PENGARUH PEMBERIAN WARFARIN SELAMA 7 HARI TERHADAP STATUS HIPERKOAGULASI PENDERITA ULKUS KAKI DIABETIK

Transkripsi

1 PENGARUH PEMBERIAN WARFARIN SELAMA 7 HARI TERHADAP STATUS HIPERKOAGULASI PENDERITA ULKUS KAKI DIABETIK BAGIAN / SMF ILMU PENYAKIT DALAM FAKULTAS KEDOKTERAN USU / RS H ADAM MALIK MEDAN DESEMBER 2008 JUNI 2009 TESIS OLEH NINA KARMILA DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA RSUP H ADAM MALIK / RSUD DR PIRNGADI MEDAN 2009

2 DIAJUKAN DAN DIPERTAHANKAN DI DEPAN SIDANG LENGKAP DEWAN PENILAI BAGIAN ILMU PENYAKIT DALAM FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA DAN DITERIMA SEBAGAI SALAH SATU SYARAT UNTUK MENDAPATKAN KEAHLIAN DALAM BIDANG PENYAKIT DALAM Pembimbing Tesis ( Dr. Dairion Gatot, SpPD-KHOM ) ( Dr. Dharma Lindarto, SpPD-KEMD ) Disahkan oleh : Ketua Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran USU Ketua Program Studi PPDS Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran USU ( Dr. Salli R. Nasution, SpPD-KGH ) ( Dr. Zulhelmi Bustami, SpPD-KGH )

3 DEWAN PENILAI 1. Prof. Dr. Sutomo Kasiman, SpPD, SpJP ( K ) 2. Dr. Sri Maryuni Sutadi, SpPD-KGEH 3. Dr.Abdurrahim Rasyid Lubis, SpPD-KGH 4. Dr. Zulhelmi Bustami, SpPD-KGH 5. Dr. Dharma Lindarto, SpPD-KEMD 6. Dr. Ermanta Ngirim Keliat, SpPD-KP

4 KATA PENGANTAR Puji dan syukur penulis panjatkan ke hadirat Allah SWT yang telah memberikan kekuatan dan rahmatnya, sehingga penulis dapat menyelesaikan tesis ini yang berjudul : PENGARUH PEMBERIAN WARFARIN TERHADAP STATUS HIPERKOAGULASI PADA PENDERITA ULKUS KAKI DIABETIK, yang merupakan persyaratan dalam menyelesaikan pendidikan dokter ahli dibidang Ilmu Penyakit Dalam pada Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara Medan. Dengan selesainya karya tulis ini, maka penulis ingin menyampaikan terima kasih dan rasa hormat serta penghargaan yang setinggi-tingginya kepada: 1. Dr Salli R Nasution, SpPD-KGH, selaku Kepala Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK USU/ RSUP H. Adam Malik Medan yang telah memberikan kemudahan dan perhatian yang besar terhadap pendidikan penulis. 2. Dr Zulhelmi Bustami, SpPD-KGH dan Dr Dharma Lindarto, SpPD-KEMD sebagai ketua dan sekretaris program studi Ilmu Penyakit Dalam yang dengan sungguh-sungguh telah membantu dan membentuk penulis menjadi ahli penyakit dalam yang berilmu, handal dan berbudi luhur. 3. Prof. Dr. Lukman Hakim Zain SpPD, KGEH selaku ketua Departemen Ilmu Penyakit Dalam USU pada saat penulis diterima sebagai Peserta Program Pendidikan Dokter Spesialis yang telah memberikan kesempatan dan bimbingan dalam menyelesaikan pendidikan. 4. Prof. Dr. Harun Rasyid Lubis SpPD KGH, selaku Ketua TKP PPDS yang telah memberikan kesempatan kepada penulis untuk diterima sebagai peserta Program Pendidikan Dokter Spesialis 5. Khusus mengenai karya tulis ini, penulis mengucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada Dr. Dairion Gatot, SpPD KHOM selaku kepala Divisi Hematologi dan Onkologi Medik Departemen Ilmu Penyakit Dalam dan

5 sebagai pembimbing tesis serta kepada Dr. Dharma Lindarto, SpPD KEMD sebagai pembimbing kedua tesis yang penulis rasakan benar-benar dengan tulus membantu penulis menyelesaikan penelitian dan karya tulis ini, hanya doa yang dapat penulis berikan kiranya berkat berlimpah dari Yang Maha Kuasa selalu beserta mereka dan keluarga. 6. Seluruh staf Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK USU/RSUD Dr Pirngadi/ RSUP H. Adam Malik Medan : Prof Dr Harun Rasyid Lubis, SpPD-KGH, Prof Dr T Renardi Haroen SpPD-KKV, MPH, Prof Dr Bachtiar Fanani Lubis, SpPD-KHOM, Prof Dr Habibah Hanum, SpPD-KPsi, Prof Dr Sutomo Kasiman SpPD-KKV, Prof Dr Azhar Tanjung, SpPD-KP-KAI-SpMK, Prof Dr Pengarapen Tarigan, SpPD-KGEH, Prof Dr OK Moehadsyah, SpPD-KR, Prof Dr Lukman Hakim Zain, SpPD-KGEH, Prof Dr M Yusuf Nasution, SpPD- KGH, Prof Dr Azmi S Kar, SpPD-KHOM, Prof Dr Gontar A Siregar, SpPD- KGEH, Prof Dr Harris Hasan, SpPD-SpJP(K), Dr Rusli Pelly, SpPD-KP (alm), Dr Nur Aisyah SpPD-KEMD, Dr A Adin St Bagindo SpPD-KKV, Dr Lufti Latief, SpPD-KKV, Dr Syafii Piliang, SpPD-KEMD, Dr T Bachtiar Panjaitan, SpPD, Dr Abiran Nababan, SpPD-KGEH, Dr H OK Alfien Syukran SpPD-KEMD (alm), Dr Betthin Marpaung, SpPD-KGEH, Dr Sri M Sutadi SpPD-KGEH, Dr Mabel Sihombing, SpPD-KGEH, Dr Salli R Nasution SpPD-KGH, Dr Juwita Sembiring, SpPD-KGEH, Dr Alwinsyah Abidin, SpPD, Dr Abdurrahim Rasyid Lubis, SpPD-KGH, Dr Chairul Bahri, SpPD (alm), Dr Mardianto, SpPD,Dr Umar Zein SpPD-KPTI-DTM&H-MHA, Dr Yosia Ginting, SpPD-KPTI, Dr Refli Hasan SpPD-SpJP (FIHA)(K), Dr EN Keliat SpPD-KP, Dr Blondina Marpaung SpPD-KR, Dr Leonardo Dairy, SpPD-KGEH yang merupakan guru-guru penulis yang telah banyak memberikan arahan dan petunjuk kepada penulis selama mengikuti pendidikan.

6 7. Dr Armon Rahimi, SpPD KPTI, Dr Heriyanto Yoesoef SpPD (alm), Dr R Tunggul Ch Sukendar, SpPD-KGH (alm), Dr Daud Ginting SpPD, Dr Tambar Kembaren SpPD, Dr Saut Marpaung SpPD, Dr Zuhrial SpPD, Dr Dasril Efendi SpPD KGEH, Dr Ilhamd SpPD, Dr Calvin Damanik, SpPD, Dr Zainal Safri, SpPD SPJP, Dr Rahmat Isnanta, SpPD, Dr Santi Safril, SpPD, Dr Soegiarto Gani SpPD, Dr Franciscus Ginting, SpPD, Dr Savita Handayani, SpPD, Dr. Hariyani Adin, SpPD, Dr. Endang, SpPD, Dr. Deske Muhadi, SpPD, dan Dr. Syafrizal Nasution SpPD sebagai dokter kepala ruangan / senior yang telah sangat banyak membimbing saya selama mengikuti pendidikan ini. 8. Rektor Universitas Sumatera Utara dan Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara yang telah memberikan izin dan menerima saya, sehingga dapat mengikuti pendidikan keahlian ini. 9. Direktur RSUP H Adam Malik Medan, RSUD Dr Pirngadi Medan dan Direktur RS Tembakau Deli Medan yang telah memberikan begitu banyak kemudahan dan izin dalam menggunakan fasilitas dan sarana Rumah Sakit untuk menunjang pendidikan keahlian ini. 10. Direktur RSUD Kota Langsa yang telah memberikan kesempatan dan bimbingan kepada saya selama ditugaskan sebagai Konsultan Penyakit Dalam di RSUD Kota Langsa dalam rangka pendidikan ini. 11. Kepada Drs Abdul Jalil Amri Arma, MKes yang telah memberikan bantuan yang tulus kepada penulis khususnya dalam metodologi penelitian ini. 12. Para sejawat PPDS-Interna, Paramedis dan seluruh karyawan/ti bagian Penyakit Dalam RSUD. Dr. Pirngadi dan RSUP. H. Adam Malik Medan : Lely Husna, Syariffruddin Abdullah, Yanti, Theresia, Fitri, Ita, Wanti, Sari, Tika dan Deni yang telah banyak membantu dan bekerjasama dengan baik selama ini.

7 13. Para penderita rawat inap dan rawat jalan di SMF/Departemen Ilmu Penyakit Dalam RSUD. Dr. Pirngadi dan RSUP. H. Adam Malik Medan, karena tanpa mereka mustahil penulis dapat menyelesaikan pendidikan ini. 14. Buat para senior yang sangat membantu penelitian ini Dr Suhartono, SpPD, Dr Imelda Rey, SpPD, Dr Faizal Drissa Hasibuan SPPD. Untuk Class Mate penulis, Dr.Suvianto, Dr. Libya, dan Dr. Henny Syahrini, Dr. Suherdi, Dr. Eric Halim Sumampow SpPD, Dr. Wahyu Diansyah, Dr Jenda Maulana, yang memberi bantuan, dukungan dan dorongan selama menjalani pendidikan sehingga terjalin rasa persaudaraan yang erat. 15. Kepada kedua orang tua saya Dr Alex M. Zulkarnain ( alm ) dan Dr. Sri Banoen ( almh ), yang sangat saya kasihi, dan hormati tiada kata-kata yang dapat mengungkapkan perasaan hati, rasa terima kasih atas segala pengajaran, pengasuhan, dan semua yang telah diberikan pengorbanan jasa-jasa yang tiada mungkin terucap dan terbalaskan. 16. Kepada ke tiga abang saya yang telah banyak membantu, memberi semangat dan dorongan selama pendidikan, terimakasihku yang tak terhingga untuk segalanya. 17. Kepada kedua mertua saya yang telah banyak membantu memberi dukungan moril dan materil, rasa terima kasihku yang setinggi-tingginya. Khusus untuk suamiku tercinta Dr Abu Almauzun Parnaungan Matondang, terima kasih yang tak terhingga saya ucapkan atas kesabaran, pengertian, keikhlasan, dukungan dan pengorbanan selama ini, yang memberikan kekuatan dan ketabahan kepada saya. Semoga dapat memberi kebahagiaan dan kesejahteraan bagi kita. Dan untuk anak-anakku Ivan Hamonangan Matondang, Raja Fattah Nabil Matondang dan Fawwaz Muammar Matondang, selama ini

8 merupakan pendorong dan pembangkit semangat dalam hidup untuk mencapai cita-cita yang lebih baik lagi. Sebenarnya masih banyak lagi kata ucapan terima kasih yang ingin penulis sampaikan buat berbagai pihak yang tidaklah mungkin disebutkan satu persatu, dan pada kesempatan ini izinkanlah penulis menyampaikan rasa terimakasih yang setulusnya secara menyeluruh. Akhirnya izinkanlah penulis memohon maaf yang sebesar-besarnya kepada semua pihak atas kesalahan dan kekurangan selama mengikuti pendidikan ini, semoga segala bantuan, dorongan dan petunjuk yang diberikan kepada penulis selama mengikuti pendidikan kiranya mendapat balasan dari Allah SWT. Amin ya Rabbal Alamin. Medan, Oktober 2009 Penulis, Dr. Nina Karmila

9 Abstrak Pengaruh Pemberian Warfarin selama 7 Hari terhadap Status Hiperkoagulasi Penderita Ulkus Kaki Diabetik. Nina Karmila, Dairion Gatot*, Dharma Lindarto** *Divisi Hematologi-Onkologi Medik, **Divisi Endokrinologi Metabolik, Departemen Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran USU-RSUP H Adam Malik Medan Latar belakang Ulkus kaki dan komplikasinya merupakan penyebab penting mortalitas dan morbiditas penderita diabetes. Diabetes mellitus akan disertai dengan keadaan protrombotik yaitu perubahan-perubahan proses trombosis dan fibrinolisis. Sampai saat ini penggunaan antikoagulan belum menjadi perhatian dalam penanganan ulkus kaki diabetik. Untuk itu kami ingin mengetahui efektifitas dari Warfarin dalam penanganan hiperkoagulasi pada ulkus kaki diabetik. Tujuan Untuk mengetahui adanya pemanjangan status koagulasi pada penderita ulkus kaki diabetik setelah pemberian warfarin dibandingkan dengan kontrol. Metode Dilakukan uji klinis dengan pemberian Warfarin 5 mg sehari selama 7 hari pada 16 subjek penderita ulkus kaki diabetik dengan status hiperkoagulasi dan dibandingkan parameter koagulasi ( rasio PT, INR, TT, aptt, fibrinogen dan D dimer ) dengan 16 orang kontrol yang tidak mendapat Warfarin, Hasil Setelah 7 hari terapi didapatkan peningkatan rerata rasio INR ( p = 0,040 ) dan rerata rasio aptt ( p = 0,016 ) pada subjek dibandingkan kontrol Kesimpulan Dijumpai pemanjangan status koagulasi yang signifikan setelah terapi warfarin 5 mg sehari selama 7 hari pada ulkus kaki diabetik dengan status hiperkoagulasi. Diperlukan penelitian lebih lanjut dengan jumlah sampel yang lebih banyak dan jangka waktu lebih lama untuk menilai efek Warfarin sebagai trombolitik pada status hiperkoagulasi pada penderita ukus kaki diabetik

10 Abstract The Effect of Warfarin Therapy for 7 Days on Hipercoagulation Status in Patients with Diabetic Foot Ulcer Nina Karmila, Dairion Gatot*, Dharma Lindarto** *Division of Hematology-Oncology,**Division of Endocrinology and Metabolic Internal Medicine Department Medical Faculty of North Sumatera University - Adam Malik Hospital Medan Background Diabetic foot and its complication play roles in mortality and morbidity in diabetic patients. Thrombosis influence the impact in diabetic foot management. Diabetes will followed by prothrombotis state that change trhombolysis and fybrinolysis processes. One of therapy was by anticoagulant and anti platelet. Anticoagulant still doesn t have attention in diabetic foot ulcer management. anticoagulation and as antiplatelet. Therefore we wanted to investigate the efffectiveness of Warfarins in diabetic foot ulcer management. Objective To assess the prolongation of hipercoagulation status in patients with diabetic foot ulcer after Warfarin treatment compared with control Method We conduct clinical trial on 16 subjects diabetic foot ulcer patients with hipercoagulation status and measured coagulation status parameter ( PT, INR, aptt, TT, fibrinogen and D dimmer ) after oral Warfarin 5 mg a day for 7 days and compared with 16 controls. Results After 7 days therapy we had result prolongation of INR mean (p=0,040)and aptt mean ( p = 0,016 ). Conclusion Oral Warfarin given for 7 days resulted prolongation of coagulation parameter. The further investigation with bigger samples and longer duration are needed to assses the effect of Warfarin.

11 D A F T A R I S I Halaman Kata pengantar... Abstrak... Daftar isi... Daftar tabel dan gambar... Daftar singkatan... i vi viii xi xii BAB I : P E N D A H U L U A N... 1 BAB II : TINJAUAN PUSTAKA 2.1. Hemostasis Patofisiologi Trombosis Gangguan hemostasis pada Ulkus kaki diabetes Peranan Warfarin Pemeriksaan penyaring hemostasis BAB III : PENELITIAN SENDIRI 3.1. Latar Belakang Perumusan Masalah Hipotesa Tujuan Penelitian Manfaat Penelitian Kerangka Konsepsional Bahan dan Cara Desain Penelitian Definisi operasional... 22

12 DM tipe2 (Perkeni 2006) Ulkus kaki diabetik Kriteria ulkus kaki diabetik menurut Wagner Pemeriksaan penyaring hemostasis Hiperkoagulasi Waktu dan Tempat Penelitian Populasi Terjangkau Kriteria Inklusi Kriteria Eksklusi Populasi dan Sampel Cara Penelitian Analisa Data Kerangka Operasional BAB IV : HASIL DAN PEMBAHASAN Hasil Penelitian Karakteristik Subek Penelitian Efek Terapi Warfarin selama 7 hari Efek Samping Pembahasan BAB V : KESIMPULAN DAN SARAN 5.1. K e s i m p u l a n S a r a n

13 BAB VI : DAFTAR PUSTAKA LAMPIRAN 1. Master Tabel Lembaran Penjelasan Kepada Subjek Formulir Persetujuan Penjelasan Form Data Peserta Penelitian Persetujuan Komite Etik Daftar Riwayat Hidup DAFTAR TABEL Tabel 1. Karakteristik Dasar Subyek Penelitian...28 Tabel 2. Data status koagulasi kedua kelompok sebelum dan sesudah pemberian lumbrokinase selama 7 hari...29 Tabel 3. Data status koagulasi antara subjek dan kontrol setelah pemberian Warfarin...30 DAFTAR GAMBAR Gambar 1. Skema sistem koagulasi dan fibrinolisis...14 Gambar 2. Mekanisme Kerja Warfarin pada sistem koagulasi dan fibrinolisis...15

14 DAFTAR SINGKATAN PAI-1 : Plasminogen Activator Inhibitor -1 KPTT : kaolin partial thromboplastin time PT : Prothrombine Time INR : International Normalised Ratio ADP : Adenosine di phosphate ATP : Adenosine tri phosphate vwf : von Willebrand factor HMWK : High Molecular Weight Kininogen PK : Pre kallikrein PF.3 : Platelet Factor 3 t-pa : tissue plasminogen aktivator (t-pa), u-pa : urokinase plasminogen aktivator (u-pa) FDP : Fibrinogen Degradation Product Sicam-1 : soluble Intercellular Adhesion Molecule TATcs : Thrombin Anti Thrombin complex ABI : Ankle Brachial Index PAD : Peripheral Arterial Disease 5-HT : 5 hydroxy tryptamine aptt : activated Partial Thromboplastin Time TT : Thrombin Time PGI 2 : Prostaglandin I 2

15 BAB I PENDAHULUAN Dari berbagai penelitian epidemiologi, terbukti bahwa insidensi Diabetes mellitus ( DM ) meningkat secara menyeluruh di dunia. Penelitian di Indonesia, terutama di kota kota besar di Indonesia juga menunjukkan kecenderungan yang sama. 1 Menurut perkiraan WHO, Indonesia akan menempati peringkat kelima dunia dengan jumlah pengidap diabetes sebanyak 12,4 juta orang pada tahun 2025, naik 2 tingkat dibanding tahun Sekitar 80 % kematian pada penderita DM disebabkan oleh trombosis. Dari jumlah ini, tiga perempatnya karena komplikasi kardiovaskular, berupa trombosis yang terjadi pada pembuluh darah jantung, otak dan kaki yang bermanifestasi klinik sebagai infark miokard, stroke, ulkus dan gangren kaki diabetik. Komplikasi vaskular pada diabetes berhubungan dengan perubahan hemostasis, dimana terjadi keadaan status hiperkoagulasi pada diabetisi. 3,4 Daerah yang sering mengalami trombosis pada penderita DM adalah pada pembuluh darah daerah ekstremitas bawah bagian distal. Terjadinya trombosis akan menganggu suplai darah ke daerah luka sehingga akan menghambat proses penyembuhan luka dan menyebabkan terjadinya gangren. 5 Ulkus kaki, infeksi dan gangren adalah penyebab utama rawat inap penderita diabetes, sekitar 15-20% dari 16 juta penduduk Amerika Serikat. 6 Di Amerika Serikat, diperkirakan bahwa 15% dari penderita diabetes akan mengalami penyakit kaki diabetes, dimana insiden pertahun ulkus kaki 2-3%, dan 46% dari penderita diabetes yang dirawat inap di rumah sakit disebabkan oleh ulkus kaki diabetik. Ulkus kaki dan komplikasinya merupakan penyebab penting mortalitas dan morbiditas penderita diabetes, sehingga memberi dampak klinis dan ekonomi yang sangat besar. 7

16 Salah satu upaya untuk mengurangi kecacatan dan kematian akibat ulkus kaki diabetik dapat dilakukan dengan mencegah terjadinya trombosis pada pembuluh darah yang memberikan suplai darah ke daerah luka. Keadaan hiperkoagulasi sebagai faktor resiko yang mempermudah dan memperberat trombosis dapat diketahui melalui pemeriksaan laboratorium terhadap beberapa parameter fungsi hemostasis. 8 Dengan mengetahui adanya keadaan hiperkoagulasi maka dapat dilakukan upaya pencegahan dan pengobatan terhadap kemungkinan terjadinya trombosis dengan pemberian antikoagulan dan anti agregasi trombosit. 9 Pada saat ini upaya untuk mencegah terjadinya trombosis dalam pengelolaan ulkus kaki diabetik dilakukan dengan pemberian anti agregasi trombosit seperti Aspirin, Clopidogrel dan Cilostazol. 10 Sampai saat ini strategi untuk menangani keadaan hiperkoagulasi sebagai faktor resiko terhadap kejadian trombosis masih belum mendapat perhatian dalam upaya pengelolaan ulkus kaki diabetik. Antikoagulan adalah obat yang dipakai untuk mencegah terjadinya trombosis, yang kerjanya menghambat proses pembekuan darah. Yang termasuk antikoagulan adalah heparin dan antikoagulan oral yaitu warfarin. Mekanisme kerja antikoagulan oral adalah di jalur ekstrinsik pada kaskade koagulasi dengan menghambat sintesa faktor faktor pembekuan yang dipengaruhi vitamin K yaitu protrombin, VII,IX dan X. 11,12 Pada penelitian penelitian sebelumnya pemberian warfarin untuk profilaksis VTE ( Venous thromboembolism ) biasanya dimulai dengan pemberian heparin atau LMWH ( low molecular weight heparin ), 11 sedang pemberian warfarin pada status hiperkoagulasi pada ulkus diabetik sampai saat ini sepengetahuan penulis belum ada. Oleh karena itu penulis tertarik untuk melakukan penelitian mengenai pemberian warfarin pada kelompok ini.

17 BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1. Hemostasis Hemostasis adalah proses fisiologis dalam tubuh untuk menghentikan perdarahan pada lesi vaskular. Komponen - komponen yang berperan dalam proses hemostasis yaitu pembuluh darah, trombosit, faktor - faktor pembekuan darah, protein antikoagulasi dan enzim fibrinolisis. Perubahan dalam keseimbangan antara aktivasi dan inhibisi pada sistem hemostasis akan menyebabkan kelainan berupa perdarahan atau trombosis. 13 Peran sistem vaskuler dalam mencegah perdarahan meliputi proses kontraksi pembuluh darah ( vasokonstriksi ), aktivasi trombosit dan pembekuan darah. Sel endotel pembuluh darah yang utuh bersifat antikoagulan dengan menghasilkan inhibitor trombosit ( Nitrogen oksida, prostasiklin, ADP-ase), inhibitor bekuan darah/lisis (trombomodulin, heparan, tissue plasminogen activator, urokinase plasminogen aktivator, inhibitor jalur faktor jaringan). Sel endotel ini dapat terluka karena berbagai rangsangan seperti asidosis, hipoksia, endotoksin, oksidan, sitokin dan shear stress. Jika lapisan endotel rusak, maka jaringan ikat dibawah endotel seperti serat kolagen, serat elastin dan membrana basalis terbuka, sehingga di mulainya aktivasi trombosit ( adesi, agregrasi sehingga terjadi sumbat trombosit ). Endotel pembuluh darah yang tidak utuh akan bersifat prokoagulan dengan menyebabkan vasokonstriksi lokal, menghasilkan faktor koagulasi (tromboplastin, faktor von Willebrand, aktivator dan inhibitor protein C, inhibitor aktivator plasminogen tipe 1), serta mengaktifkan faktor XI dan XII

18 Trombosit berperan penting dalam proses hemostasis yaitu pembentukan dan stabilisasi sumbat trombosit. Pembentukan sumbat trombosit melalui beberapa tahap reaksi yaitu aktivasi trombosit : adhesi trombosit pada daerah yang mengalami kerusakan, aggregasi trombosit dan reaksi degranulasi. Trombosit akan teraktivasi jika terpapar dengan berbagai protein prokoagulan yang dihasilkan oleh sel endotel yang rusak. Adhesi trombosit ialah suatu proses melekatnya trombosit pada permukaan asing, terutama serat kolagen. Adesi trombosit terutama tergantung pada protein plasma yang disebut faktor von Willebrand (vwf), yang menjembatani trombosit dengan jaringan subendotel. Aggregasi trombosit ialah proses melekatnya trombosit dengan trombosit lain, yang mula mula dicetuskan oleh ADP yang dikeluarkan oleh trombosit yang melekat pada serat subendotel. Selama proses agregasi, trombosit berubah bentuk menjadi bulat disertai pembentukan pseudopodi, yang mengakibatkan granula trombosit akan terkumpul di tengah dan akhirnya trombosit akan melepaskan isi granul ( degranulasi ). Pada proses degranulasi, trombosit akan melepaskan berbagai senyawa yang terdapat dalam granul sitoplasma trombosit (serotonin, katekolamin, histamin, ADP, ATP, siklik AMP, ion kalsium dan kalium, faktor trombosit 3 dan 4, B-tromboglobulin, PDGF, plasminogen, fibrinogen, protein plasma, tromboksan A2). Senyawa-senyawa ini akan menstimulasi aktivasi dan aggregasi trombosit lebih lanjut hingga menghasilkan sumbat trombosit yang stabil, mengaktifkan membran fosfolipid dan memfasilitasi pembentukan komplek protein koagulasi yang terjadi secara berurutan. 17 Teori yang banyak dianut untuk menerangkan proses pembekuan darah adalah teori cascade atau waterfall yang dikemukakan oleh Mac Farlane, Davie dan Ratnoff. Faktor pembekuan beredar dalam darah sebagai prekursor yang akan diubah menjadi enzim bila diaktifkan. Enzim ini akan mengubah prekursor selanjutnya untuk menjadi

19 enzim. Jadi mula-mula faktor pembekuan darah bertindak sebagai substrat dan kemudian sebagai enzim. Proses pembekuan darah dimulai melalui dua jalur yaitu jalur intrinsik yang dicetuskan oleh adanya fase kontak dan pembentukan kompleks aktivator F.X. Kemudian jalur ini akan meliputi diaktifkannya F.XII, F.XI, F.IX, F.VIII, High Molecular Weight Kininogen (HMWK), Pre Kallikrein (PK), PF.3 dan ion kalsium. Jalur ekstrinsik terdiri dari reaksi tunggal yaitu dengan adanya ion kalsium, faktor kallikrein dan faktor tromboplastin jaringan oleh karena adanya pembuluh darah yang luka, maka faktor VII akan teraktifasi menjadi faktor VIIa. Kedua jalur ini kemudian akan bergabung menjadi jalur bersama, yaitu faktor VIIa ( jalur ekstrinsik ), faktor Ixa, PF3, ion Ca ( jalur intrinsik ) akan mengaktifkan faktor X menjadi Xa, serta melibatkan F.V, PF-3, protrombin dan fibrinogen. Rangkaian reaksi koagulasi ini akan membentuk trombin dan mengubah fibrinogen menjadi benangbenang fibrin yang tidak larut. Fibrin sebagai hasil akhir dari proses pembekuan darah akan menstabilkan sumbatan trombosit. 18,19 Perlu ada mekanisme kontrol untuk mencegah aktivasi dan pemakaian faktor pembekuan darah secara berlebihan yaitu melalui aliran darah, mekanisme pembersihan seluler dan inhibitor alamiah. Aliran darah yang stabil akan menghilangkan dan mengencerkan faktor pembekuan darah yang aktif dari tempat luka, sehingga faktor pembekuan darah yang aktif ini akan dibersihkan dari sirkulasi darah oleh hati. Plasma darah mengandung sejumlah protein yang dapat menghambat enzim proteolitik yang disebut sebagai inhibitor seperti antitrombin, alfa 2 makroglobulin, alfa 1 antitripsin, C1 esterase inhibitor, protein C, protein S. Inhibitor ini berfungsi untuk membatasi reaksi koagulasi agar tidak berlangsung secara berlebihan sehingga pembentukan fibrin hanya terbatas disekitar daerah yang mengalami luka. Antitrombin akan menghambat aktivitas trombin, F.XIIa, F.XIa,

20 F.Xa, F.IXa, F.VIIa, plasmin dan kalikrein. Protein C yang diaktifkan oleh trombin dengan kofaktor trombomodulin akan memecah F.Va dan F.VIIIa menjadi bentuk yang tidak aktif dengan adanya kofaktor protein S. Alfa 1 antitripsin akan berperan dalam menginaktifkan trombin, F.XIa, kalikrein dan HMWK. C1 inhibitor akan menghambat komponen pertama dari sistem komplemen, F.XIIa, F.XIa dan kalikrein. 17,19 Fibrinolisis adalah proses penghancuran deposit fibrin, sehingga aliran darah akan terbuka kembali. Sistem fibrinolisis mulai bekerja sesaat setelah terbentuknya bekuan fibrin. Sistem fibrinolisis terdiri dari 3 komponen utama yaitu : plasinogen yang akan diaktifkan menjadi plasmin, aktifator plasminogen dan inhibitor plasmin. Deposisi fibrin akan merangsang aktivasi plasminogen menjadi plasmin oleh aktivator plasminogen seperti tissue plasminogen aktivator (t-pa), urokinase plasminogen aktivator (u-pa), F.XIIa dan kallikrein. Plasmin yang terbentuk akan memecah fibrinogen dan fibrin menjadi fibrinogen degradation product (FDP). Dengan proses ini fibrin yang tidak diperlukan dilarutkan sehingga hambatan terhadap aliran darah dapat dicegah. Untuk menghindari terjadinya aktivitas fibrinolisis yang berlebihan, tubuh mempunyai mekanisme kontrol berupa inhibitor aktivator plasminogen (PAI-1) yang akan menginaktivasi t-pa maupun u-pa, dan alfa 2 antiplasmin yang akan menetralkan aktivitas plasmin yang masuk ke sirkulasi. 14, Patofisiologi Trombosis Trombosis adalah pembentukan suatu massa abnormal yang berasal dari komponen-komponen darah ( trombus ) dalam pembuluh darah dan ruang jantung. Berdasarkan teori triad of Virchow`s, terdapat 3 hal yang berperan dalam patofisiologi trombosis yaitu kelainan dinding pembuluh darah, perubahan aliran darah, dan

21 perubahan daya beku darah. Trombosis terjadi bila terdapat gangguan keseimbangan antara faktor resiko trombosis dan inhibitor trombosis 14,20,21 Sel endotel pembuluh darah yang utuh yang bersifat nontrombogenik, sehingga mencegah trombosit menempel pada permukaannya. Sifat non trombogenik ini akan hilang bila endotel mengalami kerusakan/terkelupas karena berkurangnya produksi senyawa antitrombotik dan meningkatnya produksi senyawa protrombotik. Berbagai senyawa protrombotik yang dilepaskan ini akan mengaktifkan sistem pembekuan darah dan menyebabkan menurunnya aktifitas fibrinolisis sehingga meningkatkan kecenderungan untuk terjadi trombosis. Bila kerusakan endotel terjadi sekali dan dalam waktu singkat, maka lapisan endotel normal akan terbentuk kembali, proliferasi sel otot polos berkurang dan intima menjadi tipis kembali. Bila kerusakan endotel terjadi berulang-ulang dan berlangsung lama, maka proliferasi sel otot polos dan penumpukan jaringan ikat serta lipid berlangsung terus sehingga dinding arteri akan menebal dan terbentuk bercak aterosklerosis. Bila bercak aterosklerotik ini robek maka jaringan yang bersifat trombogenik akan terpapar dan terjadi pembentukan trombus. 14,20 Aliran darah yang melambat bahkan stagnasi menyebabkan gangguan pembersih faktor koagulasi aktif, mencegah bercampurnya faktor koagulasi aktif dengan penghambatnya, mencegah faktor koagulasi aktif dilarutkan oleh darah yang tidak aktif. Keadaan ini akan mengakibatkan terjadinya akumulasi faktor-faktor pembekuan yang aktif dan dapat merusak dinding pembuluh darah. Stagnasi aliran darah ini dapat diakibatkan oleh imobilisasi, obstruksi vena dan meningkatnya viskositas darah. 20,22. Menurut beberapa peneliti, darah penderita trombosis lebih cepat membeku dibandingkan orang normal dan pada penderita-penderita tersebut dijumpai

22 peningkatan kadar berbagai faktor pembekuan terutama fibrinogen, F.V, VII, VIII dan X. Menurut Schafer penyebab lain yang dapat menimbulkan kecenderungan trombosis yaitu defisiensi AT, defisiensi protein C, defisiensi protein S, disfibrinogenemia, defisiensi F.XII dan kelainan struktur plasminogen. 20,22, Gangguan hemostasis pada Ulkus kaki diabetes Gangguan pada sistem hemostatik dapat tejadi jauh sebelum DM terdiagnosis. Pada kondisi sindroma metabolik, gangguan sistem hemostatik sering kali sudah terjadi. Pasien DM sering disertai sindrom metabolik : hipertensi, dislipidemia, obesitas, disfungsi endotel dan faktor protrombotik yang semuanya akan memicu dan memperberat komplikasi kardiovaskuler. 14 Dari penelitian penelitian diketahui bahwa pada diabetisi terdapat keadaan status hiperkoagulasi yang disebabkan hiperglikemia, hiperinsulinemia dan resistensi insulin yang mana keadaan keadaan tersebut dapat mencetuskan terjadinya perubahan dalam faal hemostasis yaitu terjadi peningkatan aktifitas koagulasi dan penurunan aktifitas fibrinolisis. 2,6,7 Hiperglikemia juga akan menyebabkan gangguan fungsi fungsi trombosit, sehingga akan memperbesar kemungkinan terjadinya keadaan prokoagulasi. 3 Perubahan faal hemostasis ( keadaan protrombotik ) yaitu disebabkan karena adanya resistensi insulin terutama yang terjadi pada pasien DM Tipe 2. Peningkatan fibrinogen serta aktivitas faktor VII, faktor VIII dan Plasminogen Activator Inhibitor (PAI) 1 didalam plasma maupun didalam plak aterosklerotik akan menyebabkan penurunan urokinase, kadar tpa dan kadar PGI 2 dan meningkatkan agregasi trombosit Terjadi juga peningkatan Tromboxan A4 dan B2 dan soluble Intercellular Adhesion Molecule (sicam-1) dan kadar s-e-selectin. 26,27 Penanda

23 aktivasi koagulasi, seperti trombin-anti trombin kompleks (TATcs), dijumpai meningkat penderita DM tipe 2. 24,28 Peningkatan fibrinogen diduga karena meningkatnya aktivitas faktor VII yang berhubungan dengan terjadinya hiperlipidemi post prandial. Over ekspresi PAI-1 diduga terjadi akibat pengaruh langsung dari insulin dan proinsulin. 28,29 Gangguan hemostasis ini akan mempermudah terjadinya aktivasi proses hemostasis dan menyebabkan respon koagulasi yang terjadi berlangsung secara berlebihan. Status hiperkoagulasi ini akan menyebabkan diabetisi cenderung untuk mengalami trombosis dibandingkan dengan non diabetisi. 26,31,32 Suhartono di Medan melaporkan, pada 37 pasien ulkus kaki diabetik didapati keadaan hiperkoagulasi sebanyak 65% (24 orang). 33 Sekitar 80% penyebab kematian pada DM berhubungan dengan trombosis yang terjadi pada pembuluh darah jantung, otak dan kaki yang bermanifestasi klinik sebagai infark miokard, stroke, ulkus dan gangren kaki diabetik. 3,4 Pembuluh darah pada daerah ekstremitas bawah bagian distal merupakan salah satu daerah yang sering mengalami trombosis pada diabetisi. Adanya trombosis akan menganggu pendistribusian darah ke daerah luka sehingga menghambat proses penyembuhan luka dan menyebabkan terjadinya gangren. Trombosis merupakan penyulit yang meningkatkan angka morbiditas dan mortalitas dalam pengelolaan komplikasi ulkus kaki diabetik. Mardi dkk (2004) mendapatkan ulkus kaki diabetik sebanyak 28,4% dari penderita kaki diabetik yang menjalani perawatan di RSUD Koja Jakarta Utara dari tahun , dimana 72,1% diantaranya telah terjadi gangren. 34 Sedangkan Tseng (2003) dalam survei yang dilakukan pada populasi kaki diabetes di Taiwan menemukan 26,9% ulkus kaki diabetik akhirnya berkembang menjadi gangren. 35 Sekitar 50-70% amputasi pada ulkus kaki diabetik disebabkan

24 oleh adanya gangren. Sebanyak 11-41% akan meninggal dalam setahun setelah mengalami amputasi, 20 50% setelah 3 tahun pasca amputasi dan % setelah 5 tahun pasca amputasi Keadaan hiperkoagulasi pada diabetes berhubungan dengan peningkatan produksi faktor jaringan, suatu prokoagulan poten oleh sel endotel dan VSMS, serta peningkatan faktor koagulasi plasma seperti faktor VII. Hiperglikemi juga berhubungan dengan penurunan kadar antikoagulan endogen seperti antitrombin dan protein C, gangguan fungsi fibrinolitik, dan peningkatan produksi PAI-1. 10,25 Kelainan tersebut terlihat pada peningkatan viskositas darah dan fibrinogen. Peningkatan viskositas darah dan fibrinogen berkorelasi dengan abnormalitas Ankle Brachial Index(ABI) pada pasien dengan Peripheral Arterial Disease (PAD), dan peningkatan fibrinogen dan produk degradasinya berhubungan dengan perkembangan dan komplikasi PAD. 25 Aktivasi koagulasi pada ulkus kaki diabetik juga dapat terjadi oleh karena adanya invasi mikroba pada dinding pembuluh darah atau adanya edema jaringan di sekitar daerah luka. 36 Infeksi berperan penting pada perkembangan gangren Peranan warfarin Warfarin (anti koagulan oral) diperkenalkan pertama kali pada tahun Obat ini bekerja dengan mempengaruhi sintesis faktor pembekuan darah tergantung dari vitamin K seperti faktor pembekuan II, VII, IX dan X dan pembekuan protein induced by vitamin K absent or antagonist (PIVKA). 11,12,38,39 Warfarin diabsorbsi diusus halus dan memasuki sirkulasi darah, dimetabolisme di mikrosom sel hati, dan akan menghambat kerja vitamin K. Penghambatan kerja vitamin K meyebabkan penurunan sintesis faktor pembekuan II, VII, IX dan X serta pembentukan PIVKA. 11,12,39

25 Warfarin termasuk ke dalam golongan obat antikoagulan yang dipakai untuk mencegah terjadinya trombosis. 39,40 Pemberian antikoagulan oral (warfarin) akan mempengaruhi kerja vitamin K pada sintesa faktor pembekuam II, VII, IX dan X di dalam sel hati. Menurut Deykin dan Verstraete, kerja utama dari obat antikoagulan oral adalah menghambat kerja enzim epoksid reduktase, sehingga perubahan vitamin K epoksid menjadi vitamin K terganggu, akibatnya terjadi penumpukan prekursor faktor-faktor tergantung vitamin K. Menurut Deykin, antikoagulan oral juga dapat menghambat vitamin K menjadi vitamin K 1 hidrokuinon. Penghambatan kerja vitamin K menyebabkan terjadinya penurunan sintesis faktor II, VII, IX dan X. 11,40 Penurunan aktivitas faktor VII terjadi dalam 2 hari setelah pemberian antikoagulan oral dengan dosis yang besar. Diikuti penurunan faktor IX, X dab II secara berturut-turut. Setelah pemakaian selama 7 hari aktivitas ke 4 pembekuan tersebut akan sangat rendah di dalam darah. 11 Warfarin mempunyai rentang dosis terapi yang sempit. Dimana dosis inadekuat menyebabkan efikasi menurun, dan dosis yang berlebihan akan menyebabkan perdarahan. 41,42 Crowther dkk membandingkan dosis inisial antara 5 mg (32 subjek) dan 10 mg warfarin (21 subjek) untuk mencapai target INR 2,0-3,0 setelah 5 hari perlakuan. Didapati 24 % grup 10 mg dan 7 % grup 5 mg mempunyai nilai INR > 3,0 pada hari ke 4 perlakuan, yang memperbesar resiko perdarahan. 43 Raskob G dkk, membandingkan efek terapi warfarin dosis rendah (3 mg) dengan aspirin 80 mg terhadap faktor VII yang teraktifasi pada 33 pasien penyakit jantung koroner stabil. Didapati peningkatan mean INR dan penurunan faktor VII setelah 1 minggu perlakuan dengan p < 0,

26 Hull dkk melaporkan bahwa terapi warfarin dengan intensitas moderat ( dengan hasil INR 2,0 3,0 ) adalah regimen yang sama efektif dibanding terapi warfarin dengan intensitas tinggi ( INR 3,0 4,5 ) untuk mencegah tromboemboli vena rekuren. Terapi dengan intensitas moderat juga berhubungan dengan resiko perdarahan yang lebih rendah. 45 Levine dkk, melaporkan bahwa menjaga rasio INR berkisar 1,3 1,9 menurunkan resiko untuk terjadinya tromboemboli vena sebanyak 85 %, tanpa meningkatkan resiko perdarahan. 46 Ridker dkk melaporkan profilaksis warfarin dengan target INR 1,5 2,0, lebih superior dibanding plasebo untuk mencegah tromboemboli rekuren pada pasien yang telah mendapat terapi warfarin selama 3 bulan dengan intensitas konvensional ( target INR 2,0 3,0 ), dimana tidak didapatkan peningkatan signifikan untuk komplikasi perdarahan mayor. 47 Studi studi di AS dan Kanada menilai resiko dan keuntungan pemakaian warfarin dan dan aspirin untuk pencegahan stroke emboli pada pasien dengan fibrilasi atrial tanpa kelainan valvular, seperti : SPAF ( The Stroke Prevention in Atrial Fibrillation ) study, BAATAF ( The Boston Area Anticoagulation Trial in Atrial Fibrillation ) study, SPINAF ( The Stroke Prevention in Nonrheumatic Atrial Fibrillation ) study dan AFASAK ( The Atrial Fibrillation, Aspirin, and Anticoagulation ) study di Copenhagen. Studi studi tersebut menyimpulkan bahwa terapi warfarin dengan target terapeutik INR 2,0 3,0, mengurangi resiko stroke sebanyak 79 %, tanpa meningkatkan resiko perdarahan. 48,49

27 Pada gambar 1 terlihat skema sistem koagulasi dan fibrinolisis.

28 Gambar 2. Mekanisme kerja warfarin pada sistem koagulasi dan (dalam lingkaran merah)

29 2.5. Pemeriksaan penyaring hemostasis Adanya gangguan hemostasis dapat diketahui dengan melakukan beberapa pemeriksaan laboratorium yang dapat mengevaluasi aktivitas koagulasi dan aktivitas fibrinolisis. Pemeriksaan yang secara rutin dapat dilakukan antara lain : plasma prothrombin time, INR, activated partial thromboplastin time, thrombine time dan kadar D-Dimer. 8,50 Masa prothrombin plasma (PT) digunakan untuk menguji pembekuan darah melalui jalur ekstrinsik dan jalur bersama yang melibatkan faktor pembekuan VII, X, V, protrombin dan fibrinogen. Pemeriksaan ini adalah mengukur lamanya terbentuk bekuan bila ke dalam plasma yang diinkubasi pada suhu 37 o ditambahkan reagan tromboplastin jaringan dan kalsium. Nilai normal dari pemeriksaan ini berkisar antara detik. 8,50 Masa thromboplastin parsial teraktivasi (aptt) digunakan untuk menguji pembekuan darah melalui jalur intrinsik dan jalur bersama yang melibatkan faktor XII, prekalikrein, kininogen, faktor XI, IX, VIII, X, V, protrombin dan fibrinogen. Prinsip pemeriksaan ini adalah mengukur lama terbentuknya bekuan bila kedalam plasma ditambahkan reagen tromboplastin parsial dan aktivator serta ion kalsium pada suhu 37 o C. Reagen tromboplastin parsial adalah fosfolipid sebagai pengganti PF-3. Nilai normal dari pemeriksaan in berkisar antara detik. 8,50 Masa trombin digunakan untuk menguji perubahan fibrinogen menjadi fibrin. Prinsip pemeriksaan ini adalah mengukur lama terbentuk nya bekuan pada suhu 37 o C bila ke dalam plasma ditambahkan reagen trombin. Nilai normal dari pemeriksaan ini berkisar antara detik. 8,50 D-Dimer merupakan suatu protein yang dilepaskan kedalam sirkulasi selama proses penghancuran bekuan fibrin. D-Dimer digunakan untuk mendeteksi cross

30 linked fibrin dari fragmen protein yang dihasilkan oleh aktivitas proteolitik plasmin terhadap fibrin atau fibrinogen. Kadar D-dimer normal < 500 ng/dl. 8 Meningkatnya kadar D-dimer berhubungan dengan meningkatnya aktivitas sistem koagulasi. 8,50 Sebelum terapi antikoagulan oral diberikan maka harus diperiksa jumlah trombosit, serta data awal tes hemostasis antara lain seperti PT, INR, aptt, Trombin Time, Fibrinogen plasma, FDP/D dimer dll. 8,11

31 BAB III PENELITIAN SENDIRI 3.1. Latar Belakang Hiperglikemia dan resistensi insulin pada penderita diabetes melalui berbagai mekanisme akan menyebabkan peningkatan aktivitas koagulasi dan penurunan aktivitas fibrinolisis, sehingga penderita diabetes mengalami keadaan hiperkoagulasi dimana darah lebih mudah untuk membeku atau mengalami trombosis dibandingkan dengan keadaan fisiologi normal. 23,24,29 Trombosis menjadi salah satu penyulit yang meningkatkan angka morbiditas dan mortalitas dalam pengelolaan komplikasi ulkus kaki diabetik. Terjadinya trombosis akan mengganggu suplai darah ke daerah luka sehingga akan menghambat proses penyembuhan luka dan menyebabkan terjadinya gangren. Salah satu upaya untuk mengurangi kecacatan dan kematian akibat ulkus kaki diabetik dapat dilakukan dengan mencegah terjadinya trombosis pada pembuluh darah yang memberikan suplai darah ke daerah luka melalui pemberian antikoagulan dan anti aggregasi trombosit. 8 Upaya untuk mencegah terjadinya trombosis dalam pengelolaan ulkus kaki diabetik pada saat ini dilakukan dengan pemberian anti agregasi trombosit seperti aspirin, clopidogrel dan cilostazol. 10,54,55 Pemberian antikoagulan belum menjadi perhatian. Tatalaksana ini menunjukkan bahwa keadaan hiperkoagulasi sebagai faktor risiko terhadap kejadian trombosis masih belum mendapat perhatian dalam upaya pengelolaan ulkus kaki diabetik. Kalani dkk dalam penelitiannya pada penderita ulkus kaki diabetika kronik di Swedia, mendapatkan adanya hubungan antara kepadatan struktur gel fibrin yang terbentuk dengan fungsi hemostasis. Pada kelompok penderita yang mendapat dalteparin dan aspirin dijumpai perbaikan fungsi mikrosirkulasi kulit dan angka

32 amputasi yang lebih rendah dibandingkan dengan kelompok yang memperoleh aspirin dan plasebo. 56,57 Beberapa literatur menyebutkan bahwa warfarin bekerja dengan memperlihatkan efek antikoagulan dan efek anti trombosis. Wessler dan Gitel melaporkan efek antitrombosis dapat dilihat setelah 6 hari terapi, sedangkan efek antikoagulan dapat diamati setelah 2 hari terapi warfarin. Hal ini diduga karena pada fase induksi terapi warfarin penurunan dari faktor faktor pembekuan berakibat pada pemanjangan rasio PT pada 2 hari pertama, sedang efek antitrombosis didapatkan setelah hari ke 4 atau ke Data mengenai pemberian warfarin pada penderita ulkus kaki diabetik dengan status hiperkoagulasi sampai saat ini sepengetahuan penulis belum ada di Indonesia, khususnya di Medan. Oleh karena itu penulis tertarik untuk melakukan penelitian ini.

33 3.2. Perumusan Masalah Apakah terdapat pemanjangan status koagulasi pada penderita ulkus kaki diabetik setelah diberikan warfarin dibanding kontrol Hipotesa Terdapat pemanjangan status koagulasi pada penderita ulkus kaki diabetik setelah pemberian warfarin dibanding kontrol. 3,4. Tujuan penelitian Untuk mengetahui adanya pemanjangan status koagulasi pada penderita ulkus kaki diabetik setelah pemberian warfarin dibandingkan dengan kontrol Manfaat penelitian - Untuk mengetahui manfaat pemberian warfarin terhadap status hiperkoagulasi pada penderita ulkus kaki diabetik sehingga dapat menambah modalitas dalam pengelolaan ulkus kaki diabetik. - Sebagai data dasar untuk penelitian selanjutnya dalam upaya menurunkan morbiditas dan mortalitas gangren kaki diabetik

34 3.6. Kerangka Konsepsional Anti agregasi + Warfarin Selama 7 hari Status Koagulasi Akhir D M + ulkus kaki diabetik Status Hiper koagulasi Random sampling sederhana Dibanding kan Anti agregasi Tanpa Warfarin Selama 7 hari Status Koagulasi Akhir 3.7. BAHAN DAN CARA Desain Penelitian Penelitian dilakukan secara uji klinis dengan perlakuan ulang (pre dan post test design) Definisi Operasional DM tipe 2 (Perkeni 2006) : Keluhan klasik diabetes + KGD sewaktu 200 mg/dl atau KGD puasa 126 mg/dl. Dalam 2 masa pemeriksaan : KGD sewaktu 200 mg/dl atau KGD puasa 126 mg/dl Ulkus kaki diabetik : Adanya manifestasi ulkus pada kaki penderita DM berdasarkan kriteria Wagner.

35 Kriteria ulkus kaki diabetik menurut Wagner : Grade 1 : ulkus superfisial tanpa terlibat jaringan dibawah kulit Grade 2 : ulkus dalam tanpa terlibat tulang / pembentukan abses. Grade 3 : ulkus dalam dengan selulitis/abses atau osteomielitis Grade 4 : gangren lokal Grade 5 : gangren luas / melibatkan keseluruhan kaki Pemeriksaan penyaring hemostasis : Pemeriksaan laboratorium yang terdiri dari hitung trombosit, aptt, INR, PT, TT, kadar fibrinogen dan D-dimer. PT : Pemeriksaan ini adalah mengukur lamanya terbentuk bekuan bila ke dalam plasma yang diinkubasi pada suhu 37 o ditambahkan reagan tromboplastin jaringan dan kalsium. Nilai normal berkisar antara detik INR : Di dapat dari rasio PT plasma yang di pangkatkan dengan ISI ( International Sensitivity Index ) dari reagen tromboplastin yang dipakai. aptt : Pemeriksaan ini adalah mengukur lama terbentuknya bekuan bila ke dalam plasma ditambahkan reagen tromboplastin parsial dan aktivator serta ion kalsium pada suhu 37 o C. Reagen tromboplastin parsial adalah fosfolipid sebagai pengganti PF-3. Nilai normal antara detik TT : Pemeriksaan ini adalah mengukur lama terbentuknya bekuan pada suhu 37 o C bila ke dalam plasma ditambahkan reagen trombin. Nilai normal berkisar antara detik

36 D-Dimer digunakan untuk mendeteksi cross linked fibrin dari fragmen protein yang dihasilkan oleh aktivitas proteolitik plasmin terhadap fibrin atau fibrinogen. Kadar D-dimer normal < 500 ng/dl Fibrinogen : Pemeriksaan lama terbentuknya bekuan fibrin dari fibrinogen secara enzimatik bila di dalam plasma di tambahkan reagen trombin Hiperkoagulasi : Bila satu atau lebih dari hasil pemeriksaan hemostasis dengan nilai : aptt < 0,8 x nilai kontrol PT < 0,8 x nilai kontrol INR < 0,9 Kadar D-dimer > 500 ng/l Kadar fibrinogen > 400 mg/dl Waktu dan Tempat Penelitian Waktu penelitian antara bulan Desember 2008 Juli 2009 RSUP H Adam Malik Medan, RSU Dr.Pirngadi Kota Medan dan beberapa rumah sakit lain Populasi Terjangkau Semua penderita DM tipe 2 dengan ulkus pada kaki berdasarkan kriteria Wagner grade 1-5 yang menjalani perawatan di RSU Dr.Pirngadi Kota Medan, RSUP H.Adam Malik dan beberapa rumah sakit lain Kriteria Inklusi - Penderita DM tipe 2 dengan ulkus di kaki menurut kriteria Wagner grade 1-5 dengan status hiperkoagulasi. - Bersedia mengikut i penelitian.

37 Kriteria Eksklusi - Menggunakan antikoagulan - Penderita hemofilia - Penderita sirosis hati - Kreatinin serum > 2 mg/dl - Riwayat amputasi kaki - Kehamilan - Sedang menderita penyakit keganasan, stroke dan miokard infark Populasi dan Sampel Perkiraan besar sampel : Rumus yang digunakan η (Zα + Zβ)S = x 1 x 2 2 zα = nilai baku normal berdasarkan α = 0,05 Zα = 1,96 zβ = nilai baku normal berdasarkan β = 0,05 Zβ = 1,64 S = simpangan baku kedua perkiraan perbedaan = 0,18 x1 x 2 = selisih rerata minimal yang dianggap bermakna = 0,26 (1,96 + 1,282)(0,293) n = 0,26 η = 14,4 15 Jadi besar sampel dan kontrol masing masing minimal 15 orang Cara Penelitian - Seluruh subjek penelitian dimintakan persetujuan secara tertulis tentang kesediaan mengikuti penelitian (informed consent).

38 - Dilakukan pengambilan data subjek penelitian meliputi : umur, jenis kelamin, lamanya menderita diabetes dan ulkus di kaki, pengobatan yang diperoleh. - Dilakukan pengambilan darah vena sebanyak 5 ml untuk pemeriksaan penyaring hemostasis meliputi hitung trombosit, PT, aptt, INR, TT, kadar fibrinogen dan D-dimer pada subyek dan kontrol - Dilakukan pengambilan sampel dengan cara random sampling sederhana, dimana sampel dengan hasil pemeriksaan penyaring hemostasis yang termasuk dalam kriteria status hiperkoagulasi akan dibagi menjadi 2 grup. Sampel dengan nomor urut ganjil masuk ke dalam grup kontrol dan sampel dengan nomor urut genap masuk ke dalam grup subjek. - Pada grup subjek diberikan kapsul yang berisi warfarin 5 mg, dan pada grup kontrol diberikan kapsul plasebo yang berisi saccharum lactis. Ke 2 grup mendapatkan terapi standar lain untuk ulkus kaki diabetik, seperti pemberian antibiotik, obat anti diabetik oral / insulin, antiagregasi trombosit, dan perawatan ulkus. - Setelah 7 hari perlakuan, diambil darah vena sebanyak 5 ml untuk pemeriksaan penyaring hemostasis kembali pada subjek dan kontrol

39 Analisa Data Data kuantitatif ditampilkan dalam bentuk mean ± SD. Data kategorikal ditampilkan dalam bentuk jumlah dan persentase. Untuk membandingkan perbaikan status hiperkoagulasi sebelum dan sesudah 7 hari antara subjek dan kontrol dengan menggunakan uji t berpasangan. Hasil analisa statistik memiliki kemaknaan jika nilai p < 0,05. Pengolahan data dilakukan dengan menggunakan program SPSS.

40 Kerangka Operasional DM tipe 2 + Ulkus kaki Diabetik Kriteria inklusi Kriteria eksklusi - ANAMNESA - PEMERIKSAAN FISIK PEMERIKSAAN HEMOSTASIS aptt,inr, PT,TT, Kadar fibrinogen, Kadar D-dimer normokoagulasi hipokoagulasi hiperkoagulasi randomisasi KONTROL : Anti agregasi Tanpa Warfarin Selama 7 hari SUBJEK PENELITIAN : Anti agregasi + Warfarin Status koagulasi Analisa Data Hasil

41 BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN 4.1. HASIL PENELITIAN Karakteristik Subyek Penelitian Seluruh peserta yang ikut menyelesaikan penelitian berjumlah 16 orang subjek dan 16 orang kontrol. Seluruh pasien baik subjek maupun kontrol mendapat anti agregasi yaitu Asam Asetil Salisilat 1x 80 mg sebagai tatalaksana standar ulkus kaki diabetik. Pada Tabel 1 diperlihatkan data dasar seluruh penderita ulkus kaki diabetes baik subjek maupun kontrol. Umur rerata grup subjek 50,1 ± 5,7 tahun, tidak berbeda bermakna dengan rerata umur grup kontrol (53,75 ± 7,6, p=0,134). grup Subjek terdiri dari 9 orang laki laki dan 7 orang perempuan., tidak berbeda bermakna dengan kontrol yaitu 4 orang laki laki dan 12 orang perempuan (p=0,072). Rerata lama menderita DM subjek 6,5 ± 4,6 tahun, tidak berbeda bermakna dengan kontrol (8,5 ± 6,7 tahun, p=0,319). Pada grup subjek dengan ulkus kaki grade 3 berjumlah 4 orang, grade 4 berjumlah 8 orang, dan grade 5 berjumlah 4. Pada grup kontrol dengan ulkus kaki grade 3 berjumlah 6 orang, grade 5 berjumlah 4 orang, dan grade 5 berjumlah 5 orang. Tidak dijumpai perbedaan bermakna untuk parameter IMT, KGD ad random dan parameter koagulasi seperti ratio PT, INR. aptt,tt dan D dimer antara subjek dan kontrol sebelum pemberian terapi Dijumpai perbedaan bermakna antara kedua grup untuk parameter jumlah trombosit, lamanya ulkus dan fibrinogen.

42 Tabel 1. Karakteristik Dasar Subyek Penelitian Parameter Subjek (n=16) Kontrol (n=16) P Rerata Rerata Umur (tahun) 50,1 ± 5,7 53,75 ± 7,6 0,134 Jenis kelamin P:L 9 : 7 12:4 0,072 IMT (kg/m 2 ) 22,7 ± 2,9 22,9 ± 3,2 0,851 KGD Adr (mg/dl) 239 ± ± 85 0,217 Lama DM (tahun) 6,5 ± 4,6 8,5 ± 6,7 0,319 Lama ulkus (bulan) 6,2 ± 4,2 2,9 ± 3,7 0,029* Hb (gr/dl) 11,4 ± 2,3 10,2 ± 1,2 0,071 Leukosit (10 3 /mm 3 ) 13,3 ± 4,9 10,75 ± 4,6 0,144 Trombosit (10 3 /mm 3 ) 393,9 ± 116,6 296,5 ± 101,1 0,017* Rasio PT 1,05 ± 0,12 1,05 ± 0,1 0,826 INR 1,03 ± 0,18 1,06 ± 0,09 0,513 Rasio aptt 0,99 ± 0,10 0,96±0,18 0,576 Rasio TT 1,06 ± 0,12 0,99 ± 0,28 0,416 Fibrinogen (mg/dl) 323 ± ± 93 0,016* D dimer (ng/ml) 1420 ± ± 815 0,502 Ulkus Grade Ulkus Grade Ulkus Grade Asam asetil salisilat 80 mg Keterangan : * bermakna secara statistik p < 0,05

43 Efek Pemberian Warfarin selama 7 hari Perubahan parameter status koagulasi kelompok subjek dan kontrol antara hari ke-0 dan hari ke-8 ditunjukkan pada Tabel 2. Tabel 2. Data status koagulasi kedua kelompok sebelum dan sesudah pemberian warfarin selama 7 hari Parameter Subjek Kontrol Ho H8 P H0 H8 P x ± SD x ± SD x ± SD x ± SD Rasio PT 1,05 ± 0.,12 1,24 ± 0,28 0,010* 1,05 ± 0,1 1,08±0,14 0,354 INR 1,03 ±0,18 1,34 ± 0,39 0,001* 1,06 ± 0,09 1,11±0,12 0,236 RasioaPTT 0,99 ± 0,10 1,12 ± 0,12 0,0001* 0,96±0,18 0,985±0,17 0,523 Rasio TT 1,06 ±0,12 1,12 ± 0,96 0,57 0,99 ± 0,28 1,08±0,24 0,295 Fibrinogen 323 ± ± 99 0, ± ± 187 0,100 D Dimer 1420 ± ±990 0, ± ± 823 0,804 Keterangan : * bermakna secara statistik p < 0,05 Pada kelompok kontrol yang tidak mendapat warfarin, tidak satupun dijumpai perbedaan yang signifikan antara hari 0 dan hari kedelapan baik pada rasio PT, INR, rasio aptt, rasio TT, Fibrinogen maupun D dimer. Pada kelompok subjek yang mendapat warfarin, perbedaan yang signifikan antara hari 0 dan hari kedelapan dijumpai pada rasio PT (1,05 ± 0,12 vs 1,24±0,28, p=0,010), INR (1,03 ± 0,18 vs 1,34±0,39, p=0,001), ratio aptt (0,99±0,10 vs 1,12±0,12, p=0,0001). Sementara pada rasio TT, Fibrinogen dan D Dimer tidak dijumpai perbedaan yang bermakna antara hari 0 dan hari kedelapan. Pada tabel 3 terlihat perbandingan data status koagulasi pada hari kedelapan antara kelompok subjek dan kelompok kontrol. Perbedaan yang signifikan antara kelompok subjek dan kelompok kontrol dijumpai pada ratio INR (1,34±0,39 vs