KELAINAN FUNGSI HEMOSTASIS Bagian Patologi Klinik Fakultas Kedokteran Univ. Tarumanegara (Dr. Marina M. Ludong,SpPK)

Transkripsi

1 KELAINAN FUNGSI HEMOSTASIS Bagian Patologi Klinik Fakultas Kedokteran Univ. Tarumanegara (Dr. Marina M. Ludong,SpPK) Kelainan pada setiap faktor yang terlibat dalam proses hemostasis baik kelainan kwantitatif maupun kwalitatif dapat mengakibatkan gangguan hemostasis. Derajat gangguan hemostasis sesuai dengan derajat kelainan faktor hemostasis sendiri. Pada beberapa kasus, tidak disadari adanya kelainan bahkan baru diketahui setelah secara kebetulan dilakukan pengujian hemostasis untuk keperluan lain, misalnya sebagai pemeriksaan prabedah, tindakan obstetrik, dan lain-lain. Gejala yang membawa seorang penderita memeriksakan diri biasanya perdarahan tidak wajar atau adanya perdarahan bawah kulit yang timbul berulang kali secara spontan. Saat mulainya gejala perdarahan sering memberikan petunjuk kearah diagnosis. Perdarahan yang berulang-ulang sejak kecil menunjukkan kemungkinan kelainan kongenital, sedangkan bila terjadi mendadak atau pada orang dewasa biasanya kelainan sekunder atau didapat. Kelainan hemostassis biasanya digolongkan sesuai patogenesis, yaitu: 1. kelainan vaskuler 2. kelainan trombosit 3. kelainan sistem pembekuan darah Pendekatan diagnostik gangguan perdarahan Sebagaimana diketahui gangguan perdarahan dapat disebabkan oleh kelainan vaskuler, trombosit atau sistem pembekuan darah. Tanda-tanda tertentu yang spesifik dapat membantu menentukan penyebab gangguan perdarahan. Tanda-tanda tersebut dapat dibagi atas 2 kelompok, yaitu tanda-tanda yang lebih sering dijumpai pada kelainan vaskuler dan trombosit, sedangkan kelompok lainnya yaitu tanda-tanda yang lebih sering dijumpai pada gangguan pembekuan darah, seperti terlihat pada tabel dibawah ini. Tanda-tanda Kelainan pembekuan darah Kelainan vaskuler atau trombosit Petechiae Jarang Khas Hematoma Khas Jarang Ekhimosis Besar dan soliter Kecil dan multipel Hemarthrosis Khas Jarang Delayed bleeding Sering Jarang Perdarahan dari luka Sedikit Terus menerus sering permukaan banyak Jenis kelamin penderita % bentuk herediter pada pria Riwayat keluarga positif Sering jarang Relatif lebih sering pada wanita Kelainan vaskuler atau trombosit sering disebut kelainan purpura karena gejala perdarahan pada kulit dan mukosa. Petechiae merupakan tanda spesifik untuk kelainan vaskuler atau trombosit dan jarang dijumpai pada kelainan pembekuan darah. Lesi ini 1

2 merupakan perdarahan kapiler kecil, munculnya sekaligus dalam jumlah banyak begitu pula menghilangnya. Pada kelainan purpura, petechiae sering dijumpai bersama ekhimosis superfisial yang multipel. Pada kelainan pembekuan darah, tanda yang karakteristik adalah hematoma yang besar. Hematoma tersebut dapat timbul spontan atau setelah trauma ringan. Hemarthrosis adalah perdarahan kedalam rongga sendi dan merupakan gejala yang diagnostik untuk kelainan pembekuan darah yang bersifat bawaan. Sering tanpa perubahan warna kulit, sehingga gejalanya seperti artritis. Pada orang dengan gangguan perdarahan, bila mengalami trauma perdarahan yang terjadi lebih banyak dan berlangsung lebih lama dari pada orang normal. Pada kelainan pembekuan darah, mulainya proses perdarahan sering terlambat (delayed bleeding). Setelah trauma, perdarahan dapat berhenti selama beberapa jam, tetapi kemudian timbul perdarahan yang tidak dapat dihentikan dengan vasokonstriktor. Penghentian perdarahan yang sementara disebabkan trombosit dapat membentuk sumbat hemostatik. Pada kelainan trombosit atau vaskuler, perdarahan terjadi segera setelah trauma. Walaupun darah yang keluar tidak sebanyak pada kelainan pembekuan darah, tetapi dapat berlangsung lama sampai berhari-hari. Perdarahan spontan seperti menorhagia, metrorhagia, hematuria, hematemesis, melena dan epistaksis dapat terjadi pada kelainan purpura maupun kelainan pembekuan darah, sedangkan hemoptisis jarang terjadi karena gangguan perdarahan. Pada kelainan bawaan gejala perdarahan biasanya mulai tampak sejak bayi atau masa anak-anak dan pada anamnesa dijumpai riwayat keluarga yang positif. Pada pemeriksaan laboratorium sering kali dijumpai kekurangan salah satu faktor pembekuan. Pada kelainan pembekuan darah yang didapat, gejala perdarahan tidak seberat kelainan bawaan, sifatnya multipel dan gambaran kliniknya sering didominasi penyakit primernya. Pada anamnesa perlu ditanyakan tentang obat-obatan yang diminum, karena banyak obat yang menyebabkan trombositopenia, gangguan fungsi trombosit atau kelainan vaskuler. Kelainan vaskuler Perdarahan abnormal dapat terjadi akibat berbagai kelainan sistem vaskuler baik herediter maupun didapat. Kelainan ini merupakan penyebab perdarahan yang paling sering dijumpai di klinik. Biasanya merupakan perdarahan kulit ringan dan berlangsung kurang lebih 48 jam. Penyebab kelainan ini bisa karena: - struktur pembuluh darah yang abnormal - adanya proses radang atau reaksi imun - jaringan perivaskuler yang abnormal. Pemeriksaan laboratorium: - masa perdarahan mungkin memanjang atau normal - percobaan pembendungan bisa positif atau negatif - pemeriksaan lainnya normal 2

3 Kelainan vaskuler yang bersifat herediter: - Hereditary hemorrhagic telangiectasia - Ehlers-Danlos syndrome - Osteogenesis imperfecta - Pseudoxantoma elasticum Hereditary hemorrhagic telangiectasia Penyakit ini diturunkan secara autosom dominan. Pada penyakit ini dinding kapiler dan arteriol hanya terdiri dari lapisan endotel yang tipis, sehingga terjadi pelebaran dan mudah berdarah. Karena tidak dapat berkontraksi dengan baik maka perdarahan sering berlangsung lama. Kelainan ini sering terlihat pada kulit dan mukosa mulut serta hidung. Gejala yang sering dijumpai adalah epistaksis. Pada penyakit ini, percobaan pembendungan dan masa perdarahan biasanya normal. Ehlers-Danlos syndrome dan Osteogenesis imperfecta merupakan akibat kelainan jaringan kolagen sedang Pseudoxantoma elasticum adalah kelainan jaringan elastin. Pada penyakit-penyakit ini, fragilitas vaskuler meningkat sehingga sering terjadi perdarahan yang merupakan penyulit dalam klinik. Kelainan vaskuler yang didapat: - Henoch Schonlein Syndrome - Purpura senilis - Purpura karena kortikosteroid - Purpura simpleks - Scurvy - Purpura karena obat-obatan - Purpura karena infeksi - Purpura mekanik - Purpura yang dihubungkan dengan paraproteinnemia. Henoch Schonlein Syndrome Kelainan ini dasarnya adalah reaksi hipersensitivitas yang menimbulkan peradangan akut yang meluas pada kapiler dan arteri kecil. Hal ini mengakibatkan permiabilitas vaskuler meningkat sehingga terjadi perdarahan ke jaringan. Secara klinik tampak sebagai keadaan akut yang ditandai dengan macular rash, purpura, sakit sendi, sakit perut dan hematuria. Purpura terutama dijumpai pada daerah punggung, pantat, siku, tungkai dan kaki. Penyakit ini bersifat self limited dan biasanya terjadi pada anak walaupun dapat dijumpai pada orang dewasa. Sering kali menyertai infeksi saluran nafas bagian atas oleh streptokok beta hemolitikus grup A atau setelah minum obat-obat tertentu. Purpura senilis 3

4 Kelainan ini dijumpai pada orang berusia lanjut. Purpura biasanya dijumpai pada bagian ekstensor lengan dan tangan. Kulit pada tempat yang terkena bersifat tidak elastik, halus dan licin karena degenerasi dan kehilangan jaringan kolagen, elastin dan lemak. Purpura kortikosteroid Purpura sering dijumpai pada penyakit Cushing dan penderita yang mendapat kortikosteroid dosis tinggi dalam waktu lama. Dasarnya adalah karena kehilangan jaringan subkutan yang merupakan jaringan penunjang pembuluh darah. Purpura simpleks Kelainan ini sering dijumpai pada wanita dalam masa menstruasi dan tampak sebagai lebam kebiruan pada kulit. Penyebabnya tidak jelas, mungkin karena peningkatan fragilitas pembuluh darah di kulit. Tidak dijumpai kelainan baik pada masa perdarahan maupun percobaan pembendungan. Scurvy Penyebabnya adalah kekurangan vitamin C yang mengakibatkan gangguan pembentukan kolagen. Akibatnya fragilitas vaskuler meningkat dan gambaran kliniknya adalah petekhiae dan ekhimosis. Biasanya petekhiae bersifat perifolikuler, yaitu sekitar folikel rambut. Masa perdarahan biasanya memanjang dan percobaan pembendungan positif. Purpura karena obat-obatan Beberapa obat-oabatan dapat menimbulkan purpura dan gejalanya menghilang setelah pemakaian obat dihentikan. Patofisiologinya tidak jelas, kemungkinan dasarnya idosinkrasi individual. Puprura karena infeksi Bebarapa penyebab infeksi seperti virus, riketsia, meningkokus dan toksin bakteri dapat menyebabkan kerusakan endotel vaskuler. Pada endokarditis bakterial purpura disebabkan emboli pada mikrovaskuler. Pada beberapa keadaan terjadi juga trombositopenia dan disseminated intravascular coagulation. Purpura mekanik Kontraksi otot yang berlebihan seperti pada pertusis dan kejang-kejang akan meningkatkan tekanan intrakapiler sehingga terjadi ekstravasasi darah. Purpura dijumpai pada daerah leher, kepala dan ekstremitas atas. Purpura ortostatik yang timbul karean mekanisme yang sama adalah purpura dikaki pada orang yang berdiri terlalu lama. Purpura yang dihubungkan dengan paraproteinemia Kerusakan vaskuler merupakan akibat langsung atau tidak langsung dari protein abnormal. Hal yang sama juga terjadi pada cryoglobulin dan macroglobulinemia waldenstrom s. Kelainan Trombosit Kelainan trombosit dapat bersifat: 4

5 - Kelainan kwantitatif atau kelainan jumlah - Kelainan kwalitatif atau kelainan fungsi Kelainan jumlah trombosit Kelainan jumlah trombosit ada dua macam: - Trombositopenia - Trombositosis Trombositopenia Adalah suatu keadaan dimana jumlah trombosit kurang dari normal, hal ini dapat disebabkan oleh: - Produksi yang berkurang - Destruksi atau pemakaian yang meningkat - Pooling yang meningkat Produksi yang berkurang Keadaan ini dapat disebabkan karena jumlah megakariosit dalam sumsum tulang berkurang atau trombopoiesis inefektif. Jumlah megakariosit dalam sumsum tulang berkurang misalnya pada anemia aplastik, leukemia atau bila jaringan sumsum tulang diganti oleh jaringan tumor. Trombopoiesis yang inefektif terjadi pada anemia megaloblastik. Destruksi yang meningkat Peningkatan destruksi trombosit dapat dijumpai pada: - Idiopathic thrombocytopeniac purpura - Drug induced thrombocytopenia - Isoimmune thrombocytopenia Peningkatan konsumsi trombosit dijumpai pada: - Disseminated intravascular coagulation - Thrombotic thrombocytopenia purpura Idiopathic thrombocytopeniac purpura (ITP) Idiopathic thrombocytopeniac purpura (ITP) adalah suatu keadaan dimana terjadi destruksi trombosit yang meningkat tanpa diketahui penyebabnya (idiopatik), sehingga diagnosis ditegakkan setelah menyingkirkan penyebab trombositopenia yang lain. Pada pemeriksaan sumsum tulang terlihat adanya megakariosit yang normal atau meningkat dan hal ini adalah merupakan salah satu kriteria diagnosis. Penyakit ini ada dua bentuk yaitu - Idiopathic thrombocytopeniac purpura akut - Idiopathic thrombocytopeniac purpura kronik Idiopathic thrombocytopeniac purpura akut 5

6 Keadaan ini biasanya mengenai anak-anak, baik laki-laki maupun perempuan dan sering didahului oleh infeksi virus beberapa minggu sebelumnya. Gejala : - perdarahan pada mukosa yang timbul mendadak - jumlah trombosit biasanya kurang dari /µ L - pada pemeriksaan sumsum tulang dijumpai jumlah megakariosit normal atau meningkat tetapi tidak membentuk trombosit Mekanisme terjadinya trombositopenia belum diketahui dengan jelas, tetapi bukti-bukti menunjukkan bahwa destruksi trombosit terjadi akibat proses imunologik, karena itu ada yang memakai istilah immune thrombocytopenia. Diduga terdapat antibodi terhadap virus yang kemudian membentuk kompleks imun lalu melekat pada trombosit. Trombosit yang melekat pada kompleks imun ini segera dihancurkan di RES. ITP akut bersifat self limited. Idiopathic thrombocytopeniac purpura kronik Kelainan ini timbulnya perlahan-lahan dan dapat berlangsung bertahun-tahun. Gejalanya berupa perdarahan pada kulit dan mukosa. Bentuk ini mengenai dewasa muda dan lebih sering dijumpai pada wanita dari pada pria. ITP kronik sering dihubungkan dengan penyakit kolagen seperti sistemik lupus eritematosus dan rheumatoid artritis serta berbagai kelainan limfoproliferatif. Pada kelainan ini trombosit diliputi oleh autoantibodi lalu dihancurkkan di RES. Limpa memegang peran penting sebagai tempat produksi antibodi maupun tempat penghancuran trombosit. Pengobatannya ditujukan untuk mengurang antibodi dan mengurangi destruksi trombosit. Obat yang dipakai adalah immunosuppresive dan kortikosteroid. Bila perlu dilakukan splenektomi. Diagnosis ditegakkan berdasarkan: 1. Hitung trombosit biasanya berkisar / µ L. (kadar Hb dan jumlah leukosit normal) 2. Gambaran darah tepi terlihat penurunan jumlah trombosit dan tampak trombosit besar (giant thrombocyte) 3. Pemeriksaan sumsum tulang tampak megakariosit dengan populasi normal atau meningkat tetapi tidak membentuk trombosit. 4. Pada pemeriksaan imunologi yang sensitif bisa tampak adanya IgG-anti trombosit yang positif baik di serum atua pada permukaan trombosit. 5. Pada penderita dengan SLE akan terdapat adanya anuclear factor (ANA) 6. Uji antiglobulin direk (Coomb s) akan positif bila kasus dihubungkan dengan autoimmune haemolytic anaemia. Drug induced thrombocytopenia Beberapa obat-obatan antara lain antara lain quinine, quinidine dan stibophen dapat menimbulkan trombositopenia. Mekanisme terjadinya trombositopenia adalah mula-mula obat berfungsi sebagai hapten akan mengikat protein. Kompleks obat-protein ini bersifat antigen sehingga dapat merangsang pembentukkan antibodi. Bila obat tersebut diberikan lagi maka antibodi akan bergabung dengan antigen membentuk 6

7 kompleks imun yang akan melekat pada trombosit. Selanjutnya trombosit yang dikati kompleks imun ini akan dihancurkan di RES. Isoimmune thrombocytopenia Belum pernah dilaporkan adanya antibodi yang alamiah terhadap isoantigen trombosit. Antibodi imun terhadap isoantigen trombosit disebabkan oleh transfusi atau oleh sel janin yang masuk ke peredarang darah ibu yang dijumpai pada post transfusion purpura (PTP) dan isoimmune neonatal throbocytopenia (INT). Patofisiologi trombositopenia pada PTP belum jelas. Sedangkan pada INT karena trombosit bayi yang telah disensitisasi akan disekuestrasi di limpa. Disseminated intravascular coagulation Pembekuan darah di dalam pembuluh darah dapat dirangsang oleh adanya kerusakan endotel atau masuknya zat yang bersifat tromboplastin jaringan. Pada proses ini trombosit banyak terpakai sehingga trombosit yang beredar akan berkurang. (akan dibicarakan lebih lanjut pada bagian akhir kuliah) Thrombotic thrombocytopenia purpura Pada keadaan ini, oleh mekamnisme yang belum jelas trombosit beragregasi membentuk mikrotrombus yang akan menimbulkan sumbatan pada mikrovaskuler sehingga organ-organ mengalami iskemia. Akibat pemakaian yang meningkat, terjadi trombositopenia dengan gejala purpura. Pooling trombosit yang meningkat Pada keadaan normal kira-kira 1/3 dari jumlah trombosit mengalami sekuestrasi di limpa. Pada keadaaan yang disertai splenomegali, trombosit yang mengalami sekuestrasi di dalam limpa meningkat, sehingga jumlah trombosit yang beredar berkurang. Pada keadaan ini destruksi trombosit juga meningkat. Trombositosis Trombositosis adalah keadaan dimana jumlah trombosit dalam darah meningkat. Hal ini dapat terjadi karena proses fisiologik atau patologik. Trombositosis fisiologik terjadi setelah pemberian epinefrin atau setelah kerja jasmani. Trombositosis patologik berdasarkan mekanismenya dapat dibedakan atas: - trombositosis primer - trombositosis sekunder. Trombositosis Primer Trombositosis primer disebut juga trombositosis otonom atau trombositemia. Pada penyakit ini terjadi proliferasi abnormal dari megakariosit, sehingga termasuk golongan myeloproliferative disorders. 7

8 Manifestasi kliniknya adalah perdarahan dan trombosis. Mekanisme terjadinya perdarahan mungkin akibat kelainan fungsi trombosit, sedang trombosis mungkin merupakan konsekuensi peningkatan jumlah trombosit. Gejala yang sering adalah epistaksis dan perdarahan gastrointestinal.trombosis dapat mengenai vena maupun arteri. Gejala lain adalah splenomegali. Pemeriksaan laboratorium dijumpai jumlah trombosit lebih dari /µ L dengan morfologi yang abnormal. Jumlah trombosit yang sangat tinggi dapat menimbulkan pseudohiperkalemia. Dapat dijumpai anemia karena perdarahan kronis dan jumlah leukosit meningkat. Pada sumsum tulang dijumpai hiperplasia megakariosit. Trombositosis sekunder Trombositosis sekunder disebut juga trombositosis reaktif. Keadaan ini biasanya asimptomatik dan responsif bila penyakit primernya diobati. Jumlah trombosit biasanya kurang dari /µ L. Morfologi dan fungsi trombosit biasanya normal. Trombositosis sekunder dapat terjadi setelah splenektomi, pada keadaan dengan peningkatan hematopoiesis seperti pada anemia hemolitik dan setelah perdarahan akut, pada kehamilan dan berbagai peradangan akut maupun kronik. Kelainan fungsi trombosit Kelainan fungsi trombosit dapat bersifat: - herediter - didapat Kelainan fungsi trombosit yang herediter Beberapa kelainan fungsi trombosit herediter sperti: - Trombastenia - Sindroma Bernard Soulier - Penyakit von Willebrand s - Gangguan penglepasan Trombastenia Disebut juga Glanzmann s thrombasthenia. Penyakit ini diturunkan secara autosom dominan. Diduga penyebabnya adalah kekurangan glikoprotein IIb dan IIIa dan fibrinogen dari trombosit. Gejala: - epistaksis - menorrhagia - perdarahan gusi - ekimosis Pemeriksaan laboratorium: - Jumlah dan morfologi trombosit normal - Masa perdarahan memanjang - Retraksi bekuan abnormal - Adhesi trombosit abnormal 8

9 - Agregasi trombosit terhadap ADP, kolagen, trombin abnormal kecuali terhadap ristosetin. Sindroma Bernard Soulier Kelainan ini juga diturunkan secara autosom dominan. Diduga kelainan ini akibat adanya kekurangan glikoprotein Ib pada memberan trombosit. Gejala berupa perdarahan kulit dan mukosa seperti epistaksis, menorrhagia dan perdarahan traktus gastrointestinalis. Pada pemeriksaan laboratorium, dijumpai trombositopenia derajat sedang dengan trombosit yang besar. Masa perdarahan memanjang tetapi retraksi bekuan normal. Agregasi trombosit terhadap ADP, epinefrinn, kolagen dan trombin normal, tetapi terhadap ristosetin abnormal. Gangguan agregasi terhadap ristosetin ini tidak dapat diperbaiki dengan penambahan plasma normal maupun faktor VIII. Penyakit Von Willebrand s Penyakit ini diturunkan secara autosom dominan. Gangguan perdarahan biasanya mulai sejak masa anak-anak dan menjadi lebih ringan setelah pasien dewasa. Gejala perdarahan pada kulit dari ringan sampai berat. Pemeriksaan laboratorium, masa perdarahan memanjang, adhesi trombosit terganggu, agregasi terhadap ristosetin abnormal, aktivitas F VIII berkurang. Penyebab pada kelainan ini adalah adanya klekurangan faktor von Willebrand s yang dibentuk oleh sel endotel dan diperlukan pada proses adhesi trombosit. Faktor ini juga berfungsi sebagai protein pembawa F VIII, karena itu pada penyakit ini aktivitas F VIII juga berkurang. Gangguan reaksi penglepasan Gangguan ini mungkin disebabkan oleh berkurangnya ADP di pool penyimpanan atau ketidak mampuan untuk penglepasan ADP. Pada penyakit ini, jumlah trombosit normal, masa perdarahan memanjang, retraksi bekuan normal, pada agregasi terhadap ADP tidak dijumpai gelombang kedua. Kekurangan ADP di dalam pool penyimpanan dapat dijumpai pada sindroma Hermansky-Pudlak, Sindroma Wiskott-Aldrich dan Sindroma absent radii dengan trombositopenia. Kelainan fungsi trombosit yang didapat Keadaan ini bisa terdapat pada: - Gangguan mieloproliferatif - Uremia - Paraproteinemia - Peningkatan FDP - Akibat obat-obatan Gangguan mieloproliferatif Pada gangguan mieloproliferatif seperti mielofibrosis, trombositemia dan polisitemia vera. Penyebabnya karena aktivitas Pf 3 berkurang, keadaan ini disebut thrombopathy. 9

10 Uremia Pada uremia di dalam darah terdapat peningkatan phenolic acid dan guanidinosuccinic acid yang menganggu fungsi trombosit. Paraproteinemia Pada paraproteinemia, trombosit diliputi oleh protein abnormal sehingga aktivitas Pf 3, fungsi adhesi dan agregasi terganggu. Peningkatan FDP FDP adalah hasil pemecahan fibrin atau fibrinogen oleh plasmin. FDP ini diserap oleh permukaaan trombosit sehingga bersaing dengan fibrinogen yang diperlukan sebagai kofaktor pada proses agregasi trombosit terhadap ADP. Peningkatan FDP menyebabkan gangguan agregasi terhadap ADP dan reaksi penglepasan. Obat-obatan Obat-obatan yang mengganggu fungsi trombosit antara lain adalah aspirin dan obat anti inflamasi seperti fenibutason dan indometazin. Obat-obatan ini menghambat pembentukan prostaglandin PGG2 dan PGH2 sehingga pembentukan tromboksan A2 juga dihambat akibatnya fungsi agregasi dan reaksi penglepasan akan dihambat. Kelainan faktor pembekuan Kelainan faktor pembekuan darah dapat merupakan: - Kelainan bawaan - Kelainan didapat Kelainan yang bersifat bawaan Pada umumnya merupakan kekurangan dari satu faktor pembekuan darah. Berdasarkan cara diturunkannya kelainan ini dapat dikelompokkan menjadi: I. X-linked resesif : - Hemofilia A - Hemofilia B II. Autosom dominan: - Penyakit von Willebrand s - Dysfibrinogenemia III. Autosom resesif: - afibrinogenemia, hipofibrinogenemia - defisisiensi protrombin - defisiensi F V - defisiensi F VII - defisiensi F X - defisiensi F XI - defisiensi F XII - defisiensi F XIII 10

11 Hemofilia A Kelainan ini merupakan kelainan pembekuan darah bersifat bawaaan yang paling sering dijumpai. Kelainan ini diturunkan secara X-linked recessive, jadi gen yang abnormal terletak pada kromosom X. Oleh karena itu gejala klinik tampak pada laki-laki, sedang wanita merupakan carrier. Pada wanita gejala klinik tampak bila homozigot atau kedua kromosomnya abnormal. Jadi bila ibu carrier dan bapaknya penderita hemofilia anak perempuannya kemungkinan dapat menderita hemofilia. Selama bertahun-tahun diduga bahwa hemofilia disebabkan kekurangan F VIII, tetapi kemudian diketahui bahwa hemofilia juga mungkin terjadi akibat gangguan fungsi F VIII. Pada pemeriksaan secara imunologik untuk mendeteksi F VIII pada penderita hemofilia mungkin diperoleh hasil positif atau negatif. Penderita hemofilia yang memberikan hasil positif disebut Cross Reacting Material positif (CRM +). Hal ini menunjukkan bahwa pada penderita tersebut dapat dideteksi F VIII, jadi penyebab penyakitnya adalah gangguan fungsi F VIII. Sedang yang memberi hasil negatif atau Cross Reacting Material negatif (CRM -), menunjukkan bahwa F VIII tidak dapat dideteksi. Gejala: Hematoma mulai terlihat setelah anak aktif bergerak. Gejala yang khas adalah perdarahan dalam rongga sendi atau hemarthrosis, hematoma yang luas. Hemarthrosis sering mengenai sendi lutut dan dapat mengakibatkan ankilosis. Berdasarkan beratnya gejala klinik dan aktivitas F VIII, hemofilia dapat dibagi atas berat, sedang dan ringan. Hemofilia berat, aktivitas F VIII kurang dari 2 % dan perdarahan spontan yang berat dapat timbul pada usia anak-anak. Hemofilia sedang, aktivitas F VIII berkisar antara 2 5 %. Perdarahan spontan dan hemarthrosis jarang tetapi dapat terjadi perdarahan berat setelah trauma ringan. Hemofilia ringan, aktivitas F VIII berkisar antara 5 20 % dan perdarahan biasanya terjadi setelah trauma. Pemeriksaan Laboratorium: Pada pemeriksaan laboratorium akan diperoleh masa tromboplastin parsial teraktivasi (APTT) memanjang. Masa pembekuan darah hanya memanjang bila aktivitas F VIII kurang dari 1 %. Pada pemeriksaan thrombopalstin generation test hasilnya abnormal bila dipakai plasma dari penderita, sedangkan dengan serum penderita hasilnya normal. Pemeriksaan masa protrombin plasma dan masa trombin hasilnya normal. Pada penetapan aktivitas F VIII akan diperoleh hasil yang rendah. Prinsip pengobatan: Pemberian F VIII yang dapat berasal dari Fresh Frozen Plasma atau Cryoprecipitate atau dalam bentuk lyophilized. Hemofilia B. (Christmas Disease) Dibandingkan dengan hemofilia A, kelainan ini lebih jarang ditemukan. Kelainan ini juga diturunkan secara X-linked recessive dan gambaran kliniknya mirip Hemofilia A. 11

12 Seperti hemofilia A, penyakit ini ada yang disebabkan gangguan fungsional F IX (CRM +) dan ada yang karena defisiensi F IX (CRM -). Pada pemeriksaan laboratorium juga dijumpai masa tromboplastin parsial teraktivasi (APTT) yang memanjang, masaprotrombin plasma dan masa trombin normal. Untuk membedakan dengan hemofilia A dilakukan pemeriksaan Thromboplastin Genetation Test(TGT). Pada Hemofilia B, TGT berhasil abnormal bila dipakai serum penderita. Penyakit Von Willebrand s Kelainan ini diturunkan secara autosom dominan. Penyebabnya adalah kekurangan faktor von Willebrand s. Faktor ini dibentuk di sel endotel dan megakariosit dan merupakan protein carrier bagi F VIII, sehingga pada penyakit ini, F VIII juga kurang. Faktor von Willebrand s berperan pada proses adhesi trombosit, karena itu pada penyakit ini terdapat gangguan fungsi adhesi. Pada pemeriksaan laboratorium didapatkan masa perdarahan memanjang, adhesi trombosit abnormal, agregasi trombosit terhadap ristocetin abnormal dan masa tromboplastin parsial teraktivasi memanjang. Dysfibrinogenemia Kelainan ini diturunkan secara autosomal dominan dan meliputi bermacam-macam fibrinogen abnormal yang diberi nama menurut kota tempat pertama kali ditemukan. Pada kelainan ini kadar fibrinogen normal bila ditentukan dengan cara presipitat atau imunologik. Tetapi secara koagulasi hasilnya abnormal. Ini disebabkan kelainan kwalitatif molekul fibrinogen yang dapat berupa gangguan penglepasan fibrinopeptida misalnya fibrinogen Baltimore, gangguan polemerisasi misalnya fibrinogen Detroit atau gangguan pembentukan ikatan cross link misalnya fibrinogen Oklahoma. Pada dysfibrinogenemia, hasil pemeriksaan masa trombin (TT) memanjang dan penetapan kadar fibrinogen cara Clauss memberi hasil memanjang. Afibrinogenemia Kelainan ini bersifat autosom resesif dan disebabkan pembentukan yang kurang. Fibrinogen tidak terdeteksi dengan cara elektroforesis maupun presipitasi. Fibrinogen dari trombosit juga kurang sehingga fungsi trombosit terganggu. Gejala perdarahan sudah ada sejak bayi baru lahir yaitu dari tali pusat, juga dapat berupa perdarahan setelah trauma. Pada pemeriksaan laboratorium, masa pembekuan darah, masa protrombin, masa tromboplastin parsial dan masa trombin sangat memanjang. Masa perdarahan juga dapat memanjang karena gangguan fungsi trombosit. Hipofibrinogenemia Pada kelainan ini kadar fibrinogen berkisar antara 20 sampai 100 mg/dl.perdarahan tidak berat dan jarang. 12

13 Kelainan Pembekuan yang didapat -Defisiensi faktor pembekuan yang tergantung vitamin K -Penyakit hati -Inhibitor pembekuan yang patologik -Disseminated intravascular coagulation -Fibrinogenolisis Defisiensi faktor pembekuan yang tergantung vitamin K Vitamin K adalah vitamin yang larut dalam lemak sehingga untuk penyerapan memerlukan garam empedu. Terdapat 2 bentuk vitamin K, yaitu: - Vitamin K1 - Vitamin K2 Vitamin K1 atau phyliquinone yang terdapat pada minyak tumbuh-tumbuhan dan daundaunan. Vitamin K2 atau menaquinon yang disintesa oleh berbagai bakteri termasuk bakteri yang ada di usus. Vitamin K berfungsi untuk karboksilasi yaitu pada tahap akhir pembentukan protrombin, F VII, IX dan X. bila terdapat kekurangan vitamin K, karboksilasi tidak terjadi sehingga yang terbentuk adalah protein-protein yang mirip dengan protrombin, F VII, IX dan X tetapi tidak berfungsi. Protein-protein ini disebut protein induced by vitamin K absence or antagonist (PIVKA). Defisiensi faktor pembekuan yang memerlukan vitamin K dapat terjadi pada: - Bayi baru lahir (haemorhagic disease of the newborn) - Obstruksi bilier - Malabsorbsi vitamin K atau yang menghambat flora usus. Pada Haemorrhagic disease of the newborn dapat disebabkan karena, kadar vitamin K dalam darah bayi baru lahir rendah sebab hanya sedikit vitamin K yang dapat melewati plasenta. Akibatnya protrombin, F VII, IX dan X yang pembentukannya memerlukan vitamin K juga kurang, sehingga beberapa bayi dapat mengalami perdarahan pada hari kedua atau ketiga. Selain itu pada bayi baru lahir, kemampuan hati untuk sintesa faktor pembekuan masih kurang. Disamping itu beberapa obat yang dipakai ibu selama hamil seperti antikoagulan oral dan anti konvulsan bersifat mengganggu kerja vitamin K. Untuk pencegahan dapat diberikan suntikan vitamin K 1 mg intramuskuler segera setelah lahir. Pada obstruksi bilier, garam empedu tidak dapat sampai ke usus sehingga penyerapan vitamin K terganggu. Protrombin, F VII, IX, dan X dibentuk di hati, sehingga pada penyakit hati sintesa faktorfaktor tersebut terganggu. Pada pemberian obat-obat derivat coumarin, vitamin K tidak dapat berfungsi sehingga terdapat defisiensi protrombin, F VII, IX, dan X. Pemberian antibiotika yang menghambat flora usus dapat menyebabkan kekurangan vitamin K, sehingga terjadi defisiensi protrombin, F VII, IX, dan X. 13

14 Penyakit hati Hampir semua faktor pembekuan dibentuk di hati, kecuali ion Ca, faktor jaringan dan F XIII. Selain faktor pembekuan, antitrombin III, protein C, protein S dan antiplasmin juga dibentuk di hati. Disamping itu hati juga berperan untuk membersihkan aliran darah dari faktor pembekuan yang aktif, FDP dan aktivator plasminogen ( clearance mechanism ). Inhibitor pembekuan yang patologik (Circulating anticoagulant) Terdapat 2 macam inhibitor pembekuan yang patologik yaitu: inhibitor spesifik, yang hanya menghambat satu jenis faktor pembekuan inhibitor nonspesifik, menghambat bukan hanya satu faktor pembekuan. Inhibitor spesifik, biasanya hanya menghambat satu jenis faktor pembekuan misalnya terhadap F VIII, gejala klinik disertai dengan perdarahan. Inhibitor nonspesifik menghambat lebih dari satu faktor pembekuan seperti misalnya inhibitor lupus, gejala klinik biasanya tidak disertai dengan gejala perdarahan. Inhibitor lupus dapat menimbulkan perdarahan bila disertai dengan kelainan lain misalnya defisiensi protrombin. Adanya inhibitor ini akan memnyebabkan pemanjangan tes koagulasi. Untuk membedakan dengan defisiensi suatu faktor pembekuan, dilakukan mixing studies, yaitu plasma penderita dicampur dengan plasma kontrol lalu dilakukan lagi tes koagulasi. Bila hasilnya tetap memanjang, berarti terdapat inhibitor. Sebaliknya bila hasilnya membaik, berarti terdapat defisiensi. Pada waktu melakukan mixing studies perlu dilakukan inkubasi, sebab ada inhibitor yang aktivitasnya dipengaruhi oleh suhu dan waktu. Disseminated intravascular coagulation (DIC) DIC adalah suatu kelainan hemostasis yang disebabkan berkurangnya faktor pembekuan dan trombosit akibat konsumsi yang meningkat. Peningkatan konsumsi ini terjadi sebagai akibat pembentukan pembentukan bekuan-bekuan di dalam pembuluh darah kecil di seluruh tubuh. Berbagai keadaan yang dapat mencetus DIC seperti: - solusio plasenta - kematian janin dalam kandungan - emboli cairan ketuban - sepsis - infeksi kuman Gram negatif - infeksi virus - ketidak sesuaian golongan darah - luka bakar - leukemia akut (M3) - trauma yang luas - renjatan - gigitan ular 14

15 Mekanisme aktivasi sistem pembekuan darah pada DIC dapat terjadi melalui jalur intrinsik, ekstrinsik maupun melalui masuknya enzim proteolitik ke dalam darah yang dapat langsung mengaktifkan F X, protrombin maupun fibrinogen. Pembentukan bekuan akan diikuti dengan proses fibrinolisis yang akan menghasilkan D-dimer yaitu hasil pemecahan fibrin oleh plasmin. D-dimer termasuk dalam fibrin degradation products (FDP). FDP dapat mengganggu fungsi trombosit dan faktor pembekuan darah sehingga dapat memperberat perdarahan. Adanya bekuan fibrin di dalam pembuluh darah kecil menyebabkan eritrosit yang melewatinya akan pecah sehingga pada sediaan apus darah tepi akan dijumpai fragmentosit. DIC dapat terjadi akut atau kronik, DIC kronik bisa tgerjadi bila aktivasi terjadi sedikitsedikit. Hasil pemeriksaan laboratorium pada DIC akut menunjukkan pemanjangan tes-tes koagulasi seperti masa trombin, masa protrombin plasma dan masa tromboplastin parsial teraktivasi dan penurunan kadar fibrinogen dan jumlah trombosit serta peningkatan D- dimer. Pemeriksaan laboratorium pada DIC kronik hanya didapatkan hasil D-dimer yang positif, sedangkan pemeriksaan lainnya normal. Hal ini disebabkan tubuh sudah dapat mengadakan kompensasi terhadap konsumsi yang meningkat, sehingga tidak dijumpai penurunan faktor pembekuan atau trombosit, hanya dijumpai peningkatan D-dimer. Fibrinogenolisis Fibrinogenolisis atau fibrinolisis primer adalah penghancuran fibrinogen oleh plasmin. Hal ini dapat terjadi karena kekurangan antiplasmin untuk menetralkan plasminogen aktivator atau banyaknya plasminogen aktivatormasuk ke peredaran darah misalnya masuknya urokinase pada operasi traktus urinarius. Pada pemeriksaan laboratorium ditemukan penurunan kadar fibrinogen, F V dan VIII, pemanjangan masa trombin, masa protrombin plasma dan masa tromboplastin parsial teraktivasi. Ditemukan pemendekan masa lisis bekuan euglobulin, peningkatanm FDP tetapi jumlah trombosit tidak menurun, fragmentosit dan D-dimer negatif. 15