MODEL MATEMATIKA EKSTERNAL DAN INTERNAL PENYEBARAN PENYAKIT DEMAM BERDARAH DENGUE DISERTASI NUNING NURAINI NIM :

Transkripsi

1 MODEL MATEMATIKA EKSTERNAL DAN INTERNAL PENYEBARAN PENYAKIT DEMAM BERDARAH DENGUE DISERTASI Karya tulis sebagai salah satu syarat untuk memperoleh gelar Doktor dari Institut Teknologi Bandung Oleh NUNING NURAINI NIM : INSTITUT TEKNOLOGI BANDUNG 2008

2 MODEL MATEMATIKA EKSTERNAL DAN INTERNAL PENYEBARAN PENYAKIT DEMAM BERDARAH DENGUE DISERTASI Oleh NUNING NURAINI NIM INSTITUT TEKNOLOGI BANDUNG 2008

3 ABSTRAK MODEL MATEMATIKA EKSTERNAL DAN INTERNAL PENYEBARAN PENYAKIT DEMAM BERDARAH DENGUE Oleh Nuning Nuraini NIM : Penyakit Demam Dengue (DD) dan Demam Berdarah Dengue (DBD) disebabkan oleh virus Dengue dengan nyamuk Aedes aegypti betina sebagai vektor (pembawa penyakit). Penyakit ini termasuk salah satu penyakit endemik di Indonesia, yang seringkali menyebabkan korban jiwa, terutama bila penanganan terhadap penderitanya terlambat. Oleh sebab itu diperlukan pemahaman yang baik terhadap epidemiologi dari DD dan DBD. Pada disertasi ini model matematika digunakan untuk membantu memahami epidemiologi penyakit DD dan DBD. Riset ini mengembangkan model matematika penyebaran penyakit DBD dalam suatu populasi manusia dengan menggunakan pendekatan sistem dinamik, yang disebut dengan model eksternal, serta penyebaran virus Dengue dalam tubuh manusia, yang disebut dengan model internal. Pada model eksternal analisis difokuskan pada skenario - skenario vaksinasi untuk dua serotipe virus Dengue. Hal ini penting untuk dilakukan mengingat penelitian mengenai vaksinasi DBD masih belum tuntas dikerjakan dan sampai saat ini belum ada ketentuan metode vaksinasinya. Model ini terdiri atas delapan kompartemen atau sub populasi manusia (susceptible, infeksi primer serotipe 1 dan 2, sembuh dari infeksi primer serotipe 1 dan 2, infeksi sekunder 1 dan 2, menunjukkan gejala parah DBD) dan sub populasi vektor yang terdiri atas vektor terinfeksi serotipe 1 dan 2. Skenario vaksinasi yang dianalisis pada disertasi ini terdiri dari empat skenario, yakni vaksinasi dengan menggunakan vaksin tetravalent untuk bayi yang baru lahir, vaksin tetravalent untuk sub populasi susceptible, vaksin bivalent untuk bayi yang baru lahir serta vaksin bivalent yang dikenakan acak pada populasi. Hasil penerapan skenario - skenario vaksinasi yang dirancang dalam riset ini disajikan dalam bentuk rasio kompartemen penderita yang mengalami gejala DBD dan dirawat di rumah sakit. Rasio ini membandingkan kompartemen tersebut sebelum dan setelah vaksinasi diberikan. Hal ini dilakukan karena pada kenyataannya data penderita inilah yang tersedia di lapangan. Kajian ini memberikan hasil bahwa skenario vaksin tetravalent untuk sub populasi susceptible memberikan hasil terbaik dalam menurunkan rasio tersebut. Selain itu kajian model eksternal menghasilkan analisis kestabilan model di sekitar titik kesetimbangan yang diberikan berdasarkan parameter ambang basic reproduci

4 tion ratio. Terdapat empat titik kesetimbangan, yakni titik non-endemik, titik endemik untuk serotipe 1 dan 2 serta titik koeksistensi dua serotipe virus. Dari titik endemik ini dapat dilihat bahwa dengan adanya penerapan skenario vaksinasi, maka kenaikan proporsi vaksinasi pada skenario vaksin tetravalent mereduksi nilai komponen titik endemik bila dibandingkan dengan tanpa vaksinasi. Sedangkan kajian vaksin bivalent menunjukkan saat parameter efek memperburuk keadaan lebih kecil dari rata-rata periode infeksi maka individu yang sedang terinfeksi apabila divaksin akan semakin lama berada pada periode infeksi. Kemanfaatan dari penelitian ini diharapkan dapat memberikan masukan untuk merancang sistem pemberian vaksinasi DBD apabila vaksin tersebut telah siap di pasaran. Selain itu dirancang pula perangkat lunak sistem deteksi dini penyebaran wabah DBD berdasarkan masukan data person index. Melalui pengembangan perangkat lunak dan memperlengkap data parameter berdasarkan kondisi di lapangan, perangkat lunak ini diharapkan dapat menjadi sistem deteksi dini yang unggul. Model internal dibangun untuk menjelaskan fenomena apakah benar virus DBD akan lenyap dalam 7 hari. Model internal ini terbagi atas dua model, model tanpa respons imun dan model dengan respons imun. Kedua model ini dikaji dan dibandingkan hasilnya dengan harapan dapat membantu memberi penjelasan patogenesis DBD yang sampai saat ini masih belum jelas benar. Model internal ini memiliki tiga jenis titik kesetimbangan, yakni titik bebas virus, titik tanpa respons imun dan titik endemik virus. Nilai basic reproduction ratio model tanpa respons imun lebih besar dibandingkan dengan model respons imun. Hal ini didukung dengan simulasi numerik untuk beberapa nilai parameter. Kata kunci: model eksternal, model internal, basic reproduction ratio, skenario vaksinasi, proporsi vaksinasi, laju vaksinasi, rasio kompartemen penderita DBD, sistem deteksi dini DBD. ii

5 ABSTRACT THE EXTERNAL AND INTERNAL MATHEMATICAL MODELS OF DENGUE HEMORRHAGIC FEVER TRANSMISSION By Nuning Nuraini NIM : Dengue Fever (DF) and Dengue Hemorrhagic Fever (DHF) are caused by Dengue virus and transmitted to human population through the bites of Dengue infected female mosquitoes of Aedes aegypti. These diseases are important public health problems in Indonesia, causing many endemic areas throughout the country for many years with high level of fatalities. The objective of this study is to develop some mathematical models using dynamical system approach for the spread of DF and DHF diseases among population (transmission model), as well as within a human body (internal model). In the transmission model, the analysis focuses on four vaccination scenarios with two strains of virus, in which the human population is divided into eight compartments (susceptible, primary infection for strain 1 and 2, temporary recovery from strain 1 and 2, secondary infection for strain 1 and 2, and severe DHF), and the vector population consists of two compartments (infected vector for strain 1 and 2). Four vaccination scenarios are being considered, i.e using tetravalent vaccine for newborn baby, tetravalent vaccine for susceptible host, bivalent vaccine for newborn baby and bivalent vaccine for all compartment. It is shown that the basic reproduction ratio for the transmission model is reduced significantly by incorporating the vaccination scenarios. The best result for ratio of severe DHF compartment before and after vaccination is shown for susceptible host tetravalent vaccine. This ratio is also needed for practical control measure in order to predict the real intensity of the endemic phenomena, since only data of severe DHF compartment is available from the hospital. There are four equilibria of the transmission model, i.e the disease free equilibrium, the endemic one with strain 1 only, the endemic one with strain 2 only, and the coexistence of the two strains. As the proportion of vaccination increases, the size of the endemic equilibria for tetravalent vaccine is reduced. In bivalent vaccine for all compartment, the infected individual will stay longer in the infection period if the worsening effect less than infection period rate. iii

6 For practical application in the field, the initial early warning system software, based on person index data input, is established. By developing the software and completing the realistic value of parameter, the software can be used as an excellent early warning system for transmission model. The internal model is intended to capture phenomena that Dengue virus is cleared quickly in approximately 7 days after the onset of the symptoms. The models are divided into two classes, i.e. with and without immune response. There are two equilibria of internal model without immune response, the free-virus equilibrium and the endemic virus equilibrium and three equilibria of internal model with immune response i.e the free-virus equilibrium, the absence of immune response equilibrium and the endemic virus equilibrium. The basic reproduction ratio of the internal model without immune response is reduced significantly by incorporating the immune response. These facts are confirmed by the numerical simulation for some parameters values. Keywords: external model, internal model, basic reproduction ratio, vaccination scenario, proportion of vaccination, rate of vaccination, ratio of severe DHF compartment, early warning system of Dengue. iv

7 MODEL MATEMATIKA EKSTERNAL DAN INTERNAL PENYEBARAN PENYAKIT DEMAM BERDARAH DENGUE Oleh Nuning Nuraini NIM : Institut Teknologi Bandung Menyetujui Tim Pembimbing Tanggal 14 April 2008 Ketua (Prof. Dr. Edy Soewono) Anggota (Dr. Kuntjoro Adji Sidarto) v

8 PEDOMAN PENGGUNAAN DISERTASI Disertasi Doktor yang tidak dipublikasikan terdaftar dan tersedia di Perpustakaan Institut Teknologi Bandung, dan terbuka untuk umum dengan ketentuan bahwa hak cipta ada pada pengarang dengan mengikuti aturan HaKI yang berlaku di Institut Teknologi Bandung. Referensi kepustakaan diperkenankan dicatat, tetapi pengutipan atau peringkasan hanya dapat dilakukan seizin pengarang dan harus disertai dengan kebiasaan ilmiah untuk menyebutkan sumbernya. Memperbanyak atau menerbitkan sebagian atau seluruh disertasi haruslah seizin Direktur Program Pascasarjana, Institut Teknologi Bandung. vi

9 Kebutuhan manusia akan ilmu melebihi kebutuhannya akan makanan dan minuman, sebab makanan dan minuman hanya dibutuhkan sekali atau dua kali dalam sehari, namun ilmu dibutuhkan sepanjang tarikan nafasnya (Imam Ahmad, rh) Kupersembahkan untuk Ibu, Bapak, Syifa, Razan dan Uji vii

10 UCAPAN TERIMA KASIH Bismillahirrahmanirrahim Alhamdulillah, terima kasih dan syukur tiada terkira kepada Robb Penguasa Alam Semesta atas segala kemudahan dan ijin-nya untuk menyelesaikan disertasi ini. Ucapan terima kasih yang sangat dalam penulis haturkan kepada Prof. Dr. Edy Soewono dan Dr. Kuntjoro Adji Sidarto atas bimbingan dan kesabarannya selama penelitian dan penulisan disertasi ini berlangsung. Hengki Tasman, M.Si, rekan kerja yang benar-benar dapat memberikan contoh sikap dan etika seorang ilmuwan yang baik, terima kasih atas berbagai jenis pertolongan yang telah diberikan, senang sekali memiliki rekan se-tim seperti anda. Penulis menyampaikan terima kasih kepada Prof.Dr. J.A.P Heesterbeek, Prof.DR.dr. Ridad Agoes, atas masukannya untuk penelitian ini. DR.dr. Edward H. Sugita, SpPK(K), Dr. Sri Redjeki P. F, Dr. J. M. Tuwankotta, Dr. Asep K. Supriatna, dan Dr. Agus Yodi G. atas saran dan kesediaannya menjadi penguji pada ujian tertutup dan sidang terbuka. Dr. Novriana Sumarti, Nursanti A, M.Si, Dr.Deana Wahyuningrum, Fatmawati, M.Si serta Dr. Wuryansari MK yang merupakan sahabat-sahabat tempat berbagi di saat-saat kritis. Selain itu, amat banyak pula bantuan yang diberikan sahabatsahabat di Program S3 putri dan putra yang tidak dapat penulis sebutkan satu persatu. Terakhir terima kasih tak terkira untuk ibu dan bapak atas kepercayaan, doa serta dukungan yang diberikan kepada Penulis hingga saat ini. Adik - adikku, anakanakku dan suamiku terima kasih buat semua dukungannya. Semoga Allah SWT membalas semua kebaikan-kebaikan mereka. Jazzakumullahi khairan katsiiran. viii

11 DAFTAR ISI ABSTRAK ABSTRACT PEDOMAN PENGGUNAAN DISERTASI UCAPAN TERIMA KASIH DAFTAR ISI DAFTAR LAMPIRAN DAFTAR GAMBAR DAN ILUSTRASI DAFTAR TABEL DAFTAR LAMBANG i iii vi viii ix xi xii xvi xvii I Pendahuluan 1 II Model Matematika Penyebaran Eksternal Demam Berdarah Dengue 11 II.1 Penurunan Model Matematika II.2 Analisis Model II.2.1 Parameter Ambang Batas II.2.2 Titik - titik Kesetimbangan II.3 Simulasi Numerik III Vaksinasi Demam Berdarah Dengue pada Model Eksternal 40 III.1 Model Vaksinasi III.1.1 Vaksin Tetravalent III.1.2 Vaksin Bivalent III.2 Analisis Kestabilan Model Vaksinasi III.2.1 Parameter Ambang ix

12 III.2.2 Titik Kesetimbangan Non-endemik III.2.3 Titik Kesetimbangan Endemik III.3 Koeksistensi dua serotipe virus Dengue III.4 Dinamika sub populasi D untuk tiap skenario vaksinasi IV Model Matematika Penyebaran Internal Demam Berdarah Dengue dalam Tubuh Manusia 63 IV.1 Formulasi model matematika IV.1.1 Analisis model tanpa respons imun IV.1.2 Simulasi numerik model tanpa respons imun IV.2 Model dengan respons imun dalam tubuh IV.2.1 Analisis model dengan respons imun IV.2.2 Simulasi numerik model dengan respons imun V Inisialisasi Sistem Peringatan Dini Penyebaran Penyakit Demam Berdarah Dengue 85 V.1 Rancangan Sistem Peringatan Dini V.2 Langkah Penggunaan Perangkat Lunak V.3 Interpretasi dari Hasil Perangkat Lunak VI Kesimpulan serta Masalah yang masih Terbuka 93 VI.1 Kesimpulan VI.2 Masalah yang masih Terbuka DAFTAR PUSTAKA 99 RIWAYAT HIDUP 103 LAMPIRAN 106 x

13 DAFTAR LAMPIRAN Lampiran A Beberapa teori yang digunakan dalam disertasi ini xi

14 DAFTAR GAMBAR I.1 Peta Kejadian Luar Biasa di Indonesia pada tahun Sumber Depkes I.2 Siklus hidup nyamuk Aedes aegypti. Sumber Depkes II.1 Diagram Transmisi Eksternal untuk Dua serotipe virus Dengue. 13 II.2 II.3 II.4 II.5 II.6 Diagram eksistensi dan kestabilan dari E i untuk nilai parameter σ 1 dan σ 2 yang berbeda. Simulasi ini menggunakan nilai-nilai parameter γ = , A 1 = 1.5, A 2 = 3, B 1 = 2.5, B 2 = 1, and q = Diagram eksistensi dan kestabilan dari E i untuk nilai parameter σ 1 dan σ 2 yang berbeda. Simulasi ini menggunakan nilai-nilai parameter γ = , A 1 = 1.5, A 2 = 3, B 1 = 2.5, B 2 = 1, and q = Daerah A dan B merupakan daerah eksistensi titik E 3 untuk nilai parameter β 1 = 0.5, β2 = 0.36, µ h = , α 1 = 0.61, α 2 = 0.34, q = 0.02, b = 1, σ 1 = 0.6, σ 2 = Ilustrasi cakram Gerschgorin yang memuat nilai - nilai eigen (titik -titik dalam lingkaran) yang memenuhi kriteria ketaksamaan (II.10) untuk parameter µ v = 1 14, γ = 0.071, β 1 = 0.5, β2 = 0.36, µ h = 1, α = 0.61, α 2 = 0.34, q = 0.02, b = 1, σ 1 = 0.6, σ 2 = Diagram rasio sub populasi penderita infeksi primer terhadap sub populasi D untuk nilai R 0 yang makin rendah ( II.5 kiri) dan rasio antara sub populasi penderita infeksi sekunder terhadap sub populasi D ( II.5 kanan) dengan nilai-nilai parameter sebagai berikut γ = 0.071, β 1 = 0.35, β 2 = 0.37, α 1 = 0.17, α 2 = 0.15, b = 1, σ 1 = 1.5, σ 2 = II.7 Simulasi numerik model (II.3) dengan nilai-nilai parameter γ = 0.071, β 1 = 0.3, β 2 = 0.3, α 1 = 0.1, α 2 = 0.1, b = 1, R 0 = 5.912, σ = 0.8 untuk gambar atas dan σ = 1.8 untuk gambar bawah xii

15 II.8 Simulasi numerik model (II.3) dengan nilai-nilai parameter γ = 0.071, β 1 = 0.3, β 2 = 0.3, α 1 = 0.1, α 2 = 0.1, b = 1, R 0 = 5.912, σ = 2.8 atas dan σ = 4 bawah II.9 Simulasi Numerik model (II.3) untuk nilai-nilai parameter γ = 0.071, β 1 = 0.3, β 2 = 0.3, α 1 = 0.1, α 2 = 0.1, b = 1, R 0 = 5.912, gambar atas dan b = 2, R 0 = , gambar bawah II.10 Simulasi Numerik model (II.3) untuk nilai-nilai parameter γ = 0.071, β 1 = 0.3, β 2 = 0.3, α 1 = 0.1, α 2 = 0.1, b = 3, R 0 = 53.21, untuk gambar atas dan b = 4, R 0 = 94.59, untuk gambar bawah.. 39 III.1 III.2 III.3 III.4 Dinamik jangka pendek untuk model tanpa vaksinasi dan model dengan skenario vaksinasi pertama. Nilai-nilai parameter yang digunakan dalam simulasi ini adalah q = 0.01, A 1 = A 2 = 0.3, B 1 = B 2 = 0.1, dan σ 1 = σ 2 = Dinamik jangka pendek untuk model vaksinasi skenario kedua dan model dengan vaksinasi skenario ketiga. Nilai-nilai parameter yang digunakan dalam simulasi ini adalah q = 0.01, A 1 = A 2 = 0.3, B 1 = B 2 = 0.1, dan σ 1 = σ 2 = Dinamik jangka pendek untuk model vaksinasi skenario keempat. Nilai-nilai parameter yang digunakan dalam simulasi ini adalah q = 0.01, A 1 = A 2 = 0.3, B 1 = B 2 = 0.1, dan σ 1 = σ 2 = Dinamik rasio sub populasi D dengan vaksinasi skenario pertama dibandingkan dengan sub populasi D tanpa vaksinasi terhadap nilai proporsi vaksinasi dari 0% sampai 100% (kiri) dan rasio sub populasi D dengan vaksinasi skenario kedua dibandingkan dengan sub populasi D tanpa vaksinasi untuk laju vaksinasi dari 0% sampai 100% (kanan). Nilai-nilai parameter yang digunakan dalam simulasi ini adalah q = 0.01, A 1 = A 2 = 0.3, B 1 = B 2 = 0.1, dan σ 1 = σ 2 = xiii

16 III.5 III.6 Dinamik rasio sub populasi D dengan vaksinasi skenario ketiga dibandingkan dengan sub populasi D tanpa vaksinasi untuk nilai proporsi vaksinasi dari 0% sampai 100% persen dan berbagai nilai peluang kekebalan hanya untuk satu serotipe saja, g. Nilai-nilai parameter yang digunakan dalam simulasi ini adalah q = 0.01, A 1 = A 2 = 0.3, B 1 = B 2 = 0.1, dan σ 1 = σ 2 = Dinamik rasio sub populasi D dengan vaksinasi skenario keempat dibandingkan dengan sub populasi D tanpa vaksinasi untuk nilai proporsi vaksinasi dari 0 sampai 10% (kiri) dan 10% sampai 100% (kanan) dengan nilai w yang berbeda. Nilai-nilai parameter yang digunakan dalam simulasi ini adalah q = 0.01, A 1 = A 2 = 0.3, B 1 = B 2 = 0.1, dan σ 1 = σ 2 = IV.1 Diagram Transmisi Internal IV.2 IV.3 Diagram ekuilibria model tanpa respons imun, garis menunjukkan solusi yang stabil dan titik - titik merepresentasikan solusi yang tidak stabil (kiri), dan daerah kestabilan dari E 2 (kanan) Simulasi numerik untuk sel susceptible (3a), sel yang terinfeksi (3b) dan virus bebas (3c) dengan memilih nilai awal 400 sel susceptible, sel terinfeksinya nol dan 10 partikel virus bebas. Nilai parameter yang digunakan dalam simulasi ini adalah µ = , a = 0.001, γ = 29, α = , β = 0.32, k = 208, R 0 = IV.4 Daerah ruang parameter (a, ν) terhadap R 0i IV.5 Grafik fungsi F G untuk c = d = 0, η = 0 (garis lurus), η > 0 IV.6 (garis putus - putus) Diagram bifurkasi model (IV.5) dengan c 1 = 0 (η = c = 0) dan d µ β δ > 0. Garis lurus menggambarkan stabil asimtotik lokal dan garis putus - putus menggambarkan cabang-cabang titik kesetimbangan yang tak stabil. V o 1, V o 2 dan V 3 merupakan komponen bebas virus dari titik - titik T o 1, T o 2 dan T xiv

17 IV.7 Gambar atas: kurva dari ( adγv 2 +(d(aµ+αγ) kδa)v kαδ )( (av + IV.8 IV.9 α)β 1 γ a(k β 1 )µ ) (kiri: d µ βδ 0, kanan: d µ βδ > 0) dan V o 2 dan V 3 adalah komponen bebas virus dari T o 1, T o 2 dan T Simulasi numerik dari model (IV.5) untuk nilai cν βd > 0 dan R 0i > 1. Nilai-nilai parameter pada simulasi numerik ini adalah γ = 0.8, β = 0.5, a = 0.001, k = 20, ν = 0.001, d = 0.03, c = Simulasi numerik dari model (IV.5) untuk nilai cν βd < 0 dan R 0i > 1. Nilai-nilai parameter pada simulasi numerik ini adalah γ = 0.8, β = , a = 0.001, k = 20, ν = 0.001, d = , c = V.1 Diagram Alir Program Sistem Peringatan Dini DBD V.2 Tampilan Awal Program V.3 Tampilan Input Map Source V.4 Tampilan Input Parameter Simulasi V.5 Tampilan Model Esteva dan Vargas (2002) V.6 Tampilan Model Persamaan III.1 dan III xv

18 DAFTAR TABEL I.1 Tabel vaksin Dengue dan Institusi Pengembang Vaksin II.1 Nilai parameter model eksternal (Feng dan Velasco, 1997) III.1 Kestabilan titik - titik endemik satu serotipe virus untuk keempat skenario vaksinasi pada nilai parameter tertentu III.2 Periode transmisi sebelum dan sesudah vaksinasi skenario keempat. 62 IV.1 Beberapa estimasi nilai parameter model internal xvi

19 DAFTAR LAMBANG LAMBANG Nama Pemakaian MODEL pertama kali EKSTERNAL pada halaman S Ĩ 1 Ĩ 2 Ỹ 1 Ỹ 2 D Z 1 Sub populasi manusia sehat yang dapat terinfeksi DBD atau susceptible 13 Sub populasi manusia yang mengalami infeksi primer oleh serotipe 1 13 Sub populasi manusia yang mengalami infeksi primer oleh serotipe 2 13 Sub populasi manusia yang mengalami infeksi sekunder oleh serotipe 1 13 Sub populasi manusia yang mengalami infeksi sekunder oleh serotipe 2 13 Sub populasi manusia yang mengalami infeksi dan menunjukkan gejala parah dan dirawat di rs 13 Sub populasi manusia yang sembuh dari infeksi primer serotipe 1 13 Z 2 Sub populasi manusia yang sembuh dari infeksi primer serotipe 2 13 Z Sub populasi manusia yang sembuh total dari infeksi primer maupun sekunder 13 V 0 Sub populasi nyamuk sehat yang dapat terinfeksi DBD 14 V 1 Sub populasi nyamuk yang terinfeksi DBD serotipe 1 14 V 2 Sub populasi nyamuk yang terinfeksi DBD serotipe 2 14 N h Total populasi manusia 12 N v Total populasi nyamuk 12 xvii

20 LAMBANG Nama Pemakaian MODEL pertama kali EKSTERNAL pada halaman S I 1 I 2 Y 1 Y 2 D Z 1 Z 2 Z A i B i µ 1 h Proporsi manusia sehat yang dapat terinfeksi DBD 16 Proporsi manusia yang mengalami infeksi primer serotipe 1 16 Proporsi manusia yang mengalami infeksi primer serotipe 2 16 Proporsi manusia yang mengalami infeksi sekunder serotipe 1 16 Proporsi manusia yang mengalami infeksi sekunder serotipe 2 16 Proporsi manusia yang mengalami infeksi kedua dan menunjukkan gejala parah serta dirawat di rs 16 Proporsi manusia yang sembuh dari infeksi primer serotipe 1 16 Proporsi manusia yang sembuh dari infeksi primer serotipe 2 16 Proporsi manusia yang sembuh total dari infeksi primer maupun sekunder 16 Laju infeksi rata-rata dari manusia ke nyamuk, i = 1, 2 15 Laju infeksi rata-rata dari nyamuk ke manusia, i = 1, 2 15 Angka harapan hidup manusia per satuan waktu 15 xviii

21 LAMBANG Nama Pemakaian MODEL pertama kali EKSTERNAL pada halaman α i β i Peluang transmisi sukses dari manusia ke nyamuk, i = 1, 2 15 Peluang transmisi sukses dari nyamuk ke manusia, i = 1, 2 15 γ 1 Rata-rata periode infeksi DBD pada manusia 15 σ i Indeks suseptibilitas i = 1, 2 15 q Peluang seseorang mengalami gejala parah DBD 14 µ 1 v Angka harapan hidup nyamuk per satuan waktu 15 δ Peluang kematian akibat penyakit 15 b Rata-rata gigitan nyamuk per satuan waktu 15 R 0 Basic reproduction ratio 17 K Matriks pembangkit 19 r Banyaknya orang yang divaksinasi per kapita per satuan waktu 39 p Proporsi vaksinasi yang dikenakan pada bayi 39 v Proporsi vaksinasi untuk skenario ke empat 41 w g i R vi Peluang terjadinya efek memperburuk kondisi infeksi DBD (worsening effect) 42 Peluang vaksin hanya memberikan kekebalan untuk serotipe i saja i = 1, 2 7 basic reproduction ratio untuk skenario vaksinasi ke i, i = 1, 2, 3, 4 43 xix

22 LAMBANG Nama Pemakaian MODEL pertama kali EKSTERNAL pada halaman E 0 E i E 3 E 0vi E ivj E 3vi D vi ψ i ξ i Ω Titik kesetimbangan bebas penyakit untuk model dasar 20 Titik kesetimbangan endemik model dasar untuk serotipe virus i saja, i = 1, 2 20 Titik kesetimbangan endemik model dasar untuk eksistensi dua serotipe virus 20 Titik kesetimbangan bebas penyakit untuk model vaksinasi ke i, i = 1, 2, 3, Titik kesetimbangan endemik model vaksinasi j untuk serotipe virus i saja, i = 1, 2 dan j = Titik kesetimbangan endemik model dasar untuk eksistensi dua serotipe virus i = Proporsi manusia yang menderita gejala DBD untuk model vaksinasi i, i = Laju rata-rata infeksi pada manusia yang dihasilkan oleh virus i, i = 1, Laju rata-rata infeksi pada nyamuk yang dihasilkan oleh virus i, i = 1, Daerah asal untuk titik kesetimbangan yang memiliki arti secara biologi 20 xx

23 LAMBANG Nama Pemakaian MODEL pertama kali INTERNAL pada halaman S Populasi sel sehat yang mungkin terinfeksi virus DBD 64 I Populasi sel yang terinfeksi virus DBD 64 V Populasi sel virus DBD yang bebas 64 Z Populasi sel imun 64 α Laju rusaknya/kematian alami sel per jam per ml darah 64 β Laju pengurangan sel terinfeksi karena rusak atau karena dimakan oleh sel imun 64 γ Laju hilangnya virulensi virus per jam per ml darah 64 ν Rata -rata kontak sel terinfeksi dengan sel imun pada pengurangan kompartemen sel terinfeksi 64 δ Laju kematian alami sel imun per jam per ml darah 64 c Laju stimulasi produksi sel imun akibat sel yang terinfeksi per jam per ml darah 64 d Rata -rata kontak sel terinfeksi dengan sel imun pada penambahan kompartemen sel imun 64 η Banyaknya sel imun yang diproduksi per jam per ml darah 64 µ Banyaknya sel sehat yang diproduksi oleh sumsum tulang per jam per ml darah 64 xxi