Kompatibilitas dan stabilitas produk obat

Transkripsi

1 Kompatibilitas dan stabilitas produk obat dwinurahmanto Stabilitas Sejauh mana produk dapat bertahan, dengan batas-batas khusus, dan selama masa penyimpanan dan penggunaan (pertahanan diri), tetap memiliki sifat dan karakteristik yang sama pada saat pembuatannya ". 1

2 Sifat Fisik Sifat-sifat obat dan bentuk sediaan yang dapat kita lihat atau tes dengan cara fisik adalah obat padat, cair atau gas? Apakah terlarut, tersuspensi atau teremulsi, atau teradsorbsi ke permukaan wadah? Ketika perubahan fisik terjadi, obat atau bahan kimia yang sama masih ada, tapi keadaan fisik yang berubah Contoh perubahan farmasetik dari perubahan fisik meliputi : Pengendapan obat dari suatu larutan ; Obat terserap ke dinding wadah dari polyvinyl chloride (PVC) Dua obat padat membentuk campuran eutektik cair ketika ditriturasi bersama dalam mortir. 2

3 Sifat kimia Sifat-sifat kimia obat dipengaruhi oleh struktur molekul obat. Ketika perubahan kimia terjadi, molekul obat asli akan hilang Beberapa jenis reaksi yang terjadi dengan molekul anorganik. Reaksi netralisasi Asam-Basa : Reaksi Oksidasi-Reduksi : Reaksi perpindahan : Sebagian besar obat adalah molekul organik kompleks, dan perubahan kimia yang terjadi sering lebih rumit dari pada tipe sederhana USP memberikan kriteria untuk tingkat yang bisa diterima dari stabilitas kimia : "masing-masing bahan aktif mempertahankan integritas kimia dan potensi yang tercantum, dalam batas-batas yang ditentukan " 3

4 Sifat mikrobiologi Produk obat harus bebas dari kontaminasi mikrobiologi dan harus bebas dari setiap pertumbuhan mikroba. Walaupun produk tertentu seperti sediaan parenteral dan ophthalmics harus steril, semua produk obat harus bebas dari kontaminasi mikroba Untuk produk obat yang bersifat labil terhadap pertumbuhan mikroba diperkenankan untuk menambahkan bahan pengawet pada sediaan USP : Steril atau resistensi untuk pertumbuhan mikroba disesuaikan dengan persyaratan yang spesifik. Antimikroba agen dipertahankan dengan batas yang ditentukan 4

5 Tanggung jawab Farmasis Memerhatikan dan mematuhi tanggal kadaluarsa, memutar stok produk obat dan menggunakan produk yang pertama kali datang. Toko obat dan produk obat berada dalam kondisi lingkungan yang direkomendasikan. Mengamati produk untuk pentunjuk adanya ketidakstabilan. Harus benar dalam menangani obat obatan dan produk obat yang memerlukan keahlian tanpa persiapan. Perubahan Fisik A. Pelarutan Bahan Padat Serbuk efflorescent Obat higroskopik dan meleleh Campuran eutektik farmasi obat B. Polimorfi C. Pengendapan dari larutan 5

6 Serbuk efflorescent Serbuk ini mengandung air berhidrasi ketika serbuk ini mengalami triturasi atau ketika disimpan dalam lingkungan yang memiliki kelembapa relatif rendah.jika air dilepaskan dalam suatu kondisi karena kelembapan yang relatif rendah, obat kehilangan kristalisasi dan menjadi serbuk. Selanjutnya, berat yang dimiliki serbuk tidak lagi mengandung jumlah yang sama dari obat. Serbuk Efflorescent Alums Atropine sulfate Caffein Calcium lactate Citric acid Cocaine Codeine Codeine phosphate Codeine sulfate Ferrous sulfate Morphine acetate Quinine bisulfate Quinine hydrobromide Quinine hydrocloride Scopolamine hydrobromide Sodium acetate Sodium carbonate (decahydrate) Sodium phosphate Strychnine sulfate Terpin hydrate 6

7 Cara mengatasi Menyimpan dan mengeluarkan serbuk dalam wadah yang rapat. Bentuk obat anhidrat dapat disubstitusikan dalam bentuk hidrat, tetapi pastikan untuk mengoreksi dosis yang tepat Obat higroskopik dan meleleh Obat higroskopik atau bahan kimia padatan yang dapat menyerap kelembapan dari udara. Istilah meleleh mengacu pada serbuk higroskopik yang dapat menyerap kelembapan cukup untuk melarutkan dan membentuk larutan. 7

8 Serbuk yang higroskopis dan mudah mencair Amonium bromida Amonium klorida Amonium Iodida Kalsium bromida Kalsium klorida Efedrin sulfat Hidrastin hidroklorida Hidrastin sulfat Hiosiamin sulfat Hiosiamin hidrobromida Besi dan Amonium sitrat Litium bromida Pepsin Penobarbital sodium Pisostigmin hidrobromida Pisostigmin hidroklorida Pisostigmin sulfat Pilokarpin alkaloid Potasium asetat Potasium sitrat Sodium bromida Sodium Iodida Sodium nitrat Zink klorida Cara mengatasi Menyimpan dan mengeluarkan obat ini dalam wadah rapat. Untuk formulasi yang padat, inert, bahan serbuk yang memiliki karakteristik istimewa yang dapat menyerap air dapat ditambahkan ke formulasi Konseling yang dapat disampaikan ke pasien yaitu untuk menyimpan produk atau tetap meletakkan produk tersebut di dalam wadah aslinya yaitu wadah yang rapat dan dalam lingkungan dengan kelembaban rendah atau sejuk. 8

9 Campuran eutektik farmasi Sebagai dua atau lebih bahan yang dapat mencair ketika dicampurkan dengan baik (seperti dengan trituration) pada suhu kamar Bahan eutektik Acetaminophen Acetanilid Aminophyrine Antipyrine Aspirin Benzocaine Betanaphthol Camphor Chloral hydrate Lidocaine Menthol Phenacetin (Acetophenetidin) Phenol Phenylsalicylate (Salol) Prilocaine Resorcinol Salicylic Acid Thymol 9

10 Cara mengatasi Cairan yang terbentuk diserap menggunakan zat inert (Magnesium karbonat,magnesium oksida, kalsium fosfat, pati, talk, dan laktosa) Memisahkan triturasi setiap zat potensial pembentuk eutetik dengan bubuk inert Polimorfi Bentuk polimorfik yang berbeda dari substansi yang sama akan menunjukkan sifat fisik yang berbeda, seperti titik leleh dan tingkat dissolusi. Contoh : ampisilin, methylprednisolone, hydrocortisone, berbagai obat sulfa, barbiturat 10

11 Polimorf yang berbeda dapat memberikan tingkat pelarutan yang berbeda, penggunaan bentuk polimorfik yang berbeda dalam bentuk sediaan padat dapat mempengaruhi bioavailabilitas Kemampuan manipulasi produk di dalam peracikan mungkin menghasilkan perubahan menjadi lebih stabil, kurang larut, polimorf yang tersedia kurang obat. Cocoa Butter memiliki beberapa bentuk polimorfik dengan titik leleh 18, 24, 28 31, dan 34 C. Pengendapan dari Larutan Pengendapan yang tidak diinginkan dari bahan aktif atau eksipien dari larutan bisa menjadi bahaya besar untuk kelarutan sediaan farmasi. Untuk larutan oral atau topikal, jika bahan aktifnya endapan, partikel biasanya akan mengendap di bagian bawah botol sehingga dosis awal dituangkan dari botol akan lebih potent dan dosis nantinya akan sangat kuat. Hal ini dapat mengakibatkan kegagalan terapi atau toksisitas. larutan intravena, bahaya pengendapan bisa lebih besar karena partikel tidak larut dapat bertahan di kapiler dan memblokir kapiler, hasilnya yaitu konsekuensi yang berat dan bahkan kematian. 11

12 a. Efek pelarut Ketika obat dilarutkan dalam pelarut dan pelarut kedua, dimana obat ini sukar larut, ditambahkan, obat dapat mengendap. Topikal: Ketika air atau larutan berair ditambahkan ke larutan alkohol asam salisilat, akan terjadi pengendapan. (Kelarutan asam salisilat adalah 1 g/2.7 ml alkohol, tetapi hanya 1 g/460 ml air). Oral: Ketika larutan berair atau sirup ditambahkan ke fenobarbital elixir, akan terjadi pengendapan. (Cek kelarutan fenobarbital dalam berbagai alkohol, air, dan gliserin sistem kosolven). Injeksi: Digoxin memiliki kelarutan air 0.08 mg/ml. Injeksi digoxin tersedia dalam sistem kosolven mengandung 40% propilen glikol dan 10% alkohol. Jika di encerkan dengan larutan injeksi berair. 12

13 Strategi peracikan ketika menambahkan pelarut Untuk mempertahankan larutan yang benar, pastikan Anda menggunakan sistem pelarut yang tepat Untuk produk oral atau topical, anda harus membuat suspensi. Bahan pensuspensi dapat ditambahkan. Ingat untuk memberi label kocok untuk system disperse. Jika Anda membuat perubahan substantif, Anda harus terlebih dahulu berkonsultasi dengan dokter. b. Efek PH Kebanyakan obat adalah elektrolit lemah (asam lemah atau basa lemah), dan derajad ionisasi mereka tergantung pada ph dari larutan. Ketika larutan obat dengan ph yang berbeda dikombinasikan atau ketika suatu obat yang menghasilkan ph berbeda ditambahkan kepada larutan obat yang asli (terjadi pengendapan) 13

14 Chlorpromazine Hcl Chlorpromazine Hcl: kelarutan 1 g/2.5 ml water Chlorpromazine basa: tidak dapat larut dalam air Obat dengan kelarutan air tinggi dalam bentuk garamnya dan kelarutan air rendah dalam bentuk basa bebasnya. Jika ph dinaikan dari suatu larutan aqua dari Chlorpromazine Hcl, beberapa bentuk dari garam dari obat akan dikonversi ke dalam bentuk bebas takterionnya. Jika konsentrasi dari Chlorpromazine basa akan melebihi daya larut airnya, maka akan terjadi pendendapan. Perubahan kimia Oksidasi Hidrolisis Kompleksasi Pengeluaran gas CO2 Rasemisasi 14

15 Oksidasi Beberapa Kelas Obat yang mudah teroksidasi a) Catecholamine (grup yang mengandung senyawa OH yang berdekatan dengan atom karbon pada cincin aromatik; Contoh : Epinephrine) b) Fenolik (ontoh : phenylephrine, Morphine) c) P=Fenotiazine (Contoh : Chlorpromazine, Promethazine) d) Olefins (alkana; meliputi senyawa alifatik w/ ikatan ganda) e) Steroid f) Tricyclik g) Thiol (Senyawa sulfhdryl, R-SH: seperti : Captopril) h) Lain-lain (seperti: Amphotericin B, Sodium Nitroprusside, Nitrofurantoin, Tetracycline, Furosemid, Ergotamin, dan lain sebagainya) Faktor yang dapat mempengaruhi kecepatan oksidasi Oksigen Cahaya Ion logam berat Suhu ph Adanya obat lain yang dapat bertindak sebagai agen pengoksidasi 15

16 Strategi untuk menangani obat dari oksidasi Melindungi dari oksigen (gas nitrogen, wadah ketat) Perlindungan dari cahaya (wadah gelap) Tambahkan sebuah agen pengkhelat logam seperti natrium edetat (EDTA) Penambahan Antioksidan Kontrol suhu penyimpanan (Lemari pendingin) Kontrol ph. (hindari alkalis) Hidrolisis Golongan obat yang rentan hidrolisis antara lain a) Golongan ester, R-CO-O-R (contoh : anestesi lokal -kain seperti prokain dan tetrakain, aspirin,alkaloid belladona dan khususnya obat obat yang memiliki gugus cincin yang kuat seperti lakton). b) Amida, R-CO-NH 2,dan khususnya pada obat yang memiliki gugus cincin yang kuat seperti laktam (Penisilin). c) Imida, R-CO-NH 2 -CO-R (barbiturat). d) Ester tiol, R-CO-S-R 16

17 Faktor yang mempengaruhi laju hidrolisis Keberadaan air ph Keberadaan senyawa asam dan basa (sitrat, asetat, fosfat) yang sering digunakan sebagai penyangga / buffer Konsentrasi bahan obat Suhu Keberadaan dari komponen lain yang dapat mengkatalis hidrolisis. Dekstrosa dilaporkan sebagai penyebab utama katalis hidrolisis Strategi menangani obat yang menjadi subjek hidrolisis Kontrol paparan kelembaban Kontrol ph dari formulasi sediaan larutan Periksa referensi yang sesuai untuk efek negatif asam atau basa secara umum yang mungkin terjadi Diperlukan konsentrasi obat ketika ini merupakan faktor Mengontrol suhu penyimpanan 17

18 Pengeluaran gas CO2 Natrium bikarbonat dan penyangga/buffer karbonat merupakan yang umum bermasalah. Dekarboksilasi o- dan p-asam benzoat tersubstitusi (sebagai contoh, obat anti tuberkulosis asam p-amino salisilat) untuk memberikan karbondioksida dapat terjadi juga. Catat bahwa efek ini sesungguhnya diharapkan pada pembuatan, seperti halnya pada serbuk dan tablet effervescent (misalnya, Alka Seltzer). Strategi untuk menangani permasalahan ini Simpan obat yang dapat menghasilkan ph asam dari natrium bikarbonat dan produk obat yang mengandung penyangga/buffer karbonat Untuk bentuk sediaan yang rentan, simpan dan buang dalam wadah tertutup rapat. 18

19 Kompleksasi Komplek Tetrasiklin Reaksi ini terjadi dengan ion multivalent seperti kalsium, magnesium, besi, dan aluminium. Strategi yang biasa gunakan untuk menjaga bentuk terpisah. Tetrasiklin tidak boleh dicampur dengan produk obat lainnya yang mengandung ion-ion multivalen. Selanjutnya, pasien yang menerima terapi tetrasiklin (kecuali bentuk sintetis) harus diberikan konseling untuk tidak meminum obat dengan makanan atau obat-obatan yang mengandung ion multivalent, seperti : susu, roti, makanan dan obat yang kaya akan zat besi, dan antasida. 19

20 kompleks aminofilin. Teofilin menjadi aktif apabila dikomplekskan dengan rasio 2: 1 etilenadiamina. Hal ini dilakukan untuk melarutkan teofilin karena obat ini memiliki sifat kurang larut dalam air dan tidak ada bentuk garamnya Rasemisasi Obat yang mengalami rasemisasi a) Epinefrin: 1-enansiomer memiliki sekitar kali aktivitas fisiologis menjadi d-enansiomer (25). b) Beberapa anestesi lokal, seperti mepivacaine dan bupivacaine, mengalami racemization (25) c) Obat lain juga ada yang tersedia dalam bentuk campuran keduanya yakni rasemat dan enansiomer tunggal; contohnya amfetamin dan dextroamfetamin, albuterol dan levalbuterol, serta omeprazol dan esomeprazol. 20

21 Rasemisasi Masalah mucul ketika satu enansiomer memiliki lebih dari satu sisi aktif dan ketika rasemisasi mudah terjadi. Farmasis harus mengetahui hal ini dan mempelajari literatur ketika menangani obat-obat yang memiliki potensi tersebut. TERIMA KASIH 21