BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA. melitus merupakan suatu kelompok penyakit metabolik dengan karakteristik. autoimun dan idiopatik

Transkripsi

1 6 BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA 2.1. Diabetes Melitus Definisi Menurut American Diabetes Association (ADA) tahun 2010, diabetes melitus merupakan suatu kelompok penyakit metabolik dengan karakteristik hiperglikemia yang terjadi karena kelainan sekresi insulin, kerja insulin, atau kedua-duanya Klasifikasi 2 1. Tipe 1 terjadi akibat destruksi sel beta, umumnya menjurus ke defisiensi insulin. Yang termasuk didalamnya adalah : autoimun dan idiopatik 2. Tipe 2 : bervariasi mulai dari dominan resistensi insulin disertai defisiensi insulin relatif sampai yang dominan defek sekresi insulin disertai resistensi insulin. 3. Tipe lain : tipe ini mencakup defek genetik fungsi sel beta, defek genetik kerja insulin, penyakit eksokrin pankreas, endokrinopati, karena obat atau zat kimia, infeksi, sebab imunologi yang jarang, serta sindrom genetik lain yang berkaitan dengan DM. 4. Diabetes melitus gestasional.

2 Epidemiologi Prevalensi DM di dunia telah meningkat secara dramatis selama 2 dekade terakhir ini. Demikian pula halnya dengan prevalensi GPT (gula darah puasa terganggu) juga meningkat. Meskipun peningkatan prevalensi terjadi pada DM tipe 1 dan tipe 2, namun peningkatan DM tipe 2 diperkirakan akan lebih cepat di masa yang akan datang dikarenakan peningkatan jumlah obesitas dan berkurangnya tingkat aktifitas. Peningkatan jumlah DM sejalan dengan penuaan/pertambahan usia. Pada tahun 2000, prevalensi DM diperkirakan 0,19% pada populasi usia < 20 tahun dan 8,6% pada usia > 20 tahun. Sedangkan pada usia > 65 tahun, prevalensinya sebesar 20,1%. Prevalensinya sama antara pria dan wanita tanpa memandang usia. Namun pada kelompok usia > 60 tahun, pria lebih banyak terkena DM ketimbang wanita. Di Indonesia sendiri, prevalensi DM berkisar antara 1,4 1,6% kecuali di 2 tempat yakni Pekajangan (2,3%) dan Manado (6%). Secara keseluruhan dapat dilihat pada gambar 1. Menurut WHO, pada tahun 2025 indonesia akan menempati urutan ke 5 penderita DM terbanyak yakni sebanyak 12,4 juta orang, naik 2 tingkat dari tahun Gambar 1. Prevalensi DM di Indonesia. 9

3 Gambaran Klinis Diagnosis DM mudah ditegakkan jika pasien datang dengan adanya keluhan-keluhan klasik seperti poliuria, polidipsi, polifagia dan penurunan berat badan. Gejala lain yang mungkin berhubungan dengan kondisi hiperglikemia antara lain pandangan kabur, kebas-kebas khususnya pada ekstremitas bawah, atau infeksi jamur khususnya balanitis pada pria. Namun demikian, banyak pasien DM tipe 2 ternyata asimtomatik dan tidak terdiagnosa selama bertahun-tahun. Pada sebuah studi disebutkan bahwa pasien DM tipe 2 yang telah menunjukkan gejala sebenarnya telah menderita DM selama 4-7 tahun sebelum diagnosa ditegakkan. Di antara pasien-pasien DM tipe 2 di Inggris, pada sebuah studi prospektif ditemukan bahwa 25% mengalami retinopati, 9% neuropati, dan 8% mengalami nefropati pada saat didiagnosa. 10 Di awal diagnosa DM, jarang ditemukan adanya kelainan pada pemeriksaan fisik. Pemeriksaan fisik yang dapat ditemukan pada DM antara lain : Obesitas khususnya sentral, hipertensi, perdarahan dan atau eksudasi serta neovaskularisasi di mata, akantosis nigrikans, infeksi jamur, penurunan fungsi syaraf khususnya, tidak terasanya sentuhan ringan, sensasi suhu, serta propriosepsi, kehilangan refleks tendon di tumit, kaki kering, atrofi otot, claw toes, serta ulkus. Pemeriksaan pulsasi pembuluh darah ekstemitas juga dapat memberikan gambaran komplikasi DM Patofisiologi DM tipe 1 terjadi sebagai akibat efek sinergis dari faktor genetis, lingkungan serta faktor imunologis yang akhirnya secara bersama-sama merusak

4 9 sel-sel beta pankreas. Perjalanan alamiah terjadinya diabetes melitus tipe 1 dapat dilihat dari gambar 2 yang memperlihatkan secara skematik suatu fungsi dari massa sel-sel beta. Pada individu yang memiliki kecenderungan genetik terhadap DM dapat memiliki massa sel beta yang normal, namun kemudian jumlahnya mulai berkurang akibat destruksi secara autoimun yang berlangsung dalam hitungan bulan atau tahunan. Proses autoimun ini kemungkinan dipicu oleh stimulus infeksi ataupun lingkungan. Pada kebanyakan individu, marker imunologis dapat muncul setelah proses autoimun tersebut dipicu namun sebelum klinis diabetes tampak secara nyata. Massa sel beta selanjutnya perlahan akan menurun dan sekresi insulin akan menurun secara progresif meskipun toleransi kadar glukosa normal masih dapat dipertahankan. Kecepatan penurunan massa sel beta ini bervariasi pada setiap individu. Ada yang berlangsung cepat namun ada pula yang berlangsung lambat. Gambaran diabetes tidak akan tampak pada masa ini hingga kerusakan yang terjadi mencakup + 80% dari seluruh jumlah sel beta. Pada titik ini, sel beta pankreas yang tersisa masih dapat memproduksi insulin namun jumlahnya tidak mencukupi untuk mempertahankan toleransi glukosa. Kejadian yang memicu transisi dari intoleransi glukosa menjadi diabetes sering kali erat kaitannya dengan peningkatan kebutuhan insulin yakni pada keadaan terinfeksi dan pubertas. Setelah manifestasi klinis diabetes tipe 1 ini muncul pertama kali, dapat muncul suatu fase yang disebut fase honeymoon dimana pada masa ini, kontrol glikemik dapat tercapai dengan jumlah insulin yang seadanya. Namun masa yang singkat ini akan segera berakhir sejalan dengan proses autoimun yang terus berlangsung sehingga sel beta yang tersisa akan dirusak sehingga akhirnya akan terjadi defisiensi insulin absolut. 11

5 10 Gambar 2. Merupakan gambaran skematik perjalanan alamiah DM tipe 1. Seseorang yang memiliki predisposisi genetik terpapar dengan pemicu imunologis yang memulai proses autoimun sehingga menyebabkan penurunan jumlah/massa sel beta secara gradual. Gangguan produksi sel beta baru terlihat jika massa sel beta yang rusak telah mencapai + 80%. Fase honeymoon dapat terjadi pada 1 atau 2 tahun pertama setelah onset diabetes. 11 Pada DM tipe 2, resistensi insulin dan sekresi insulin yang abnormal berperan sentral pada perjalanan diabetes melitus. Meskipun perbedaan pendapat masih tetap ada berkaitan dengan defek primernya, namun kebanyakan studi mendukung pandangan bahwa resistensi insulin mengawali terjadinya defek sekresi insulin dan munculnya diabetes terjadi di saat sekresi insulin tidak lagi adekuat. Secara garis besar, DM tipe 2 memiliki 3 karakterisitik patofisiologis yakni gangguan pada sekresi insulin, resistensi insulin di perifer serta produksi glukosa hati yang berlebihan. Obesitas, khususnya tipe viseral/sentral (dibuktikan dengan rasio lingkar lengan-pinggang) sangat sering ditemukan pada DM tipe 2. Sel-sel lemak/adiposit, menghasilkan sejumlah produk-produk biologis (lepitin, TNF alfa, asam lemak bebas, resistin, serta adiponectin) yang mengatur sekresi insulin, kerja insulin serta berat badan dan hal ini berpengaruh pada terjadinya resistensi insulin. Di tahap awal kelainan, toleransi glukosa dapat tetap normal

6 11 meskipun terjadi resistensi insulin sebab sel beta pankreas melakukan kompensasi dengan meningkatkan produksi insulin (gambar 3). Sejalan dengan terjadinya resistensi insulin dan kompensasi berupa hiperinsulinemia, sel-sel pankreas pada beberapa individu perlahan tidak lagi mampu untuk mempertahankan kondisi hiperinsulinemik. Maka terjadilah toleransi glukosa terganggu (TGT)/impaired glucose tolerance (IGT). Jika sekresi insulin semakin menurun dan produksi glukosa hepar terus meningkat maka pada suatu titik diabetes melitus akan mulai nyata kelihatan yang ditandai dengan hiperglikemia pada keadaan puasa. Pada akhirnya dapat terjadi apa yang disebut dengan kegagalan sel beta. Marker-marker inflamasi seperti interleukin-6 (IL-6) dan protein C-reaktif dapat meningkat pada diabetes melitus. 11 Gambar 3. Perubahan metabolik yang terjadi selama perjalanan DM tipe 2. Jumlah sekresi dan sensitifitas insulin memiliki hubungan, dan secara individu cenderung mengarah pada resistensi insulin (dengan bergerak dari poin A menuju poin B), sehingga terjadi peningkatan sekresi insulin. Gagalnya mekanisme kompensasi dengan peningkatan jumlah insulin mula-mula akan menyebabkan gangguan toleransi glukosa (IGT; poin C) dan selanjutnya akan terjadi DM tipe 2 (poin D). 11

7 Komplikasi Komplikasi DM dapat terjadi secara akut maupun kronis. Yang termasuk komplikasi akut adalah ketoasidosis diabetik (KAD) dan status hiperglikemik hiperosmolar (HHS/hyperglycemic hyperosmolar state). KAD sering terjadi terutama pada DM tipe 1 sedangkan HHS lebih sering terjadi pada DM tipe 2. Kedua kelainan diatas memiliki kaitan terhadap defisiensi insulin relatif ataupun absolut, deplesi volume carian, serta abnormalitas asam basa. 11 Perbedaan KAD dan HHS dapat dilihat dari tabel 1. Tabel 1. Nilai laboratorium pada KAD dan HHS. 11 Komplikasi kronis DM melibatkan banyak sistem organ, dan hal ini sangat berkaitan dengan tingginya mortalitas dan morbiditas DM. Komplikasi DM dapat dibagi atas komplikasi vaskular dan komplikasi nonvaskular. Komplikasi vaskular dibagi lagi menjadi komplikasi mikrovaskular (retinopati, edema makular, neuropati, serta nefropati) dan komplikasi makrovaskular (penyakit arteri koroner, penyakit arteri perifer, serta penyakit serebrovaskuler). Komplikasi nonvaskular meliputi gastroparesis, uropati, disfungsi seksual, katarak, glaukoma, infeksi serta perubahan pada kulit. 11

8 Pemeriksaan Penunjang dan Diagnosis Selama beberapa dekade diagnosa diabetes didasarkan pada kriteria pemeriksaan kadar glukosa yakni gula darah puasa dan 2 jam setelah menelan 75 gr glukosa dalam tes toleransi glukosa oral (TTGO). Pada tahun 2009, komite para ahli internasional yang melibatkan perwakilan dari American Diabetic Association (ADA), The International Diabetes Federation (IDF) serta The European Association for the Study of Diabetes (EASD) merekomendasikan pemeriksaan A1C untuk mendiagnosa diabetes dengan ambang batas > 6,5%, dan ADA telah mengadaptasi kriteria ini dalam laporannya pada tahun Uji diagnostik harus dilakukan dengan metode yang telah disertifikasi oleh The National Glycohemoglobin Standarization (NGSP). Berikut merupakan kriteria diagnosa diabetes melitus menurut ADA: 12 A1C > 6,5%. Pemeriksaan harus dilakukan di laboratorium yang disertifikasi oleh NGSP dan distandarisasi oleh uji DCCT (Diabetes Control and Complication Trial). Jika A1C meningkat dimana tidak dijumpai hiperglikemia, maka hasil harus dikonfirmasi dengan pemeriksaan A1C ulang. Atau Gula darah puasa > 126 mg/dl (7,0 mmol/l). Puasa didefinisikan sebagai tidak masukan kalori selama sekurangnya 8 jam. atau Gula darah 2 jam setelah masukan glukosa 75g pada tes toleransi glukosa oral (TTGO) > 200mg/dL (11,1 mmol/l). Uji harus dilakukan sesuai yang dianjurkan oleh WHO.

9 14 atau Pasien dengan gejala klasik hiperglikemia atau krisis hiperglikemia diserta kadar gula darah acak/sewaktu > 200mg/dL (11,1 mmol/l) Diabetes Melitus dan Pemeriksaan Fungsi Hati Pemeriksaan fungsi hati (liver function test/lft) sering dilakukan pada praktek klinis dalam rangka skrining penyakit hati, monitoring progresifitas penyakit yang telah diketahui sebelumnya, serta monitoring efek obat yang berpotensi memiliki sifat hepatotoksik. Pemeriksaan fungsi hati yang lazim antara lain : aminotransferase serum (ALT dan AST), alkalin fosfatase, bilirubin, albumin serta waktu protrombin. Alanin aminotransferase dan aspartat aminotransferase memberikan gambaran konsentrasi enzim hati intraseluler yang masuk ke sirkulasi dan bertindak sebagai marker/penanda injuri sel hati/hepatosit. Alkalin fosfatase (ALP), gamma glutamil transpeptidase (GGT), serta bilirubin merupakan penanda fungsi sistem bilier dan kolestasis. Albumin dan waktu protrombin merupakan cerminan dari fungsi sintesis hati. ALT dan AST normalnya bernilai < unit/l. Peningkatan aminotransferase lebih dari 8 kali lipat dari nilai batas atas normal mengindikasikan suatu kondisi hepatitis akut, hepatitis iskemik cedera hati terkait obat atau toksin. Sedangkan transaminase yang meningkat sedikit namun dalam jangka waktu yang lama sering ditemukan pada pasien-pasien diabetes melitus. 6

10 Teori Dibalik Peningkatan Hasil Tes Fungsi Hati pada Pasien Diabetes Hati berperan dalam mempertahankan kadar glukosa normal darah pada saat puasa dan setelah makan. Kehilangan efek insulin di hati dapat menyebabkan glikogenolisis serta peningkatan produksi glukosa hepar. Abnormalitas pada penyimpanan triglisireda serta terjadinya lipolisis pada jaringan yang sensitif terhadap insulin seperti hati merupakan manifestasi awal dari kondisi-kondisi yang berkatian dengan resistensi insulin, dan hal ini muncul lebih dulu daripada hiperglikemia puasa. Namun demikian, bagaimana tepatnya peran dari faktor genetik, lingkungan dan metabolik serta urutan kejadian yang mengarah pada resistensi insulin masih belum jelas. 6,13 Pada percobaan yang dilakukan pada hewan, ditemukan bahwa hiperinsulinemia kronis merupakan faktor predisposisi terhadap terjadinya resistensi insulin di hati. Hal ini ditandai dengan kegagalan insulin untuk mensignal peningkatan substrat-2 reseptor insulin. Terjadi pula peningkatan regulasi dari SREBP-1c (sterol regulatory element binding-protein 1c) yang menyebabkan terjadinya lipogenesis. Lipogenesis terjadi terutama di hati menyebabkan peningkatan trigliserida intraseluler dan menjurus ke arah fatty liver. Hal ini juga dapat meningkatkan sintesis sekresi VLDL. Oleh karena itu dapat disimpulkan bahwa kondisi hiperinsulinemia dapat berkorelasi langsung dengan resistensi insulin di hati dan hal ini berkaitan dengan fatty liver. 6,7,14 Kondisi berlebihnya asam lemak bebas yang ditemukan pada keadaan resistensi insulin diketahui memiliki efek toksik pada hepatosit. Mekanisme yang diduga menyebabkan hal ini adalah karena kerusakan membran

11 16 sel pada konsentrasi asam lemak bebas yang tinggi, disfungsi mitokondrial, pembentukan toksin, serta aktivasi dan inhibisi pada langkah-langkah penting regulasi metabolisme. Kemungkinan lain yang dapat menyebabkan meningkatnya kadar transaminase pada keadaan resistensi insulin antara lain adanya stres oksidatif yang disebabkan oleh peroksidasi lipid reaktif dan sel-sel inflamasi yang belakangan ikut dilibatkan. Keadaan resistensi insulin juga ditandai dengan munculnya sitokin-sitokin proinflamasi seperti TNF-α (tumor necrosis factoralfa) yang dapat pula berperan pada cedera hepatoselular. Dalam sebuah studi preeliminari ditemukan bahwa peningkatan promotor TNF-α, ditemukan pada pasien dengan NASH (nonalcoholic steatohepatitis). Terori-teori diatas merupakan teori yang mengaitkan elevasi transaminitis dengan cedera hepatosit. Dapat pula ditarik sebuah hipotesa yang menyatakan bahwa peningkatan ALT yang merupakan sebuah enzim glukoneogenik dimana transkripsi gennya dapat disupresi oleh insulin, dapat menandakan adanya gangguan pada signalisasi insulin ketimbang sekedar karena cedera hepatoselular. 6,15,16, Peningkatan Fungsi Hati dan Progresifitas Diabetes Melitus GGT merupakan sebuah marker nonspesisfik yang diketahui meningkat pada DM tipe 2. Pada sebuah studi epidemiologi, GGT memiliki kaitan dengan konsumsi alkohol, merokok, penyakit jantung koroner, indeks massa tubuh, tekanan darah sistolik, trigliserida serum, denyut jantung, asam urat dan hematokrit. Namun hubungan GGT terlihat berlawanan dengan tingkat aktifitas fisik. Karena peningkatan GGT dijumpai pada diabetes dan indeks massa tubuh yang meningkat, oleh karenanya GGT kemungkinan dapat digunakan sebagai salah satu penanda lain pada resistensi insulin. 6,18

12 17 Untuk menentukan apakah pemeriksaan GGT dapat memperkirakan progresifitas diabetes, dilakukanlah suatu studi kohort prospektif pada laki-laki nondiabetes dengan usia tahun selama 12 tahun. Rerata nilai GGT serum pada permulaan studi secara signifikan dijumpai lebih tinggi pada 194 laki-laki yang belakangan didiagnosa DM tipe 2 dibandingkan dengan sisanya yang tidak didiagnosa DM (20,9 vs 15,3 unit/l, P < 0,0001). Hubungan ini tidak terikat dengan kadar glukosa serum dan indeks massa tubuh. Ohlson dkk (1988) melaporkan bahwa peningkatan ALT pada pria nondiabetes di Swedia merupakan faktor resiko terhadap DM tipe 2, terlepas dari obesitas, distribusi lemak tubuh, kadar glukosa plasma, lipid, AST, konsentrasi bilirubin, serta riwayat keluarga dengan diabetes. Hasil yang serupa juga ditemukan oleh Vozaroza et al (2002) yang memantau 451 warga nondiabetik Pima Indian selama rata-rata 6,9 tahun untuk menentukan apakah peningkatan enzim hati dapat dikaitkan dengan kemunculan diabetes. Pada data baseline ditemukan bahwa nilai ALT, AST, dan GGT berkaitan dengan persentasi lemak tubuh. Setelah disesuaikan kembali terhadap usia, jenis kelamin, lemak tubuh, sensitivitas seluruh insulin dan respon akut insulin, hanya peningkatan ALT pada baseline yang berasosiasi dengan produksi glukosa hepar. Secara prospektif didapati bahwa peningkatan konsentrasi ALT berkaitan dengan penurunan sensitivitas insulin hepar dan peningkatan resiko diabetes melitus tipe 2. 6,8,19, Insidensi Peningkatan Nilai Tes Fungsi Hati pada Diabetes Salmela et al (1984) dalam studinya tentang prevalensi tes fungsi hati abnormal dan kaitannya dengan temuan klinis pada 175 pasien rawat jalan diabetes secara acak di Finlandia. 118 pasien dikategorikan sebagai DM tipe 2 dan

13 18 57 pasien sebagai DM tipe 1. Pada pasien DM tipe 2, 33 pasien menggunakan insulin sebagai tambahan terhadap terapi diet dan terapi antihiperglikemia oral termasuk sulfonilurea dan metformin. Tidak satupun dari pasien-pasien ini memiliki penyakit hati kronis dan tidak ada juga yang mengalami nefropati diabetik. Rata-rata nilai HBA1c adalah 11,2 + 2,4%. Tes fungsi hati yang diperiksa adalah albumin, bilirubin total, AST, ALT, ALP, GGT serta konsentrasi asam kolik serta asam chenodeoksikolik. Dari seluruh sampel, 57% persen (100 subjek) mengalami setidaknya satu abnormalitas hasil pemeriksaan fungsi hati. Sementara itu 27% (48 subjek) mengalami setidaknya 2 abnormalitas pemeriksaan fungsi hati. Pada kelompok pasien DM tipe 2 didapati lebih sering mengalami peningkatan nilai ALT (22,9 vs 5,3%) dan GGT (23,7 vs 10,5%) dibandingkan dengan kelompok DM tipe 1. Di sisi lain, kelompok DM tipe 1 lebih sering mengalami peningkatan kadar bilirubin (21,1 vs 10,2%). Namun, peningkatannya jarang melampaui 2 kali lipat batas atas normal. Analisis multivariat menunjukkan bahwa indeks massa tubuh > 25 kg/m 2 dan kontrol diabetik yang buruk (gula darah puasa > 216 mg/dl) merupakan variabel klinis yang paling signifikan yang berkaitan dengan peningkatan nilai ALT dan GGT. Peningkatan ALT juga berhubungan dengan onset diabetes dalam kurun waktu 4 tahun belakangan. Diabetes onset usia muda (31-51 tahun) serta penggunaan diet atau sulfonilurea. Untuk mengetahui reabilitas pemeriksaan fungsi hati dalam kaitannya dengan perubahan histologi, Salmela et al. mengamati secara berurutan 72 pasien rawat inap dengan hepatomegali atau hasil pemeriksaan fungsi hati yang abnormal yang sedang menunggu tindakan biopsi hati. Dari seluruh sampel, 68 subjek merupakan penderita DM tipe 2 sementara 4 subjek merupakan

14 19 penderita DM tipe 1. Seluruh subjek didapati mengalami hepatomegali dan hasil pemeriksaan fungsi hati yang abnormal. Seluruh subjek memiliki hasil pemeriksaan darah rutin, elektrolit serum serta fungsi ginjal yang normal. Tidak satupun subjek mengalami gagal jantung dekompensasi. 5 subjek mengaku merupakan peminum alkohol, sementara 67 lainnya abstain. Dari 72 subjek yang menjalani biopsi hati, 4 pasien atau keseluruhan subjek diabetes melitus tipe 1 dinyatakan memiliki gambaran histologi hati yang normal, sedangkan pada kelompok DM tipe 2 hanya 5 dari 68 subjek yang memiliki histologi hati yang normal. Pada 9 subjek dengan hasil histologi hati yang normal, parameter fungsi hati yang paling sering meningkat adalah bilirubin dan ALP (alkalin fosfatase), sementara peningkatan ALT lebih jarang dan peningkatan GGT tidak dijumpai sama sekali. Dari 63 subjek yang memiliki kelainan pada histologi hati 48 didiagnosa sebagai fatty liver/steatosis dengan perubahan inflamasi nonspesifik, 14 subjek lagi disertai adanya bukti fibrosis. Dari 63 subjek ini, peningkatan GGT dan ALT paling banyak dijumpai, namun tidak ada perbedaan yang signifikan dalam hal nilai GGT dan ALT antara tingkatan perburukan yang dijumpai dalam histologi hati (mulai dari steatosis ke steatohepatitis hingga ke fibrosis). Sehingga dapat disimpulkan dari studi ini bahwa abnormalitas pada pemeriksaan fungsi hati lazim dijumpai pada DM namun tidak dapat membedakan derajat penyakit menurut gambaran histologi. 6,21 Sementara itu, Erbey et al (2000) dalam studi skala besar di Amerika Serikat menemukan bahwa dari seluruh subjek yang diteliti dijumpai 4,1% mengalami peningkatan ALT sementara 6,7% menderita diabetes melitus tipe 2. Pada kelompok DM dijumpai peningkatan ALT sebesar 7,8%

15 20 dibandingkan kelompok nondiabetes yakni sebesar 3,8%. Kelompok yang overweight dan obesitas memiliki kecenderungan mengalami peningkatan ALT lebih besar. 6, Hubungan Overweight, Obesitas dan DM tipe 2 Overweight adalah berat badan yang melebihi berat badan normal, sedangkan obesitas adalah kelebihan akumulasi lemak dalam tubuh. Tetapi karena lemak tubuh sulit untuk diukur, berat badan tubuh yang berlebihan dianggap akumulasi lemak. Obesitas merupakan suatu penyakit multifaktorial, yang terjadi akibat akumulasi jaringan lemak yang berlebihan, sehingga dapat mengganggu kesehatan. Obesitas terjadi bila besar dan jumlah sel lemak bertambah pada tubuh manusia. Obesitas merupakan suatu kelainan komplek pengaturan nafsu makan dan metabolisme energi yang dikendalikan oleh beberapa faktor biologik spesifik. Faktor genetik diketahui sangat berpengaruh pada perkembangan penyakit ini.secara fisiologis obesitas didefinisikan sebagai suatu keadaan dengan akumulasi lemak yang tidak normal atau berlebihan di jaringan adiposa sehingga mengganggu kesehatan. Diabetes melitus tipe 2 terjadi oleh dua kelainan utama yaitu adanya defek sel beta pankreas sehingga pelepasan insulin berkurang, dan adanya resistensi insulin. Pada umumnya para ahli sepakat bahwa diabetes mellitus tipe 2 dimulai dengan adanya resistensi insulin, kemudian menyusul berkurangnya pelepasan insulin. Pada penderita obesitas juga ditemukan adanya resistensi insulin. Ada dugaan bahwa penderita diabetes melitus tipe 2 dimulai dengan berat badan

16 21 normal, kemudian menjadi obes dengan resistensi insulin dan berakhir dengan diabetes melitus tipe 2. Pada umumnya penderita diabetes melitus dengan keluhan khas yang datang ke klinik sudah ditemukan baik resistensi insulin maupun defek sel beta pankreas. Indek massa tubuh (IMT) merupakan indikator yang sangat sering digunakan untuk mengukur tingkat populasi berat badan lebih atau obesitas pada orang dewasa 34. Tabel 2. Klasifikasi IMT untuk ASIA Dewasa Menurut WHO dalam The Asia Pasific Perspective, Nonalcoholic Fatty Liver Disease Penyebab tersering adanya abnormalitas pada pemeriksaan fungsi hati pada pasien diabetes adalah nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). NAFLD merupakan suatu spektrum klinikopatologis yang memberikan gambaran temuan histologi mulai dari steatosis hati tanpa inflamasi, hingga steatosis hati dengan adanya komponen nekroinflamatori yang dapat/tidak disertai dengan

17 22 fibrosis (NASH/nonalcoholic steatohepatitis). NAFLD muncul tanpa adanya riwayat konsumsi alkohol yang signifikan, dengan biopsi hati menunjukkan adanya steatosis makrovesikular dengan atau tanpa adanya aktifitas nekroinflamatori dan eksklusi dari adanya kemungkinan penyakit hati lain. Meskipun patogenesisnya belum jelas, NAFLD memiliki ciri khas adanya akumulasi trigliserida dalam hepatosit. Resistensi insulin memainkan peranan penting dalam akumulasi trigliserida. Berlebihnya asam lemak intraseluler, stres oksidatif, deplesi jumlah ATP, serta disfungsi mitokondrial secara bersama-sama berperan dalam menyebabkan cedera hepatoselular disusul inflamasi dan fibrosis. Oleh karena tidak lagi mengejutkan bahwa temuan yang paling sering dari kondisi NAFLD adalah peningkatan kadar transaminase serum yang tidak terlalu tinggi. Namun seperti yang telah disebutkan sebelumnya yakni tingginya kadar peningkatan transaminase tidak berkorelasi dengan keparahan penyakit secara histopatologi. 6,15,22, NAFLD pada Pasien Nondiabetes Saat ini NAFLD telah mengambil alih posisi penyebab tersering peningkatan kronis fungsi hati pada pasien diabetes dan nondiabetes di Amerika Serikat yang sebelumnya ditempati oleh alkoholik dan viral. Di antara seluruh pasien NAFLD tersebut, 60-95% mengalami obesitas, 28-55% dengan diabetes melitus tipe 2, dan 20-92% dengan hiperlipidemia. Sebuah studi prospektif dari orang dewasa yang dirujuk karena adanya peningkatan kronis nilai fungsi hati, 81 orang dijumpai dengan etiologi tidak diketahui marker infeksi (hepatitis B dan C), metabolik (TSH), autoimun (serum protein elektroforesa, antibodi antinuklear, antimitokondrial antibodi, anti-smooth muscle antibody) atau

18 23 penyebab penyakit hati yang diturunkan secara herediter (α-1 antitripsin, seruloplasmin, besi, kapasitas ikat besi, ataupun ferritin) dijumpai negatif. Kelompok ini juga tidak memiliki riwayat pengguna alkohol dan obat-obat hepatotoksik demikian juga tanda-tanda penyakit hati kronis. Dari antara 81 pasien dengan etiologi yang tidak diketahui ini, 73 orang memiliki gambaran histologi hati yang abnormal dengan gambaran steatosis. Pada pasien dengan penyakit hati tanpa etiologi yang jelas, prevalensi steatosis dan steatohepatitis ditemukan sebesar 50,6 dan 32%. 6,24, Hepatitis C dan Diabetes Melitus tipe 2 Hepatitis C virus (HCV) merupakan penyebab penyakit hati tersering di Amerika Serikat dan merupakan prediktor yang independen pada DM tipe 2. HCV diketahui ternyata memiliki prevalensi tinggi di kalangan penderita diabetes. Simo R et al (1996) menemukan bahwa prevalensi hepatitis C lebih tinggi pada penderita DM dibandingkan dengan kelompok pendonor darah (11,5 vs 2,5%, P < 0,001). Dari kelompok pasien diabetes yang terinfeksi HCV ditemukan 72,3% memiliki nilai fungsi hati abnormal sedangkan pada kelompok diabetes tanpa infeksi HCV hanya 27,7% (P < 0,001). Hal ini membuktikan bahwa peningkatan nilai fungsi hati pada pasien diabetes perlu dilanjutkan dengan pemeriksaan terhadap hepatitis C. 6,26,27,28

19 Kerangka Teori Diabetes Mellitus Hiperglikemia 1. KGD puasa 2. KGD 2JPP Resistensi Insulin Peningkatan glukoneogenesis Peningkatan asam lemak bebas Peningkatan stress oksidatif Peningkatan sitokin proinflamasi Peningkatan Trigliserida Kerusakan hepatosit (membran sel, mitokondrial ) Peroksidase lipid reaktif dan sel inflamasi Peningkatan TNF alpha Liver Injury Peningkatan fungsi hati (ALT, AST, ALP, GGT)