,58 2, P 2, P 1, P 1,01 1,09 1, L 1, P 1, P 2,58 3,94 2,1 3, L 2,22 2,79 4,62 2,49 3,18 2, L P P L P L P 3,34 1,88 2,98 45

63 P 2,29 2,21 1,42 1, P L 1,83 1, L 2,14 2,14 3,34 3, P 1,19 1, P P 1,64 1,45 2, L L P 1,4 1,56 2, P P 1, L L 0, L 2, P 5,72 1,79 1, L 1,02 1, P 1,19 1, L 1,81 2,78 1,35 2, L L 1,02 1,23 46

64 Lampiran 2. Dosis Warfarin pada pasien tahun 2016 Dosis warfarin oral (mg) No Pasien Usia JK Jan Feb Mar Apr Mei Jun Jul Agt Sept Okt Nov Des L L L L L L L L L L P P L L L P P P P P L

65 L L P P P P L P P L L P L L L P P L L L P L P L

66 L P P P P P L P L L P P P L P P L L P P L P L P

67 P P L L P P P L L P P P L L L P L P L L L

68 Lampiran 3. Hasil Uji Statistik Nilai INR Nilai_INR Descriptives 95% Confidence Interval for Mean Std. Std. Lower Upper N Mean Deviation Error Bound Bound Minimum Maximum Tidak pernah diukur 17,0000,00000,00000,0000,0000,00,00 1 kali pemeriksaan 29 1,1831,43574, ,0174 1,3489,78 2,88 Tiap 3 Bulan 29 2,0410,72733, ,7644 2,3177 1,11 3,79 Tiap 1 bulan 38 2,4155,91242, ,1156 2,7154,90 4,62 tidak teratur 75 1,7941 1,00308, ,5633 2,0249,81 5,72 Total 188 1,7013 1,04896, ,5504 1,8522,00 5,72 Nilai_INR ANOVA Sum of Squares df Mean Square F Sig. Between Groups 80, ,093 29,325,000 Within Groups 125, ,685 Total 205, Tukey HSD a Nilai_INR Kelompok N Subset for alpha = Tidak pernah diukur 17, kali pemeriksaan 29 1,1831 tidak teratur 75 1,7941 Tiap 3 Bulan 29 2,0410 2,0410 Tiap 1 bulan 38 2,4155 Sig. 1,000 1,000,778,407 51

69 Lampiran 4. Hasil Uji Statistik Dosis Warfarin Dosis_warfarin Descriptives 95% Confidence Interval for Mean Lower Bound Upper Bound N Mean Std. Deviation Std. Error Minimum Maximum Tidak pernah diukur 17 2,0000,70711, ,6364 2,3636 1,00 4,00 1 kali pemeriksaan 29 1,9655 1`,18570, ,8949 2,0362 1,00 2,00 Tiap 3 Bulan 29 2,9655,98135, ,5922 3,3388 2,00 5,00 Tiap 1 bulan 38 2,7368,89092, ,4440 3,0297 1,00 4,00 tidak teratur 75 2,2533,54756, ,1274 2,3793 2,00 4,00 Total 188 2,3936,77000, ,2828 2,5044 1,00 5,00 Dosis warfarin ANOVA Sum of Squares Df Mean Square F Sig. Between Groups 23, ,847 12,230,000 Within Groups 87, ,478 Total 110, Tukey HSD a Dosis_warfarin Kelompok N Subset for alpha = kali pemeriksaan 29 1,9655 Tidak pernah diukur 17 2,0000 tidak teratur 75 2,2533 2,2533 Tiap 1 bulan 38 2,7368 2,7368 Tiap 3 Bulan 29 2,9655 Sig.,494,057,705 52

70 Lampiran 5. Etical Clearance 53

71 Lampiran 6. Rekam medis pasien 54

72 Lampiran 6. (Lanjutan) 55

73 Lampiran 6. (Lanjutan) 56

74 Lampiran 7. Hasil laboratorium pasien 57

75 Lampiran 7. ((Lanjutan) 58