BAB I PENDAHULUAN. 1.1 Latar Belakang

Transkripsi

1 1.1 Latar Belakang BAB I PENDAHULUAN Saat ini, farmasis lebih dituntut untuk menunjukkan pengetahuan dalam bidang biofarmasetika, biokimia, kimia, farmakologi, fisiologi, serta pemahaman mengenai sifat fisika, kimia, biofarmasetis obat. Kimia medisinal adalah ilmu pengetahuan yang mempelajari penemuan, pengembangan, identifikasi dan interpretasi cara kerja senyawa biologis aktif (obat) pada tingkat molekul. Kimia medisinal juga melibatkan studi kimiawi senyawa aktif dalam tumbuhan yang secara empirik telah digunakan untuk pengobatan (Patrick, 2006). Salah satu tumbuhan yang terus dikembangkan untuk penemuan obat baru adalah ganja. Ganja (Cannabis sativa L.) merupakan tumbuhan yang muncul pertama kali di Asia, dengan tinggi dapat mencapai 2 meter, berdaun menjari dengan bunga jantan dan betina ada ditanaman berbeda (berumah dua), bunganya kecil-kecil dalam dompolan di ujung ranting. Cannabinoids adalah istilah yang digunakan untuk kelompok khas senyawa C 21 dan termasuk analog yang hadir dalam Cannabis sativa (Rao and Alexandros, 1987). Tanaman yang termasuk dalam family (cannabaceae) yang hanya memiliki satu genus (cannabis) dengan hanya satu spesies (sativa) telah digunakan selama berabad-abad sebagai obat rekreasi serta berbagai efek farmakologisnya. Efek farmakologis dari cannabinoid dimediasi melalui setidaknya dari dua G-protein coupled, reseptor transmembran. Reseptor CB1, salah satu reseptor yang ditemukan pada otak manusia dengan kepadatan tertinggi dibagian sistem saraf seperti hipokampus, hipotalamus, cereblum, basal ganglia, batang otak, tulang belakang, dan amygdala (Pavlopoulos et al., 2006). Reseptor CB2, awalnya diidentifikasi dari makrofag hadir dalam limpa, dan dinyatakan terutama di peripheral (John, 2005). CB1 berperan dalam peningkatan daya ingat, stimulant nafsu makan, neuroproteksi, analgesik, antiemetik, antidiarrheals, antipasmodik, antiproliferatif, tumor, antigloukoma, dan sebagai terapi untuk pengobatan penyakit terkait dengan ingatan yang buruk seperti gangguan stress paska trauma dan fobia. CB2 berperan dalam memodifikasi fungsi kekebalan tubuh atau 1

2 inflamasi, seperti multiple sclerosis, serta asma atau gangguan autoimun (Mahmoud, 2007). Otak manusia memproduksi zat yang berfungsi sama persis dengan Δ9- tetrahydrocannabinol (1, Δ9-THC) (Gambar 1), strukur konstituen aktif utama cannabinoids yang disintesis lengkap oleh Gaoni dan Mechoulam pada tahun Molekul hasil produksi otak diberi nama endocannabinoid, dan ternyata berperan dalam hampir semua proses fisiologis manusia (Christian, 2001). Berdasarkan senyawa aktif utama derivatif Δ9-Tetrahydrocannabinol, beberapa kelompok penelitian mengembangkan dan mensintesis senyawa yang poten terhadap Cannabinoid receptor CB1 dan CB2. Pada Protein Data Bank ( struktur Cannabinoid receptor 1 diperoleh dengan (PDB ID : 2KOE) dan Cannabinoid receptor 2 (PDB ID : 2KI9) yang di identifikasi dengan metode difraksi NMR dengan resolusi tertentu.. Gambar 1.1 Struktur dari Δ9-THC, CP-55940, Pravadoline, dan WIN-55,212-2 (Huffman, 2005) Cannabinoids non-tradisional yang sangat poten dikembangkan oleh Pfizer pada tahun 80an yaitu CP (2, DMH=1,1 dimethylheptyl) (Gambar 1). Beberapa tahun kemudian dalam pengembangan obat anti-inflamasi non steroid, Sterling-Winthrop melaporkan 3, Pravadoline (Gambar 1) dan senyawa yang terkait juga menghambat adenilat siklase, adalah antinosiseptif dan berinteraksi 2

3 dengan G-Protein coupled di otak. Aminoalkylindoles yang dikembangkan oleh Sterling-Winthrop menunjukkan farmakologi khas dari cannabinoid secara in vivo dan memiliki afinitas tinggi untuk kedua CB1 cannabinoid dan reseptor CB2 yaitu 4, WIN-55,212-2 (Gambar 1) (Huffman, 2005). Dalam upaya untuk meningkatkan ligan berbasis-indole, meliputi observasi bahwa gugus yang lebih besar dari metil pada C-2 dari inti indol sangat melemahkan potensi senyawa tersebut dan gugus aroil bisiklik, biasanya diganti dengan 1-naphthoyl atau gugus 1-naphthoyl, di C-3 untuk meningkatkan potensi tersebut. Gugus aminoalkyl, biasanya diganti aminoetil, yang melekat pada indol nitrogen yang sangat penting untuk aktivitas cannabinoid. Tabel 1.1 Binding affinitas senyawa derivatif Δ9-Tetrahydrocannabinol terhadap cannabinoid reseptor CB1 dan CB2 (Huffman, 2005) Senyawa CB1 CB2 CP 55, ± ± 2.8 WIN 55, ± ± 0.16 HU ± ± 0.52 JWH ± ± 54 JWH ± ± 4.6 JWH-018 9±5 2.9 ± 2.6 JWH ± ± 2.6 JWH ± ± 0.7 JWH ± 8 14 ± 1.0 JWH ± ± 1.2 JWH ± ± 0.03 JWH ± ± 1.2 JWH ± ± 0.8 3

4 JWH ± ± 0.01 JWH ± ± 0.05 JWH ± ± 2.0 JWH ± 2 12 ± 0.8 JWH ± ± 0.1 JWH ± ± 0.04 JWH ± ± 6 JWH ± ± 7 JWH ± ± 1.3 JWH ± ± 0.3 JWH ± ± 46 JWH ± ± 5 JWH ± ± 0.1 JWH ± ± 34 JWH ± ± 63 JWH ± ± 0.6 JWH ± ± 0.7 Pemanfaatan komputer merupakan salah satu cara yang dikembangkan akhir-akhir ini sebagai alat bantu dalam perancangan kandidat obat. Dalam hal ini komputer membantu memudahkan penemuan Hubungan Kuantitatif Struktur Aktivitas (HKSA) suatu senyawa guna menurunkan suatu persamaan yang dapat digunakan memprediksi aktivitas suatu senyawa (Istyastono, 2007). Selain itu, komputer dapat membantu menggambarkan interaksi senyawa dengan reseptor (docking studies) sehingga akan diperoleh senyawa yang lebih poten yang memiliki aktivitas lebih tinggi. 4

5 Biologi komputasi dan bioinformatika berpotensi tinggi dalam ilmu kimia medisinal, tidak hanya mempercepat proses penemuan obat tetapi juga mengubah cara penemuan dan perancangan obat. Rational Drug Design (RDD) memfasilitasi dan mempercepat proses rancangan obat, yang melibatkan berbagai metode untuk mengidentifikasi senyawa baru. Salah satu contoh metode yang digunakan adalah penambatan molekul obat dengan reseptor yang sering disebut molecular docking. Reseptor disini merupakan sisi aktif dari kerja obat yang berperan terhadap efek farmakologi. Penambatan (Docking) adalah proses dimana dua molekul dicocokkan melalui penambatan dalam ruang 3D (Ramya et al., 2011). 1.2 Rumusan Masalah 1. Bagaimana farmokofor senyawa derivatif Δ9-Tetrahydrocannabinol yang aktif berikatan dengan reseptor CB1 dan CB2? 2. Bagaimana interaksi antara derivatif Δ9-Tetrahydrocannabinol terhadap reseptor cannabinoid CB1 dan CB2? 1.3 Tujuan Penelitian 1. Mengetahui Senyawa-senyawa yang memiliki pharmacophore yang sama dengan sisi aktif pengikatan yang potensial pada reseptor target. 2. Mengetahui interaksi antara derivatif Δ9-Tetrahydrocannabinol terhadap reseptor cannabinoid CB1 dan CB Manfaat Penelitian Penelitian ini diharapkan dapat memberikan manfaat kepada berbagai pihak, antara lain : 1. Menambah wawasan baru tentang penggambaran interaksi senyawa dengan reseptor dengan bantuan computer (docking) khususnya derivatif Δ9- Tetrahydrocannabinol pada reseptor Cannabinoid. 2. Memahami dan mempelajari tentang pharmacophore modeling dan penambatan molekul (Molecular docking) senyawa yang lebih poten yang memiliki aktivitas lebih tinggi. 5