Pengaruh Curcumin Terhadap Kadar Soluble Intercellular Adhesion Molecule-1 (sicam-1) dan Leukotrien B-4 (LTB-4) pada Pasien Diabetes Mellitus Tipe 2

Transkripsi

1 Pengaruh Curcumin Terhadap Kadar Soluble Intercellular Adhesion Molecule-1 (sicam-1) dan Leukotrien B-4 (LTB-4) pada Pasien Diabetes Mellitus Tipe 2 Fahruddinn Kamal, Sugiarto, Bambang Purwanto Sub Bagian Endokrinologi dan Metabolik, Bagian Ilmu Penyakit Dalam FK UNS / RSUD Dr. Moewardi Surakarta Abstrak Latar Belakang Penyebab utama morbiditas dan mortalitas pada pasien Diabetes Mellitus tipe 2 adalah insiden kardiovaskuler yang didasari oleh proses aterosklerosis. Peningkatan Soluble Intercellular Adhesion Molecule-1 (sicam-1) dan peningkatan Leukotrien B-4 (LTB-4) berhubungan dengan aktivasi platelet yang selanjutnya berkembang menjadi plak arteriosklerotik. Curcumin menekan pada jalur aktivasi NF-ĸB sehingga mempunyai sifat anti inflamasi Tujuan Penelitian Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui pengaruh suplementasi Curcumin terhadap Soluble Intercellular Adhesion Molecule-1 (sicam-1) dan Leukotrien B-4 (LTB-4) pada pasien Diabetes Mellitus tipe 2 yang menjalani terapi di poliklinik rawat jalan. Metode Penelitian Penelitian ini merupakan penelitian eksperimen dengan randomisasi, sampel 30 orang, dibagi menjadi kelompok kontrol diberikan plasebo dan perlakuan diberikan curcumin 2 x 500 mg/hari peroral selama 45 hari. Analisis statistik menggunakan SPSS 22 for windows. Karakteristik penelitian yang berupa variabel kualitatif, uji homogenitas dilakukan menggunakan uji Chi Square. Uji beda dua rerata menggunakan uji parametrik (uji t) jika data variabel berdistribusi normal atau uji non parametrik (Mann-Whitney / Wilcoxon Signed Rank Test). Hasil Penelitian Hasil penelitian menunjukkan pemberian curcumin 2 x 500 mg/hari peroral peroral jika dibandingkan placebo secara bermakna menurunkan kadar Soluble Intercellular Adhesion Molecule-1 (sicam-1) (183,29±51,60 vs 246,23±102,12; p = 0,037), dan menurunkan Leukotrien B-4 (LTB-4) (198,17±106,09 vs 910,56±1223,49 ; p = 0,006). Kesimpulan Penelitian ini menyimpulkan bahwa pemberian suplementasi curcumin dapat menurunkan kadar Soluble Intercellular Adhesion Molecule-1 (sicam-1) dan menurunkan kadar Leukotrien B-4 (LTB-4) pada pasien Diabetes Mellitus tipe 2 yang menjalani terapi di poliklinik rawat jalan. Kata kunci: Curcumin, Soluble Intercellular Adhesion Molecule-1, Leukotrien B-4, Diabetes Mellitus tipe 2 commit to user 1

2 2 Pendahuluan Hiperglikemia meningkatkan Penyebab utama morbiditas dan ekspresi cyclooxygenase-2 mrna dan mortalitas pada pasien Diabetes Mellitus siklooksigenase-1 mrna. Produksi tipe 2 adalah insiden kardiovaskuler yang prostanoids vasokonstriktor meningkat didasari oleh proses aterosklerosis. termasuk Leukotrien B4(LTB-4), dan juga Peningkatan Agregasi platelet pada pasien terjadi penghambatan siklooksigenase dan diabetes mellitus dianggap sebagai Prostaglandin Antagonis reseptor kontributor utama terjadinya aterosklerosis. H2/thromboxane A2 untuk kembali dalam Diabetes mellitus merupakan suatu keadaan keadaan relaksasi (Cosentino et al., 2003). protrombosis dengan peningkatan aktivasi Curcumin, sebuah komponen utama platelet dan protein koagulasi dan dari kunyit, Warna kuning dari kunyit penurunan aktivitas fibrinolisis. sebagian besar disebabkan oleh adanya Trombositopati diabetik mengacu kepada curcuminoid polifenolik, yang membentuk perbedaan fungsi platelet antara individu sekitar 3% sampai 5% dari sebagian besar penderita diabetes dan bukan penderita sediaan kunyit. Ekstrak alkohol dari kunyit diabetes. Platelet dari pasien diabetes mengandung tiga curcuminoid, yaitu memperlihatkan agregasi platelet yang curcumin (yang juga disebut sebagai meningkat pada awal perjalanan penyakit curcumin I atau diferuloymethana), yang mendahului komplikasi desmetoksicurcumin (curcumin II), dan kardiovaskuler. Platelet dari subyek bisdesmetoksicurcumin (curcumin III) diabetes memperlihatkan fitur abnormal (Purusotam dan Natasa. 2011). tertentu yang membuat keadaan lebih Curcumin mampu menghambat cenderung kepada episode thrombosis induksi pelepasan gen COX-2 dan COX-1dan terkait dengan komplikasi mikro dan penghambatan terhadap tromboxan/txa2 makrovaskuler (Saboor, 2012). (Gupta, 2009).Salah satu mekanisme yang Hiperagregasi platelet dalam respon terlibat dalam penurunan COX-2 adalah terhadap glukosa diakui pada tahun penghambatan aktivtas senyawa kompleks Peningkatan agregasi (kumpulan) platelet IkK yang bertanggung jawab atas fosforilasi dalam respon terhadap Adenosine IkB dan selanjutnya mengaktivasi faktor diphosphate (ADP), thrombin, kolagen, asam transkripsi NF-kB (Guntur, 2008). Curcumin arachidonat dan epinephrine terlihat pada juga menghambat pelepasan molekul adhesi pasien penderita diabetes mellitus jika (sicam-1, svcam-1 dan E-selectin) yang dibandingkan dengan individu yang bukan diinduksi oleh TNF-α pada sel-sel penderita diabetes. (Knobler et al., 2008). endothelium vena umbilical manusia (Gupta Platelet yang diaktivasi melepaskan, 2009). faktor mitogenik dan kemotaktis seperti Peningkatan agregasi trombosit yang faktor pertumbuhan yang diperoleh dari dipicu oleh hiperglikemia melalui jalur platelet, yang mengubah faktor inflamasi dan ROS bisa diketahui dengan pertumbuhan Vascular endothelial growth adanya beberapa marker yang dihasilkan factor (VEGF), faktor pertumbuhan dari asam arakhidonat, seperti COX-2 dan Fibroblast growth factors-b(bfgf), faktor COX-1, PGE 2, TXA2, PGI2, PGD2, dari jalur pertumbuhan epidermal yang berasal dari lypooxigenase berupa 5 HPETE, Leukotriene. platelet-derived epidermal growth factor Ada juga marker yang dihasilkan oleh (PDEGF) dan Insulin-like growth factor-1 makrofag seperti sicam-1, svcam-1 dan E- (IGF-1). platelet Factor-4 (PF-4), plasminogen selectin. (Gupta, 2009). activator inhibitor-1 (PAI-1). Faktor von Penelitian tentang pengaruh curcumin pada Willebrand, β-thromboglobulin, fibrinogen, peningkatan adhesi dan agregasi trombosit fibronectin dan thrombospondin juga ( sebagai pemicu aterosklerosis ) pada secara signifikan dilepaskan pada aktivasi pasien Diabetes Mellitus belum pernah platelet. Karena masuknya glukosa ke dalam dilakukan, sehingga peneliti berkeinginan platelet tidak tergantung kepada insulin, untuk meneliti efek curcumin terhadap maka konsentrasi glukosa didalam platelet peningkatan adhesi dan agregasi trombosit, mencerminkan konsentrasi ekstraseluler commit to di user mana dinilai kadar sicam-1, dan LTB4 (Langer dan Knobler, 2008). sebagai parameter penelitian.

3 3 Metode Penelitian uji t sampel berpasangan bila distribusi Jenis penelitian ini adalah uji klinis dengan data normal (bila tidak normal digunakan randomized double blind controlled trial, uji wilcoxon). dilakukan di Poliklinik Penyakit Dalam RSUD Dr. Moewardi Surakarta pada bulan Hasil Penelitian dan Pembahasan November 2014sampai Maret Karakteristik dasar subyek penelitian dan Melibatkan 32 pasien DM tipe 2 dengan uji homogenitas dapat dilihat pada tabel 1. kriteria inklusi usia tahun, HbA1c Berdasarkan data tersebut tampak bahwa 7%, telah menderita DM lebih dari 5 tahun karakteristik dasar subyek penelitian pada dan menandatangani informed consent. kelompok kontrol dan kelompok perlakuan Kriteria eksklusi: riwayat AMI kurang dari 3 adalah homogen. bulan, menderita CHF, riwayat bedah/trauma kurang dari 3 bulan, Tabel 1. Karakteristik subyek penelitian menderita penyakit hati/ginjal/keganasan, Parameter Curcumin Placebo Uji beda merokok, pemakaian obat anti koagulan Umur 54,60 ±5,00 55,87 ± 4,60 p=0.305 Jenis dan konsumsi antilipidemia serta Kelamin p=0,0833 antitrombotik satu bulan sebelum Laki-laki 56,2 % 60,0 % penelitian. Perempuan 43,8 % 40,0 % Pasien dibagi menjadi dua kelompok BMI 25,27 ± 2,46 25,99 ± 3,81 p = 0,534 TD atas 140,31± l5,l 123,67 ± 8,96 p = 0,001 menggunakan metode simple random TD bawah 85,63±6,29 80,00 ± 5,35 p = 0,019 sampling dengan Open Epi versi 2.3 menjadi HbA1C (%) 8,64±1,70 8,63±1,77 p = 0,863 kelompok kontrol sebanyak 16 pasien yang GDP 146,62±28,48 147±29,03 p = 0,829 diberikan plasebo dan kelompok perlakuan (mg/dl) GD2PP 224,69±41,23 225,88±46 p = 0,612 sebanyak 16 pasien yang diberikan (mg/dl) curcumin 100 mg/hari. Plasebo dan simvastatin diminum jam tiap Hasil pengujian beda 2 mean hari selama 45 hari. Selama penelitian variabel sicam-1 dan LTB-4 sebelum dan berlangsung, regimen terapi pasien tidak sesudah perlakuan pada kelompok kontrol dirubah dan dikontrol tiap dua minggu menunjukkan hasil pengujian yang tidak untuk menilai ketaatan minum obat serta signifikan pada derajat signifikansi 5 persen mencari efek samping yang mungkin (p>0,05). Dengan demikian berarti variabel timbul. kada sicam-1 dan LTB-4 pada kelompok Pemeriksaan kadar sicam-1 dan kontrol tidak mengalami perubahan setelah LTB-4 menggunakan metode ELISA dengan adanya perlakuan (Tabel 2). kit: human tissue factor chromogenic activity, Assaypro LLC; CT1002b dan kit: Tabel 2. Perbandingan Kadar sicam-1 dan human PAI-1 actibind, Technoclone GmbH; LTB-4 Sebelum dan Sesudah Perlakuan pada TC16075 kemudian dibaca dengan alat Kelompok Kontrol Microplate Reader 680 series. Proses pengambilan dan pemrosesan sampel darah serta pembacaan hasil dilakukan oleh Laboratorium Klinik Prodia. Data disajikan dalam bentuk mean ± SD kemudian dianalisis menggunakan SPSS 17 for windows dengan nilai p < 0,05 dianggap signifikan secara statistik. Selanjutnya pada pengujian beda 2 Digunakan uji beda mean. Untuk mean sampel berpasangan variabel kadar mengetahui beda mean antara kelompok sicam-1 sebelum dan sesudah perlakuan simvastatin dan plasebo sebelum dan pada kelompok sampel perlakuan sesudah perlakuan digunakan uji t sampel pemberian curcumin menunjukkan hasil tidak berpasangan bila distribusi data pengujian yang signifikan pada derajat normal (bila tidak normal digunakan uji signifikansi sebesar 5 persen (p<0,05), dan mann whitney). Untuk mengetahui beda variabel LTB-4 juga menunjukkan hasil commit to user mean antara sebelum dengan sesudah perlakuan dalam satu kelompok digunakan pengujian yang signifikan pada derajat signifikansi 5 persen (p<0,05). Hal itu dapat

4 4 diartikan bahwa setelah mendapatkan perlakuan, variabel kadar sicam-1 berubah mengalami penurunan secara meyakinkan dan variabel LTB-4 juga dinyatakan mengalami penurunan secara meyakinkan (Tabel 3). Hasil pengujian beda 2 mean variabel delta sicam-1 dengan menggunakan uji non parametrik yaitu uji Mann Whitney menunjukkan adanya perbedaan rata-rata delta sicam-1 yang signifikan pada derajat signifikansi 5 persen (p<0,05). Hal itu berarti bahwa mean deltasicam-1 pada kelompok kontrol dan perlakuan berbeda secara meyakinkan. Dengan kata lain dapat dijelaskan bahwa dengan adanya perlakuan pemberian simvastatin benar-benar ada kecenderungan kuat dapat menurunkan kadar sicam-1 (Tabel 4). Tabel 3. Perbandingan Kadar sicam-1 dan LTB-4 Sebelum dan Sesudah Perlakuan pada Kelompok Perlakuan Hasil pengujian beda 2 mean variabel delta LTB-4 menggunakan uji beda 2 mean dengan uji t sampel indepent menunjukkan adanya perbedaan rata-rata delta LTB-4 secara tidak meyakinkan pada derajat signifikansi sebesar 5 persen (p>0,05) (Tabel 4). Tabel 4. Perbandingan Delta sicam-1 dan Delta LTB-4 pada Kelompok Kontrol dan Kelompok Perlakuan Pengaruh diabetes terhadap vaskulatur cukup luas karena diabetes tidak hanya mempengaruhi sel-sel endothelium dan otot polos, tetapi juga platelet, lipoprotein, produksi dan fungsi zat vasoaktif lokal, faktor pembekuan, commit to (Violi user et al., 2013; Undas et al., 2014). trigliserida, serta respon arteri lokal terhadap hipoksia dan pembentukan pembuluh kolateral baru. Pathogenesis aterosklerosis diabetik tidak hanya melibatkan pengaruh langsung dari hiperglikemia kronis, tetapi juga resistensi insulin, produksi asam lemak bebas nonesterifikasi (NEFA), dislipidemia, hiperkoagulabilitas, dan gangguan respon terhadap luka (Shrikhande dkk., 2010). Hiperglikemia meningkatkan produksi reaktif oksigen spesies (ROS) sebagai konsekuensi dari disfungsi mitokondria, yang nantinya meningkatkan pembentukan luka aterosklerosis dengan peningkatan protein kinase C (PKC), aktivasi jalur heksosamine dan polilol, dan penumpukkan produk akhir glikasi stadium lanjut (AGE) dengan peningkatan reseptor RAGE (Giaccodan Brownlee, 2010). Reaktif oksigen spesies (ROS) meningkatkan aterosklerosis dengan menghambat sintase enos, yang selanjutnya meningkatkan produksi ROS lain, terutama anodasuperoksida (O2-), superoksida pada awalnya bereaksi dengan NO untuk membentuk peroksinitrit (ONOO-), sebuah oksidan kuat yang akan mengaktifkan jalur lipooksigenase yang menurunkan derivatederivat leukotrien, salah satunya adalah leukotrien B4 (Zou, 2004). Pada dinding pembuluh, produksi ROS yang tergantung kepada protein kinase-c (PKC) juga berpartisipasi dalam proses aterosklerosis dengan memicu inflamasi vaskuler. ROS mengakibatkan kenaikan dan translokasi intisel sub unit NFserta transkripsi gen pro-inflamasi seperti protein kemoatraktan monosit-1 (MCP-1), E/P selectin, vaskuler cell adhesi molekul-1 (VCAM-1), endothelium leukosit adhesi molekul-1 (ELAM-1), platelet cell adhesi molekul (PECAM) dan intraseluler cell adhesi molekul-1 (ICAM-1) yang memudahkan pelekatan monosit, platelet,pada endothelium vaskuler, rolling dan diapedesis pada endothelium dengan pembentukan sel-sel busa (Kouroedov dkk., 2004). Sehingga kerusakan yang terjadi di tingkat jaringan vaskuler bisa dideteksi melalui tingkat molekuler (sicam-1 dan LTB-4) dengan pemeriksaan imunologik memakai metode ELISAsignaling pathway. Pengaruh Curcumin terhadap kadar sicam-1 pada pasien DM Tipe 2

5 5 Penelitian ini menunjukkan bahwa, sebagian juga karena kemampuannya untuk kelompok Curcumin memiliki memodulasi system kekebalan (Zidi, 2010). kecenderungan penurunan rata-rata sicam- 2. Pengaruh Curcumin terhadap 1 dibandingkan kelompok kontrol secara kadar LTB- 4 pada pasien DM Tipe 2. meyakinkan, dan pemberian Curcumin Penelitian ini menunjukkan, dapat menurunkan kadar sicam-1 pada DM kelompok perlakuan memiliki Tipe 2. Hasil ini sejalan dengan review kecenderungan peningkatan rata-rata LTB- 4 penelitian purusutomdkk (2011),pemberian dibandingkan kelompok control secara Curcumin terbukti sebagai anti-oksidan meyakinkan, dan pemberian curcumin disamping sitoproteksi (Purusotam dan secara bermakna dapat menurunkan kadar Natasa, 2011). Penggunaan Curcumin secara LTB-4 pada pasien DM Tipe 2. Hasil ini bermakna menurunkan ekspresi NFsehingga sesuai dengan penelitian Gupta dkk, bahwa didapatkan penurunan terhadap curcumin mampu menghambat induksi Sitokin pro-inflamasi termasuk kadar gula pelepasan gen COX-2 dan COX-1, darah pada pasien pre Diabetes (ADA, menunjukkan sebuah penghambatan 2012).Sifat anti-oksidasi dan anti-inflamasi produksi LTB- 4 yang kuat (Purusotam dan dari kurkumin, mampu menurunkan Natasa, 2011). Hasil penelitian pada berbagai pelepasan sitokin pro-inflamasi penderita sepsis, didapatkan penurunan seperti tumor factor nekrosis (TNF-α), yang COX-2 dengan penghambatan aktivitas paling mungkin melalui inaktivasi factor senyawa kompleks pengisyaratan IkK yang transkripsi nuclear (intisel), factor intisel bertanggung jawab atas fosforilasi IkB dan (NF)- menghambat aktivasi NF-kB (Guntur, 2008). mengurangi kadar nitrit di dalam usus Telah ditunjukkan bahwa Curcumin (kolon) dan menurunkan siklooksigenase mampu menghambat induksi pelepasan gen (COX)-2, pelepasan sintase oksida nitrat COX-2 pada sel epitelium oral (mulut) dan (inos) yang dapat ditimbulkan dan aktivasi usus besar. Curcumin menunjukkan sebuah protein kinase yang diaktivasi dengan penghambatan produksi LTB-4 yang kuat mitogen p38 (MPAK) (Strimpakos, 2008). yang ditimbulkan secara kimiawi di dalam Enzim-enzim anti-oksidan seperti sel-sel usus besar (kolon). Dalam sebuah superoksida dismutase (SOD), katalase penelitian pada jalur-jalur sel karsinoma (CAT) dan glutathione peroxidase (GPX), usus besar yang dilakukan (Lev-Ari dkk., bersama-sama dengan system non 2006). Konsentrasi Curcumin yang berbeda, enzimatis seperti glutathione dan vitamin mengakibatkan penghambatan sintesa LTB- (A, C, dan E) melawan reaksi yang 4, penurunan kadar protein COX-2, dan berlebihan dari radikal bebas. Selain itu, Salah satu mekanisme yang dilibatkan molekul-molekul seperti polifenol untuk penurunan COX-2 adalah (curcumin), ubiquinol-10, glukosadan penghambatan aktivtas senyawa kompleks albumin, serta mineral, seperti selenium pengisyaratan IkK yang bertanggung jawab dan zinc, juga dapat melawan aktivitas atas fosforilasi IkB dan selanjutnya aktivasi radikal bebas (Finkel, 2000). factor transkripsi NF-kB (Guntur, 2008). Curcumin sebagai anti-oksidan yang Terpisah dari peran-peran yang terkenal kuat karena kemampuannya untuk dari COX-2, penelitian-penelitian menangkap ROS secara langsung (seperti selanjutnya mengungkapkan bahwa isozim radikal O2-, OH-, NO- danonoo-) dan zat COX-1 juga memainkan peran dalam anti inflamasi dengan menurunkan kadar inflamasi sesungguhnya keseimbangan sitokin pro-inflamasi dan factor transkripsi. antara produk metabolism katalisis COX-1 Selain itu, data telah memberikan wawasan dan COX-2 tampak penting pada fungsi yang menarik tentang kemungkinan fisiologis dan respon terhadap inflamasi. imunomodulasi Curcumin. Hal ini dapat Curcumin dan beberapa analognya tampak memodulasi aktivasi sel-t, sel-b, makrofag, menghambat transkripsi COX-1. Selain itu neutrofil, sel pembunuh alami (NK), dan selsel juga dikatakan bahwa bahwa curcumin dendrite. Bukti-bukti molekul menghambat pelepasan molekul adhesi mengungkapkan bahwa efek positif yang commit to (sicam-1, user svcam-1 dan E-selectin) yang dilaporkannya disebabkan oleh efek antioksidatif diinduksi oleh TNF-α (Gupta, 2009). dan efek anti inflamasi langsung,

6 6 Kesimpulan 1. Curcumin menurunkan kadar sicam-1 (soluble Intra Cellulare Adhesive molecule 1) pada pasien DM tipe Simvastatin tidak berpengaruh terhadap kadar LTB-4 (Leukotrien B4) pada pasien DM tipe 2. Saran Berdasarkan hasil penelitian tersebut, maka masih diperlukan adanya penelitian lebih lanjut dengan melibatkan center yang lebih banyak dengan sampel yang lebih banyak serta multi ras yang melibatkan beberapa variabel lain Daftar Pustaka Accord Study Group, Gerstein HC, Miller ME, Genuth S, Ismail-Beigi F, Buse JB, dkk Long-term effects of intensive glucose lowering on cardiovascular outcomes. N Engl J Med;364(9): American Diabetes Association Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care;37(Suppl.1):S81 S90. American Diabetes Association Fast facts Data and Statistics about of diabetes mellitus. Diabetes Care;58(Suppl.1):S28 S39. American Diabetes Association Curcumin Extract for Prevention of Type 2 Diabetes. Diabetes Care;35(Suppl.1): Ara ntzazu A, Miguel AI, Manuel F, Juan MR Prostanoid signal transduction and gene expression in the endothelium: Role in cardiovascular diseases. Cardiovascular Research;70: Alison G, Joshua A. Beckman, Schmidt AM, Mark A CreagerAdvanced Glycation End Products: Sparking the Development of Diabetic VascularInjury. Circulation;114: Arata T, Wolfgang M. Kuebler Endothelium platelet interactions in inflammatory lung disease commit to user Vascular Pharmacology. 49;46; Anna MW dan Maria HB Soluble intercellular adhesion molecule-1 (sicam1). Eur. Cytokine Netw.15;(2): Albertini JP, Valensi P, Lormeau B, Aurousseau MH, Ferriere F, Attal JR dkk. Elevated concentration of soluble E-Selectin and Vascular Cell Adhesion Molecule-1 in NIDDM. Diabetes Care J 2008:21(6); Aggarwal BB Advances in experimental medicine and biology. In: Surh YJ, Shishodia S. (Editors). The Molecular Target and Therapeutic Uses of Curcumin in Health and Disease. New York, USA. Springer;5:Pp Aggarwal BB, Kumar A, Bharti AC Anticancer potential of curcumin: Preclinical and clinical studies. Anticancer Res;2: Aaron NH, Richard M, Breyer Pharmacology and signaling of prostaglandin receptors: Multiple roles in inflammation and immune modulation. J Pharmacology & Therapeutics;103: Beckman JA, Creager MA, Libby P Diabetes and atherosclerosis: epidemiology, pathophysiology, and management. JAMA;287(19): Brownlee M The pathobiology of diabetic complications: a unifying mechanism. Diabetes;54(6): Bharat B. Aggarwal, Kumar A, Manoj S. Aggarwal, Shishir S dkk Curcumin Derived from Turmeric (Curcuma longa): a Spice for All Seasons. Phytopharmaceuticals in Cancer Chemoprevention. CRC Press.Pp Basnet P, Tho I, Skalko N. Curcumin, A Wonder Drug of 21st Century: Liposomal Delivery System Targeting Vaginal Inflammation. 5th International Congress on Complementary Medicine Research, Tromso, Norway, May

7 7 Bambang P Kajian ekspresi TGF-Β1, MMP-9, kolagen tipe-i, kolagen tipe- IV, glomerulosklerosis, interstisial fibrosis, albuminuri pada kejadian nefrotoksik doxorubicin dan nefroprotektif pentoxifylin dengan hewan coba mencit galur swiss jantan. Disertasi. Program Pascasarjana Universitas Airlangga. Surabaya. Cosentino F, Eto M, Paolis P, Van LB, Bachschmid M, Ullrich V dkk High glucose causes upregulation of cyclooxygenase-2 and alters prostanoid profile in human endothelial cells: role of protein kinase C and reactive oxygen species. Circulation;107: Carr ME Diabetes Mellitus. A hypercoagulable state. J diabetes complications;15: Charlotte L, I-CAM signaling in endothelial cells. Pharmacol Rep. 6: Chen L, Yang G, Grosser T Prostanoids and inflammatory pain. Prostaglandins Other Lipid Mediat;38: Chattopadhyay I, Biswas K, Bandyopadhyay U, Banerjee RK Turmeric and curcumin, Biological actions and applications. Curr. Sci;87: Departemen Kesehatan Republik Indonesia Laporan Hasil Riset Kesehatan Dasar Indonesia (Riskesdas). Dahlan MS, Menggunakan rumus besar sampel secara benar. Dalam : Dewi J (ed). Besar Sampel dan Cara Pengambilan Sampel dalam Penelitian Kedokteran dan Kesehatan. Salemba Medika. Jakarta. Edisi 2. Pp: Eric OL ICAM-1 getting a grip on leukocyte adhesion. J Immunol. 186: Faxon DP, Fuster V, Libby P, Beckman JA, Hiatt WR, Thompson RWdkk American Heart Association. Atherosclerotic vascular disease conference: commit to user Writing Group III: pathophysiology. Circulation;109(21): Finkel, T dan Holbrook, N.J Oxidants, oxidative stress and the biology of ageing. Nature;408: Gao Y, Lu B, Sun ML, Hou ZH, Yu FF, Cao HL, dkk Comparison of atherosclerotic plaque by computed tomography angiography in patients with and without diabetes mellitus and with known or suspected coronary artery disease. Am J Cardiol;108(6): Gawaz M, Langer H, May AE Platelets in inflammation and atherogenesis. J Clin Invest;115(3): Gresele P, Guglielmini G, De Angelis M, Ciferri S, Ciofetta M, Falcinelli E, dkk Acute, short-term hyperglycemia enhances shear stress-induced platelet activation in patients with type II diabetes mellitus. J Am Coll Cardiol;41: Guntur AH Imunologi, Diagnosis dan Penatalaksanaan Sepsis. Dalam Diding HP (Editor). A. Guntur H. Steroid Dosis Rendah pada Penatalaksanaan Sepsis, Edisi 1. UNS Press Surakarta, h Guntur AH Supportive Treatment Sepsis and Immunocompromised. Solo Sepsis Simposium. Guntur AH Perananan Imunonutrisi pada Critical Illness. Simposium peralmuni. Guntur AH Imunopatobilogi Sepsis dan Penatalaksanaannya. Presentasi pengukuhan guru besar. FK UNS. Juli Gupta B dan Ghosh B Curcuma longa inhibits TNF-alpha induced expression ofadhesion molecules on human umbilical vein endothelial cells. Int J Immunopharmacol;21: Giacco F dan Brownlee M Oxidative stress and diabetic complications. Circ Res; 107: Gomez I, Foudi N, Longrois L, Norel X The role of prostaglandin E2 in human vascular inflammation. Prostaglandins, Leukotrienes and

8 8 Essential Fatty Acids. Elsevier;89: Henri MH, Spronk, Julian I, Borissoff, Cate HT New Insights into Modulation of Thrombin Formation. Curr Atheroscler Rep.15:363. Hink U, Li H, Mollnau H, Oelze M, Matheis E, Hartmann M, dkk Mechanisms underlying endothelial dysfunction in diabetes mellitus. Circ Res;88:E14 E22. Harun SR, Sukman P, Imran C, Sudigdo S Uji Klinis,. Dalam Sudigdo S dan Sofyan I (editor). Dasar-Dasar Metodologi Penelitian Klinis, Edisi 4, Sagung Seto. Jakarta, h International Diabetes Federation IDF Diabetes Atlas 6th ed. IDF. Brussels. Jeffrey J, Siracuse, Elliot L, Chaikof The Pathogenesis of Diabetic Atherosclerosis, In: G.V. Shrikhande and J.F. McKinsey (editors.). Diabetes and Peripheral Vascular Disease: Diagnosis and Management, Contemporary Diabetes. New York. Springer Business Media;1:Pp Jian X dan Ming HZ Molecular Insights and Therapeutic Targets for Diabetic Endothelial Dysfunction. A H Association. J Circulation;120: Knobler H, Savion N, Shenkman B, Kotev- Emeth S, Varon D Shearinduced platelet adhesion and aggregation on subendothelium are increased in diabetic patients. Thromb Res;90: Kumar B, Gupta SK, Srinivasan BP, Nag TC, Srivastava S Hesperetin rescues retinal oxidative stress, neuroin flammation and apoptosis in diabetic. Microvasc Res 87: Klein L Response from the activation of various cytokines in the inflammatory response. In: E.J Topol, (editors). Textbook of Kohli K, Ali J, Ansari MJ, Raheman Z Curcumin: A natural antiinflammatory agent. Indian J Pharmacol.37;3: Krysiak R, Kobielusz, Gembala I, Okopien B. (2010). Recurrent pregnancyinduced diabetes insipidus in a woman with hemochromatosis. Endocr J, 57(12), Kouroedov A, Eto M, Joch H, Volpe M, Luscher TF, Cosentino F dkk Selective inhibition of protein kinase cbeta2 prevents acute effects of high glucose on vascular cell adhesion molecule-1 expression in human endothelial cells. Circulation;110: Louis G. Licari DV, Kovacic JP Thrombin physiology and pathophysiology. J Vet Emerg Crit Care;19(1): Lawrence T, Derek A, Willoughby, Derek W, Gilroy Anti-inflammatory lipid Mediators and insights into the Resolution of inflammation. William Harvey Research Institute;(2): Lev-Ari, S.; Maimon, Y.; Strier, L.; Kazanov, D.; Arber, N Downregulation of prostaglandin E2 by curcumin is correlated with inhibition of cell growth and induction of apoptosis in human colon carcinoma cell lines. J. Soc. Integr. Oncol;4: Mark A. Creager, Thomas F. Lüscher Diabetes and Vascular Disease: Pathophysiology, Clinical Consequences, and Medical Therapy Part I. Circulation;108: Maroon DJ Acute hyperglycemia increase cardiovascular risk through a variety of mechanisms. In: Fuster V, (editors). Hurst s the Heart, 13th ed. Mc Graw-Hill;2:Pp Meurs I, Van Eck M, Van Berkel TJ High-density lipoprotein: key molecule in cholesterol efflux and the prevention of atherosclerosis. Curr Pharm Des 16: Cardiovascular Medicine, 3rd commit to Madsen user C, Li Q, Freund B, Feather D, Edition. Ohio: Lippincott Abramov R, Chen K dkk Williams.Pp Loss of insulin signaling in

9 9 vascular endothelial cells accelerates atherosclerosis in apolipoprotein e null mice. Cell Metab;11: Mohan S, Ahmad AS, Glushakov AV, Chamber C, Sylvain D Putative role of prostaglandin receptor in intracerebral hemorrhage. Frontiers in Neurology, Stroke. 3;145:1-10. Node, K dan Inoue T Post Prandial Hyperglycemia as an Etiological Factor in Vascular Failure. Cardiovascular Diabetology;88(7): Nathan DM, Cleary PA, Backlund JY, Genuth SM, Lachin JM, Orchard TJ, dkk Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC) Study Research Group. Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. N Engl J Med;353(25): Perkumpulan Endokrinologi Indonesia Konsensus Diagnosis dan Penatalaksanaan Diabetes Melitus Tipe 2 di Indonesia: pb.perkeni;hal Pitocco D, Tesauro M, Alessandro R, Ghirlanda G, Cardillo C Oxidative stress in diabetes: implications for vascular and other complications. Int J Mol Sci;14: Paneni F, Joshua A, Beckman, Mark A, Creager, Cosentino F dkk Diabetes and vascular disease: pathophysiology, clinical consequences, and medical therapy: part I. European Heart Journal;34: Philipp VH dan Christian W Platelets as Immune Cells: Bridging Inflammation and Cardiovascular DiseaseCirc Res;100: Preetha A, Sherin GT, Ajaikumar BK, Chitra S Biological activities of curcumin and its analogues (Congeners) made by man and Mother. Nature biochemical commit to user pharmacology Elsevier;76: Riset Kesehatan Dasar (Riskesdas) Pedoman Pewawancara Petugas Pengumpul Data. Jakarta: Badan Litbangkes, Depkes RI, 2010 Purusotam B dan Natasa S Curcumin: An Anti-Inflammatory Molecule from a Curry Spice on the Path to Cancer Treatment. Molecules;16: Rutter MK dan Nesto RW Blood pressure, lipids and glucose in type 2 diabetes: How low should we go? Re-discovering personalized care. Eur Heart J;32: Saboor M, Moinuddin, Samina Ilyas Platelets structural, functional and metabolic alterations in diabetes mellitus. Institute of Haematology, Baqai Medical University, Karachi, Pakistan. Pak J Physiol;8(2): Saunders The fibrinolytic system, illustrating various plasminogen activators and inhibitors. J elseviers micro vascular;58: Santjaka A Tehnik sampling. Dalam : Sigit H, Abay F (eds). Statistik untuk Penelitian Kesehatan. Nuha Medika. Yogyakarta. Edisi 1. pp: Shrikhande GV, Scali ST, da Silva CG, Damrauer SM, Csizmadia E, Putheti P, dkk O- glycosylation regulates ubiquitination and degradation of the anti-in fl ammatory protein A20 to accelerate atherosclerosis in diabetic ApoE-null mice. PLoS One;5(12):e Strimpakos, A.S dan Sharma, R.A Curcumin: Preventative and therapeutic properties in laboratory studies and clinical trials. Antioxid. Redox Sign. 10; Sastroasmoro S dan Ismael S Dasardasar Metodologi Penelitian Klinis. Edisi ke-4. CV. Sagung Seto. Jakarta. Indonesia. Tang WH, Kathleen A, Martin, John H Aldose reductase, oxidative stress, and diabetic mellitus. Frontiers in Pharmacology.

10 10 Experimental Pharmacology and Zidi, I.; Mestri, S.; Bartegi, A.; Ben Drug Discovery;3:1-87. Amor, N TNF-α and its inhibitors in Tang WH, Jeremiah S, Scott G, Gleim S, cancer. Med. Oncol; 27: Febbo CD, Porreca dkk Glucose and collagen regulate human platelet activity through aldose reductase induction of thromboxane. J Clin Invest. 2011;121(11): Tjokroprawiro A Diabetes Mellitus. Dalam: Hendromartono, Sutjahjo A, Pranoto A, Murtiwi S, Soebagijo AS, Wibisono S. (eds). Buku ajar ilmu penyakit dalam. Cet. 1. Surabaya: Airlangga University Press.xviii, hlm UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group Statistics on in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet;352: Versteeg HH, Heemskerk JWM, Levi M, Reitsma PH New fundamentals in hemostasis. Physiol Rev;93(1): Vareed SK, Kakarala M, Ruffin MT, Crowell JA, Normolle DP, Djuric Z dkk Pharmacokinetics of curcumin conjugate metabolites in healthy human subjects. Cancer Epidemiol. Biomarker. Prev;17: Wild S, Roglic G, Green A, Sicree R, King H Global prevalence of diabetes; estimates for the year 2000 and projection for Diab Care;27: Wright, E, J.L Bacon, L.C Glass Oxidative Stress in Type 2 Diabetes: The Role of Fasting and Postprandial Glycaemia. Int J Clin Pract;60(3): Zatalia SR dan Sanusi H The role of antioxidants in the pathophysiology, complications, and management of diabetes mellitus. Acta Med Indones 45: Zhou H, Beevers CS, Huang S The targets of curcumin. Curr. Drug Targets;12: Zou MH, Cohen R, Ullrich V Peroxynitrite and vaskular endothelial dysfunction in commit to user diabetes mellitus. Endothelium;11(2):89 97.