BAB II TINJAUAN UMUM INDUSTRI FARMASI. terbentuk karena hasil penggabungan/ merger antara dua perusahaan besar kimia

Transkripsi

1 BAB II TINJAUAN UMUM INDUSTRI FARMASI 2.1 Sejarah Sebagai suatu perusahaan farmasi bertaraf global, PT Aventis Pharma terbentuk karena hasil penggabungan/ merger antara dua perusahaan besar kimia farmasi yaitu PT Rhone Poulenc dengan PT Hoechst Marion Roussel Indonesia. PT Hoechst Marion Roussel Indonesia berasal dari Hoechst Indonesia yang berdiri pada tahun 1956 dan merupakan pendahulu dari PT Aventis Pharma. Kemudian, PT Hoechst Indonesia melakukan pengembangan menjadi PT Hoechst Pharmaceutical Indonesia pada tahun Kemudian tahun 1972, dilakukan produksi tablet Novalgin untuk pertama kalinya (Anonim, 2015). Pada tahun 1969 Hoechst Pharmaceutical Indonesia mengakuisisi Marion Merrel Dow, yaitu suatu perusahaan farmasi Amerika Serikat dan bersamaan dengan itu Hoechst AG mendirikan perusahaan divisi farmasinya, yaitu Hoechst Marrion Roussel Indonesia. Oleh karena perubahan tersebut, setahun kemudian PT Hoechst Pharmaceutical Indonesia melakukan perubahan nama menjadi PT Hoechst Marion Roussel Indonesia. Akhir tahun 1999, PT Hoechst Marion Roussel Indonesia bergabung dengan PT Rhone-Poulenc Rorer, suatu perusahaan kimia farmasi asal Perancis membentuk Aventis SA (Holding company) yang berkedudukan di Strassbourg, Perancis. Aventis SA mempunyai anak-anak perusahaan baru, antara lain Aventis Pharma AG yang berkedudukan di Frankfurt, Jerman. Di Indonesia, penggabungan antara PT Hoechst Marion Roussel Indonesia dengan PT Rhone-Poulenc Rorer diresmikan pada tahun 2001 dengan nama PT Aventis Pharma. Pada bulan Mei tahun 2007, PT Aventis Pharma

2 mendapatkan sertifikat ISO dan OHSAS Pada tahun 2007 dari bulan Januari sampai Maret 2010, PT Aventis Pharma mendapat sertifikat TGA. Setelah bergabung dengan Sanofi Synthelabo di tahun 2004, nama perusahaan berubah menjadi Sanofi Aventis, untuk kemudian berubah lagi menjadi Sanofi ditahun Sanofi grup di Indonesia terdiri atas dua badan hukum yaitu PT Aventis Pharma dan PT Sanofi Indonesia (Anonim, 2015). 2.2 Visi dan Misi Visi Menjadi perusahaan terkemuka yang didorong oleh inovasi, mampu memanfaatkan kesempatan-kesempatan dalam bidang ilmu kehidupan (Life Sciences) yang tengah berkembang pesat saat ini, bertekad untuk berperan utama dalam peningkatan kualitas kehidupan manusia dan turut bersumbangsih kepada pembangunan dunia, khususnya dengan mengatasi dan menangani berbagai penyakit melalui teknik diagnosa, terapi vaksin dan cara pengobatan yang inovatif (Anonim, 2015) Misi Menjadi perusahaan farmasi global yang memiliki tekad untuk memberi arti bagi para pasien, pemilik saham, karyawan dan masyarakat luas dengan menemukan, mengembangkan dan memasarkan produk-produk farmasi inovatif yang akan dapat memenuhi kebutuhan medis yang belum teratasi serta menuju pelayanan kesehatan dengan biaya lebih rendah. Perusahaan juga mempunyai tekad untuk menjadi pemimpin dalam era di mana perubahan-perubahan terjadi dengan cepat di industri ini (Anonim, 2015).

3 2.3 Lokasi dan Sarana Produksi PT Aventis Pharma berlokasi di Jalan Jenderal Ahmad Yani, Pulo Mas, Jakarta Timur yang merupakan kawasan industri ringan dan berdekatan dengan daerah pemukiman penduduk serta beberapa industry farmasi lainnya. PT Aventis Pharma berdiri di atas tanah seluas m 2 (150mx250m) dan berupa lapangan berumput seluas m 2. Dikawasan ini terdapat dua gedung utama yaitu Multi Purpose Building dan Factory Building. Multi Purpose Building digunakan untuk office termasuk Industrial Quality and Compliance Departement, sedangkan factory building terbagi menjadi dua bagian yaitu bagian produksi (processing and packaging) dan factory. Perluasan factory dibangun dan diperbaiki mengikuti synergi project factory upgrade (SPFU). Factory building terdiri dari dua lantai, yaitu: a. Grand floor yang digunakan untuk warehouse, solid processing, cream dan ointment processing, primary dan secondary packaging. Warehouse memiliki satu incoming airlock dan satu outgoing airlock. Antara warehouse dan area processing terdapat dua airlock untuk transfer material. Diantara warehouse dan secondary packaging terdapat dua airlock, yaitu airlock untuk mentransfer secondary packaging material dari warehouse ke secondary packaging area dan untuk mentransfer finished goods dari secondary packaging area ke factory. Layout dan design di ground floor diatur sedemikian rupa untuk menyediakan alur kerja dan urutan lalu lintas bahan satu arah untuk menghindari resiko mixed up. b. First floor digunakan untuk pasteur packaging dan digunakan untuk fasilitasfasilitas seperti loker, ruang ganti pakaian dan technical area.

4 Untuk ruang processing, sistem tata udara telah didesain menggunakan sistem AHU. Lantai dari beton bertulang yang dicat epoksi, langit-langit anti api dan dicat acrylic serta dinding anti api yang diplester dengan cat epoksi. Pada sudut ruangan berlekuk untuk menghindari tempelan debu, memiliki ruang antara dengan tekanan yang berbeda untuk menghindari kontaminasi dan mix-up, terdapat exhauster utnuk membuang udara keluar (tidak mengalami sirkulasi). Fasilitas bangunan lainnya yang dimiliki PT Aventis Pharma antara lain, laboratorium pengawasan mutu, warehouse, gedung pemasok energi dan instalasi pengolahan purified water. 2.4 Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB) Cara Pembuatan Obat yang Baik atau dikenal dengan istilah CPOB merupakan suatu pedoman yang menyangkut seluruh aspek produksi dan pengendalian mutu yang bertujuan menjamin obat dibuat secara konsisten, memenuhi persyaratan yang ditetapkan dan sesuai dengan tujuan penggunaan. Aspek-aspek dari CPOB meliputi manajemen mutu, personalia, bangunan dan fasilitas, peralatan, sanitasi dan higiene, produksi, pengawasan mutu, inspeksi diri, audit mutu dan audit & persetujuan pemasok, penanganan keluhan terhadap produk dan penarikan kembali produk dan produk kembalian, dokumentasi, pembuatan dan analisis berdasarkan kontrak, serta kualifikasi dan validasi (Badan Pengawas Obat dan Makanan, 2012) Manajemen Mutu Industri farmasi harus membuat obat sedemikian rupa agar sesuai dengan tujuan penggunaannya, memenuhi persyaratan yang tercantum dalam dokumen

5 izin edar (registrasi) dan tidak menimbulkan risiko yang membahayakan penggunaannya karena tidak aman, mutu rendah atau tidak efektif. Manajemen bertanggung jawab untuk pencapaian tujuan ini melalui suatu kebijakan mutu yang memerlukan partisipasi dan komitmen dari semua jajaran di semua departemen di dalam perusahaan, para pemasok dan para distributor. Untuk mencapai tujuan mutu secara konsisten dan dapat diandalkan, diperlukan manajemen mutu yang didesain secara menyeluruh dan diterapkan secara benar. Unsur dasar manajemen mutu adalah : a. Suatu infrastruktur atau sistem mutu yang tepat mencakup struktur organisasi, prosedur, proses dan sumber daya b. Tindakan sistematis yang diperlukan untuk mendapatkan kepastian dengan tingkat kepercayaan yang tinggi, sehingga produk yang dihasilkan akan selalu memenuhui persyaratan yang telah ditetapkan. Keseluruhan tindakan tersebut disebut pemastian mutu. Konsep keterkaitan mutu antara Manajemen mutu-pemastian mutu-cpob-pengawasan mutu antara lain : a. Pemastian mutu Pemastian mutu adalah suatu proses yang mencakup semua hal, baik secara tersendiri maupun kolektif yang akan mempengaruhi mutu obat yang dihasilkan. Pemastian mutu merupakan totalitas semua pengaturan yang dibuat dengan tujuan untuk memastikan bahwa obat yang dihasilkan memiliki mutu yang sesuai dengan tujuan pemakaiannya.

6 b. Pengawasan mutu Pengawasan Mutu adalah bagian dari CPOB yang berhubungan dengan pengambilan sampel, spesifikasi dan pengujian, serta dengan organisasi, dokumentasi dan prosedur pelulusan yang memastikan bahwa pengujian yang diperlukan dan relevan telah dilakukan dan bahwa bahan yang belum diluluskan tidak digunakan serta produk yang belum diluluskan tidak dijual atau dipasok sebelum mutunya dinilai dan dinyatakan memenuhi syarat. Setiap industri farmasi hendaklah mempunyai fungsi Pengawasan Mutu. Fungsi ini hendaklah independen dari bagian lain. Sumber daya yang memadai hendaklah tersedia untuk memastikan bahwa semua fungsi Pengawasan Mutu dapat dilaksanakan secara efektif dan dapat diandalkan. c. Pengkajian produk Pengkajian mutu produk secara berkala hendaklah dilakukan terhadap semua obat terdaftar, termasuk produk ekspor, dengan tujuan untuk membuktikan konsistensi proses, kesesuaian dari spesifikasi bahan awal, bahan pengemas dan produk jadi, untuk melihat tren dan mengidentifikasi perbaikan yang diperlukan untuk produk dan proses. Industri farmasi hendaklah melakukan evaluasi terhadap hasil kajian, dan suatu penilaian hendaklah dibuat untuk menentukan apakah tindakan perbaikan dan pencegahan ataupun validasi ulang hendaklah dilakukan. Alasan tindakan perbaikan hendaklah didokumentasikan. Tindakan pencegahan dan perbaikan yang telah disetujui hendaklah diselesaikan secara efektif dan tepat waktu. Hendaklah tersedia prosedur manajemen untuk manajemen yang sedang berlangsung dan pengkajian aktivitas serta efektivitas prosedur tersebut yang diverifikasi pada saat inspeksi diri. Bila dapat dibenarkan secara ilmiah,

7 pengkajian mutu dapat dikelompokkan menurut jenis produk, misal sediaan padat, sediaan cair, produk steril, dan lain-lain. d. Manajemen risiko mutu Manajemen risiko mutu adalah suatu proses sistematis untuk melakukan penilaian, pengendalian dan pengkajian risiko terhadap mutu suatu produk. Hal ini dapat diaplikasikan secara proaktif maupun retrospektif (Badan Pengawas Obat dan Makanan, 2012) Personalia Sumber daya manusia sangat penting dalam pembentukkan dan penerapan sistem pemastian mutu yang memuaskan dan pembuatan obat yang benar. Oleh sebab itu, industri farmasi bertanggung jawab untuk menyediakan personil yang terkualifikasi dalam jumlah yang memadai untuk melaksanakan semua tugas. Tiap personil hendaklah memahami tanggung jawab masing-masing dan dicatat. Seluruh personil hendaklah memahami prinsip CPOB dan memperoleh pelatihan awal dan berkesinambungan, termasuk instruksi mengenai higiene yang berkaitan dengan pekerjaannya. Industri farmasi hendaklah memiliki personil yang sehat, terkualifikasi, dan berpengalaman praktis dalam jumlah yang memadai. Tiap personil tidak dibebani tanggung jawab yang berlebihan untuk menghindari risiko terhadap mutu obat. Personil kunci dalam industri farmasi mencakup kepala bagian produksi, kepala bagian pengawasan mutu dan kepala bagian manajemen mutu (pemastian mutu). Posisi personil kunci dalam industri farmasi dirancang sedemikian rupa sehingga bagian produksi, bagian pengawasan mutu maupun bagian manajemen

8 mutu dipimpin oleh seorang yang berlainan, yang tidak saling bertanggung jawab satu dengan yang lain (independen). Kepala bagian produksi hendaklah seorang Apoteker yang terdaftar dan terkualifikasi, memperoleh pelatihan yang sesuai, memiliki pengalaman praktis yang memadai dalam bidang pembuatan obat dan keterampilan manajerial, sehingga memungkinkan untuk melaksanakan tugas secara professional. Kepala bagian pengawasan mutu dan manajemen mutu (pemastian mutu) hendaklah seorang Apoteker terkualifikasi dan memperoleh pelatihan yang sesuai, memiliki pengalaman praktis yang memadai dan keterampilan manajerial, sehingga memungkinkan untuk melaksanakan tugasnya secara professional. Industri farmasi hendaklah memberikan pelatihan bagi seluruh personil yang karena tugasnya harus berada di dalam area produksi, gudang penyimpanan dan laboratorium (termasuk personil, teknik, perawatan dan petugas kebersihan), dan personil lain yang kegiatannnya dapat berdampak pada mutu produk. Pelatihan hendaklah diberikan secara berkesinambungan dan efektivitas penerapannnya hendaklah dinilai secara berkala. Pelatihan ini diberikan oleh orang yang terkualifikasi (Badan Pengawas Obat dan Makanan, 2012) Bangunan dan Fasilitas Bangunan dan fasilitas untuk pembuatan obat hendaklah memiliki desain, konstruksi dan letak yang memadai, serta disesuaikan kondisinya dan dirawat dengan baik untuk memudahkan pelaksanaan operasi yang benar. Tata letak dan desain ruangan harus dibuat sedemikian rupa untuk memperkecil risiko terjadinya kekeliruan, pencemaran silang dan kesalahan lain, dan memudahkan pembersihan, sanitasi dan perawatan yang efektif untuk menghindari pencemaran silang,

9 penumpukkan debu atau kotoran, dan dampak lain yang dapat menurunkan mutu obat. Letak bangunan hendaklah sedemikian rupa untuk menghindarkan pencemaran dari lingkungan sekelilingnya, seperti pencemaran dari udara, tanah dan air, serta dari kegiatan industri lain yang berdekatan. Apabila letak bangunan tidak sesuai, hendaklah diambil tindakan pencegahan yang efektif terhadap pencemaran tersebut. Bangunan dan fasilitas hendaklah didesain, dikontruksi, dilengkapi dan dirawat sedemikian agar memperoleh perlindungan maksimal terhadap pengaruh cuaca, banjir, rembesan dari tanah, serta masuk dan bersarang serangga, burung, binatang pengerat, kutu atau hewan lain. Hendaklah tersedia prosedur untuk pengendalian binatang pengerat dan hama. Adapun kegiatan-kegiatan yang hendaknya dilakukan di area yang ditentukan antara lain penerimaan bahan, karantina barang masuk, penyimpanan bahan awal dan bahan pengemas, penimbangan dan penyerahan bahan atau produk, pengolahan, pencucian peralatan, penyimpanan peralatan, penyimpanan produk ruahan, pengemasan, karantina produk jadi sebelum memperoleh pelulusan akhir, pengiriman produk dan laboratorium pengawasan mutu. Penimbangan bahan awal dan perkiraan hasil nyata produk dengan cara penimbangan hendaklah dilakukan di area penimbangan terpisah yang didesain khusus untuk kegiatan tersebut. Area ini dapat menjadi bagian dari area penyimpanan atau area produksi. Untuk memperkecil risiko akibat terjadinya pencemaran silang, suatu sarana khusus hendaklah disediakan untuk produksi obat tertentu seperti produk yang dapat menimbulkan sensitifitas tinggi. Produk

10 tersebut seperti antibiotik tertentu (penicillin), produk sitotoksik, produk hormon seks, serta produk biologi (yang berasal dari mikroorganisme hidup), serta produk non obat hendaklah diproduksi di bangunan terpisah. Tata letak ruang produksi sebaiknya dirancang sedemikian rupa untuk memungkinkan kegiatan produksi dilakukan di area yang saling berhubungan antara satu ruangan dengan ruangan lain mengikuti urutan tahap produksi dan menurut kelas kebersihan yang dipersyaratkan, mencegah kesesakan dan ketidakteraturan, serta memungkinkan terlaksananya komunikasi dan pengawasan yang efektif. Area penyimpanan hendaklah memiliki kapasitas yang memadai untuk menyimpan dengan rapi dan teratur berbagai macam bahan dan produk, seperti bahan awal dan bahan pengemas, produk antara dan produk jadi, produk dalam status karantina, produk yang telah diluluskan, produk yang ditolak, produk yang dikembalikan atau produk yang ditarik dari peredaran. Area penyimpanan hendaklah bersih, kering dan mendapat penerangan yang cukup serta dipelihara dalam batas suhu yang ditetapkan. Area pengawasan mutu (laboratorium) hendaklah terpisah dari area produksi. Area pengujian biologi, mikrobiologi dan radioisotope hendaklah dipisahkan satu dengan yang lain. Desain laboratorium hendaklah memperhatikan kesesuaian bahan bangunan yang dipakai, ventilasi dan pencegahan terhadap asap. Ruang istirahat dan kantin sebagai sarana pendukung hendaklah dipisah dari area produksi dan laboratorium pengawasan mutu. Sarana untuk mengganti pakaian kerja hendaklah berhubungan langsung dengan area produksi namun tempatnya terpisah. Letak bengkel perbaikan dan perwatan peralatan sedapat mungkin terpisah dari area produksi (Badan Pengawas Obat dan Makanan, 2012).

11 2.4.4 Peralatan Peralatan untuk pembuatan obat hendaklah memiliki desain dan konstruksi yang tepat, ukuran yang memadai serta ditempatkan dan dikualifikasi dengan tepat, agar mutu obat terjamin sesuai desain serta seragam dari batch ke batch dan untuk memudahkan pembersihan serta perawatan. Peralatan yang digunakan untuk menimbang, mengukur, menguji dan mencatat hendaklah diperiksa ketelitiannya secara teratur, serta dikalibrasi sesuai dengan prosedur yang telah ditetapkan. Perawatan juga hendaklah dilakukan menurut jadwal yang tepat agar tetap berfungsi dengan baik. Peralatan yang bersentuhan langsung dengan bahan awal, produk antara dan produk jadi tidak boleh menimbulkan reaksi, adisi atau absorbsi yang dapat mempengaruhi identitas, mutu atau kemurnian diluar batas yang ditentukan. Peralatan hendaklah didesain sedemikian rupa agar mudah dibersihkan. Peralatan tersebut dibersihkan sesuai prosedur tertulis yang rinci serta disimpan dalam keadaan bersih dan kering. Peralatan hendaklah ditempatkan sedemikian rupa untuk memperkecil kemungkinan terjadinya pencemaran silang antar bahan di area yang sama. Peralatan hendaklah dipasang sedemikian rupa untuk menghindari risikokekeliruan atau pencemaran. Peralatan satu sama lain hendaklah ditempatkan pada jarak yang cukup untuk menghindari kesesakan serta memastikan tidak terjadi kekeliruan dan campur baur produk. Peralatan hendaklah dirawat sesuai jadwal untuk mencegah malfungsi atau pencemaran yang dapat mempengaruhi identitas, mutu atau kemurnian produk. Prosedur tertulis untuk perawatan peralatan hendaklah dibuat dan dipatuhi.

12 Pelaksanaan perawatan dan pemakaian suatu peralatan utama hendaklah dicatat dalam log book alat yang menunjukkan tanggal, waktu, produk, kekuatan dan nomor setiap batch atau lot yang diolah dengan alat tersebut (Badan Pengawas Obat dan Makanan, 2012) Sanitasi dan Higiene Tingkat sanitasi dan higiene yang tinggi hendaklah diterapkan pada setiap aspek pembuatan obat. Ruang lingkup sanitasi dan higiene meliputi personil, bangunan, peralatan dan perlengkapan, bahan produksi serta wadahnya dan segala sesuatu yang dapat menjadi sumber pencemaran produk. Sumber pencemaran potensial hendaklah dihilangkan melalui suatu program sanitasi dan higienitas yang menyeluruh dan terpadu. Prosedur pembersihan, sanitasi dan higienitas hendaklah divalidasi dan dievaluasi secara berkala untuk memastikan efektivitas prosedur memenuhi persyaratan. Prosedur higiene perorangan termasuk persyaratan untuk mengenakan pakaian pelindung hendaklah diberlakukan bagi semua personil yang memasuki area produksi. Untuk menjamin perlindungan produk dari pencemaran dan untuk keamanan personil, hendaklah personil menggunakan perlengkapan pelindung yang bersih dan sesuai dengan tugasnya, termasuk penutup rambut. Semua personil yang berhubungan dengan proses pembuatan hendaklah memperhatikan tingkat higiene perorangan yang tinggi. Mereka hendaklah dilatih mengenai penerapan higiene perorangan. Bangunan yang digunakan untuk pembuatan obat hendaklah didesain dan dikonstruksi dengan tepat untuk memudahkan sanitasi yang baik. Hendaklah tersedia sarana toilet dalam jumlah yang cukup dengan ventilasi yang baik, serta

13 sarana yang memadai untuk penyimpanan pakaian personil dan milik pribadinya di tempat yang tepat. Setelah digunakan, peralatan hendaklah dibersihkan baik bagian luar maupun bagian dalam sesuai dengan prosedur yang ditetapkan serta dijaga dan disimpan dalam kondisi yang bersih. Setiap kali sebelum dipakai, kebersihannnya diperiksa untuk memastikan bahwa semua produk atau bahan dari batch sebelumnya telah dihilangkan. Desinfektan dan deterjen hendaklah dipantau terhadap pencemaran mikroba. Enceran desinfektan dan deterjen hendaklah disimpan dalam wadah yang sebelumnya telah dibersihkan dan hendaklah disimpan untuk jangka waktu tertentu kecuali bila disterilkan. Prosedur pembersihan, sanitasi dan higiene hendaklah divalidasi dan dievaluasi secara berkala untuk memastikan efektivitas prosedur memenuhi persyaratan (Badan Pengawas Obat dan Makanan, 2012) Produksi Produksi hendaklah dilaksanakan dengan mengikuti prosedur yang telah ditetapkan dan memenuhi ketentuan CPOB yang menjamin senantiasa menghasilkan produk yang memenuhi persyaratan mutu. Produksi hendaklah dilakukan dan diawasi oleh personil yang kompeten. Aspek yang perlu diperhatikan dalam proses produksi adalah : a. Penanganan terhadap bahan awal Pembelian bahan awal hendaklah hanya dari pemasok yang telah disetujui dan memenuhi spesifikasi yang relevan. Semua penerimaan, pengeluaran dan jumlah bahan tersisa hendaklah dicatat. Catatan tersebut berisi keterangan mengenai pasokan, nomor batch atau lot, tanggal penerimaan atau penyerahan, tanggal pelulusan dan tanggal kadaluarsa. Setiap bahan awal, sebelum dinyatakan lulus

14 untuk digunakan hendaklah memenuhi spesifikasi bahan awal yang telah ditetapkan dan berisi label dengan nama yang dinyatakan dalam spesifikasi. Pada saat penerimaan hendaklah dilakukan pemeriksaan secara visual tentang kondisi umum, keutuhan wadah dan segelnya, ceceran dan kemungkinan adanya kerusakan bahan dan kesesuaian catatan pengiriman dengan label dari pemasok. Bahan awal yang diterima hendaklah dikarantina sampai disetujui dan diluluskan untuk pemakaian oleh kepala bagian pengawasan mutu. Label yang menunjukkan status bahan awal hendaklah ditempelkan hanya oleh personil yang ditunjuk oleh kepala bagian pengawasan mutu. Bahan awal yang cenderung rusak atau turun potensinya atau aktivitasnya selama dalam penyimpanan hendaknya ditandai secara jelas, disimpan terpisah dan secepatnya dimusnahkan atau dikembalikan kepada pemasok. b. Validasi proses Studi validasi hendaklah memperkuat pelaksanaan CPOB dan dilakukan sesuai dengan prosedur yang telah ditetapkan. Hasil validasi dan kesimpulan hendaklah dicatat. Apabila suatu formula pembuatan atau metode preparasi baru diadopsi, hendaklah diambil langkah untuk membuktikan prosedur tersebut cocok untuk pelaksanaan produksi rutin, dan bahwa proses yang telah ditetapkan dengan menggunakan bahan dan peralatan yang telah ditentukan, akan senantiasa menghasilkan produk yang memenuhi persyaratan mutu. Perubahan signifikan dalam proses, peralatan atau bahan yang dapat mempengaruhi mutu produk dan atau reprodusibilitas proses hendaklah divalidasi.

15 c. Pencegahan pencemaran silang Pencemaran bahan awal atau produk oleh bahan atau produk lain harus dihindarkan. Risiko pencemaran silang dapat timbul akibat tidak terkendalinya debu, gas, uap, percikan atau organisme dari bahan atau produk yang sedang diproses, dari sisa yang tertinggal pada alat dan pakaian kerja operator. Tingkat risiko pencemaran ini tergantung dari jenis pencemar dan produk yang tercemar. Di antara pencemar yang paling berbahaya adalah bahan yang dapat menimbulkan sensitisasi kuat, preparat biologis yang mengandung mikroba hidup, hormon tertentu, bahan sitotoksik, dan bahan lain berpotensi tinggi. Produk yang paling terpengaruh oleh pencemaran adalah sediaan parenteral, sediaan yang diberikan dalam dosis besar dan/atau sediaan yang diberikan dalam jangka waktu yang panjang. d. Sistem penomoran batch dan lot Sistem yang menjabarkan penomeran batch dan lot secara rinci diperlukan untuk memastikan bahwa produk antara, produk ruahan atau produk jadi suatu batch atau lot dapat diidentifikasi. Sistem penomoran batch dan lot yang digunakan pada tahap pengolahan dan pengemasan hendaknya saling berkaitan. Sistem penomoran batch atau lot ini hendaklah menjamin bahwa nomor batch atau lot yang sama tidak dipakai secara berulang. Alokasi nomor batch dan lot hendaklah segera dicatat dalam suatu buku log. Catatan tersebut hendaklah mencakup tanggal pemberian nomor, identitas produk dan ukuran batch dan lot yang bersangkutan.

16 e. Penimbangan dan penyerahan Penimbangan atau perhitungan dan penyerahan bahan awal, bahan pengemas, produk antara dan produk ruahan dianggap sebagai bagian dari siklus produksi dan memerlukan dokumentasi serta rekonsiliasi yang lengkap. Cara penanganan, penimbangan, perhitungan dan penyerahan bahan awal, bahan pengemas, produk antara atau produk ruahan hendaklah tercakup dalam prosedur tertulis. Hanya bahan awal, bahan pengemas, produk antara dan produk ruahan yang telah diluluskan oleh pengawasan mutu dan masih belum kadaluarsa yang boleh diserahkan. Sebelum penimbangan dan penyerahan, tiap wadah bahan awal hendaknya diperiksa kebenarannya, termasuk label pelulusan dari bagian pengawasan mutu. Kapasitas, ketelitian dan ketepatan alat timbangan dan alat ukur yang dipakai harus sesuai dengan jumlah bahan yang ditimbang. Sesudah ditimbang atau dihitung, bahan untuk tiap batch hendaklah disimpan dalam suatu kelompok dan diberi penandaan yang jelas. f. Pengembalian Semua bahan awal, bahan pengemas, produk antara dan produk ruahan yang dikembalikan ke gudang penyimpanan hendaknya didokumentasikan dengan benar dan direkonsiliasi. g. Pengolahan Semua bahan yang dipakai dalam pengolahan diperiksa terlebih dahulu sebelum digunakan. Kondisi lingkungan di area pengolahan hendaklah dipantau dan dikendalikan agar selalu berada pada tingkat yang dipersyaratkan untuk kegiatan pengolahan. Sebelum pengolahan dimulai, diambil langkah untuk memastikan area pengolahan dan peralatan bebas dari bahan awal, produk atau

17 dokumen yang tidak diperlukan untuk pengolahan yang akan dilakukan. Semua kegiatan pengolahan hendaklah dilaksanakan mengikuti prosedur tertulis. h. Bahan dan produk kering Untuk mengatasi masalah pengendalian debu dan pencemaran silang yang terjadi pada saat penanganan bahan dan produk kering, perhatian khusus hendaklah diberikan pada desain, pemeliharaan serta penggunaan sarana dan peralatan. Apabila layak hendaklah dipakai sistem pembuatan tertutup atau metode lain yang sesuai. 1) Pencampuran dan granulasi Mesin pencampur, pengayak dan pengaduk hendaklah dilengkapi dengan sistem pengendali debu, kecuali digunakan sistem tertutup. 2) Pencetakan tablet Mesin pencetak tablet hendaklah dilengkapi dengan fasilitas pengendali debu yang efektif dan ditempatkan sedemikian rupa untuk menghindarkan kecampurbauran antar produk. Tiap mesin hendaklah ditempatkan dalam ruang terpisah. Kecuali mesin tersebut digunakan untuk produk yang sama atau dilengkapi dengan sistem pengendali udara yang tertutup maka dapat ditempatkan dalam ruangan tanpa pemisah. 3) Penyalutan Udara yang dialirkan ke dalam panci penyalut untuk pengeringan hendaklah disaring dan mempunyai mutu yang tepat. Larutan penyalut hendaklah dibuat dan digunakan dengan cara sedemikian rupa untuk mengurangi risiko pertumbuhan mikroba. Pembuatan dan pemakaian larutan penyalut hendaklah didokumentasikan.

18 4) Pengisian kapsul keras Cangkang kapsul hendaklah diperlakukan sebagai bahan awal. Cangkang kapsul hendaklah disimpan dalam kondisi yang dapat mencegah kekeringan dan kerapuhan atau efek lain yang disebabkan oleh kelembaban. 5) Penandaan tablet salut dan kapsul Hendaklah diberikan perhatian khusus untuk menghindarkan kecampurbauran selama proses penandaan tablet salut dan kapsul. i. Produk cair, krim dan salep (nonsteril) Produk cair, krim dan salep mudah terkena kontaminasi terutama terhadap mikroba atau cemaran lain selama proses pembuatan. Oleh karena itu, tindakan khusus harus diambil untuk mencegah kontaminasi. Penggunaan sistem tertutup untuk produksi dan transfer sangat dianjurkan; area produksi di mana produk atau wadah bersih tanpa tutup terpapar ke lingkungan hendaklah diberi ventilasi yang efektif dengan udara yang disaring. j. Bahan pengemas Pengadaan, penanganan dan pengawasan bahan pengemas primer dan bahan pengemas cetak serta bahan cetak lain hendaklah diberi perhatian yang sama seperti terhadap bahan awal. Perhatian khusus hendaklah diberikan kepada bahan cetak. Bahan cetak tersebut hendaklah disimpan dengan kondisi keamanan yang memadai dan orang yang tidak berkepentingan dilarang masuk. Label lepas dan bahan cetak lepas lain hendaklah disimpan dan diangkut dalam wadah tertutup untuk menghindarkan kecampurbauran. Bahan pengemas hendaklah diserahkan kepada personil yang berwenang sesuai prosedur tertulis yang disetujui.

19 k. Kegiatan pengemasan Pada umumnya, proses pengisian dan penutupan hendaklah segera disertai dengan pemberian label. Bila tidak, hendaklah diterapkan prosedur yang tepat untuk memastikan agar tidak terjadi kecampurbauran atau salah pemberian label. Kegiatan pengemasan berfungsi membagi dan mengemas produk ruahan menjadi produk jadi. Pengemasan hendaklah dilaksanakan di bawah pengendalian yang ketat untuk menjaga identitas, keutuhan dan mutu produk akhir yang dikemas. Bila menyiapkan program untuk kegiatan pengemasan, hendaklah diberikan perhatian khusus untuk meminimalkan risiko kontaminasi silang, kecampurbauran atau kekeliruan. Produk yang berbeda tidak boleh dikemas berdekatan kecuali ada segregasi fisik. l. Pengawasan selama proses Untuk memastikan keseragaman batch dan keutuhan obat, prosedur tertulis yang menjelaskan pengambilan sampel, pengujian atau pemeriksaan yang harus dilakukan selama proses dari tiap batch produk hendaklah dilaksanakan sesuai dengan metode yang telah disetujui oleh kepala bagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu) dan hasilnya dicatat. Pengawasan tersebut dimaksudkan untuk memantau hasil dan memvalidasi kinerja dari proses produksi yang mungkin menjadi penyebab variasi karakteristik produk dalam proses. m. Bahan dan produk yang ditolak, dipulihkan dan dikembalikan Bahan dan produk yang ditolak hendaklah diberi penandaan yang jelas dan disimpan terpisah di area terlarang (restricted area). Bahan atau produk tersebut hendaklah dikembalikan kepada pemasoknya atau, bila dianggap perlu diolah

20 ulang atau dimusnahkan. Langkah apapun yang diambil hendaklah lebih dulu disetujui oleh kepala bagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu) dan dicatat. n. Karantina dan penyerahan produk jadi Karantina produk jadi merupakan tahap akhir pengendalian sebelum penyerahan ke gudang dan siap untuk didistribusikan. Selama menunggu pelulusan dari bagian manajemen mutu, seluruh batch/lot yang sudah dikemas hendaknya disimpan dalam status karantina. Setelah pelulusan, produk tersebut dipindahkan dari daerah karantina ke gudang produk jadi. o. Catatan pengendalian pengiriman obat Sistem distribusi hendaklah didesain sedemikian rupa untuk memastikan produk yang pertama masuk didistribusikan terlebih dahulu. Penyimpangan terhadap konsep first-in first-out atau first-expired first-out hendaklah hanya diperbolehkan untuk jangka waktu yang pendek dan hanya atas persetujuan manajemen yang bertanggung jawab p. Penyimpanan bahan awal, bahan pengemas, produk antara, produk ruahan dan produk jadi Bahan atau produk hendaknya disimpan rapi dan teratur untuk mencegah risiko tercampur baur atau pencemaran serta memudahkan pemeriksaan dan pemeliharaan. Hendaknya semuanya disimpan dalam kondisi yang sesuai serta tidak langsung kontak dengan lantai (Badan Pengawas Obat dan Makanan, 2012) Pengawasan Mutu Pengawasan mutu merupakan bagian yang esensial dari Cara Pembuatan Obat yang Baik untuk memberikan kepastian bahwa produk secara konsisten mempunyai mutu yang sesuai dengan tujuan pemakaiannya. Keterlibatan dan

21 komitmen semua pihak yang berkepentingan pada semua tahap merupakan keharusan untuk mencapai sasaran mutu mulai dari awal pembuatan sampai kepada distribusi produk jadi. Pengawasan mutu tidak terbatas pada kegiatan laboratorium, tapi juga harus terlibat dalam semua keputusan yang terkait dengan mutu produk. Pengawasan Mutu mencakup pengambilan sampel, spesifikasi, pengujian serta termasuk pengaturan, dokumentasi dan prosedur pelulusan yang memastikan bahwa semua pengujian yang relevan telah dilakukan, dan bahan yang tidak diluluskan tidak dipakai atau produk tidak diluluskan untuk tidak dijual, sampai mutunya telah dibuktikan memenuhi persyaratan. Pengawasan Mutu tidak terbatas pada kegiatan laboratorium, tapi juga harus terlibat dalam semua keputusan yang terkait dengan mutu produk. Aspek pengawasan mutu mencakup ketentuan cara berlaboratorium pengawasan mutu yang baik; pengawasan bahan awal, produk antara, produk ruahan dan produk jadi; dokumentasi; pengambilan sampel; dan persyaratan pengujian. Setiap spesifikasi bahan awal, produk antara, dan produk ruahan hendaklah disetujui dan disimpan oleh bagian pengawasan mutu, kecuali untuk produk jadi yang harus disetujui oleh kepala bagian manajemen mutu. Semua dokumentasi pengawasan mutu yang terkait dengan catatan batch hendaklah disimpan sampai satu tahun setelah tanggal kadaluarsa batch tersebut. Cara pengambilan sampel yang benar adalah bagian yang penting dari sistem pemastian mutu. Tugas pokok Bagian Pengawasan Mutu sebagai berikut: a. menyetujui atau menolak bahan awal, bahan pengemas, produk antara, produk ruahan dan produk jadi; b. memastikan bahwa seluruh pengujian yang diperlukan telah dilaksanakan;

22 c. memberi persetujuan terhadap spesifikasi, petunjuk kerja pengambilan sampel, metode pengujian dan prosedur pengawasan mutu lain; d. memberi persetujuan dan memantau semua analisis berdasarkan kontrak; e. memeriksa pemeliharaan bangunan dan fasilitas serta peralatan di bagian pengawasan mutu; f. memastikan bahwa validasi yang sesuai telah dilaksanakan; dan g. memastikan bahwa pelatihan awal dan berkesinambungan bagi personil di departemennya dilaksanakan dan diterapkan sesuai (Badan Pengawas Obat dan Makanan, 2012) Inspeksi Diri, Audit Mutu dan Audit & Persetujuan Pemasok Tujuan inspeksi diri adalah untuk mengevaluasi apakah semua aspek produksi dan pengawasan mutu industri farmasi memenuhi kriteria Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB). Program inspeksi diri hendaklah dirancang untuk mendeteksi kelemahan dalam pelaksanaan CPOB dan untuk menetapkan tindakan perbaikan yang diperlukan. Inspeksi diri hendaknya dilakukan secara independen dan dirinci oleh petugas yang kompeten dari perusahaan yang dapat mengevaluasi penerapan CPOB secara objektif. Inspeksi diri hendaknya dilakukan secara rutin dan pada situasi khusus, misalnya dalam hal terjadi penarikan kembali obat jadi atau terjadi penolakan secara berulang. Semua saran untuk tindakan perbaikan supaya dilaksanakan. Prosedur dan catatan inspeksi diri hendaklah didokumentasikan dan dibuat program tindak lanjut yang efektif. Manajemen hendaklah membentuk tim inspeksi diri yang berpengalaman dalam bidangnya masing-masing dan memahami CPOB. Inspeksi diri dapat dilakukan perbagian sesuai dengan kebutuhan perusahaan, tetapi inspeksi diri

23 yang menyeluruh dilakukan minimal satu kali dalam setahun. Laporan hendaklah dibuat setelah inspeksi diri dilaksanakan, yakni mencakup hasil hasil pengamatan yang dilakukan selama inspeksi dan bila memungkinkan, saran untuk tindakan perbaikan. Manajemen perusahaan hendaklah mengevaluasi laporan inspeksi diri dan tindakan perbaikan bila diperlukan. Penyelenggaraan audit mutu berguna sebagai pelengkap inspeksi diri. Audit mutu meliputi pemeriksaan dan penilaian semua atau sebagian dari sistem manajemen mutu dengan tujuan spesifik untuk meningkatkannnya. Audit mutu umumnya dilaksanakan oleh spesialis dari luar atau independen atau tim yang dibentuk khusus untuk hal ini oleh manajemen perusahaan. Audit mutu juga dapat diperluas terhadap pemasok dan penerima kontrak. Kepala bagian manajemen mutu bertanggungjawab bersama bagian lain yang terkait untuk memberi persetujuan pemasok yang dapat diandalkan memasokkan bahan awal dan bahan pengemas yang memenuhi spesifikasi yang telah ditentukan. Daftar pemasok hendaklah ditinjau ulang secara berkala. Jika audit diperlukan, audit tersebut hendaklah menetapkan kemampuan pemasok dan pemenuhan standar CPOB. Semua pemasok dievaluasi secara teratur (Badan Pengawas Obat dan Makanan, 2012) Penangan Keluhan Terhadap Produk dan Penarikan Kembali Produk Semua keluhan dan informasi lain yang berkaitan dengan kemungkinan terjadi kerusakan obat hendaklah dikaji dengan teliti sesuai dengan prosedur tertulis. Untuk menangani semua kasus yang mendesak, hendaklah disusun suatu sistem, bila perlu mencakup penarikan kembali produk yang diketahui atau diduga cacat dari peredaran secara cepat dan efektif. Laporan atau keluhan terhadap

24 produk dapat disebabkan oleh keluhan mengenai mutu (kerusakan fisik, kimiawi atau biologis dari produk atau kemasannya), reaksi yang merugikan (alergi, toksisitas,reaksi fatal atau reaksi hampir fatal dan reaksi medis lain), dan efek terapetik produk (produk tidak berkhasiat atau respon klinis yang rendah). Catatan keluhan hendaklah dikaji secara berkala untuk mengidentifikasi hal yang spesifik atau masalah yang berulang terjadi, yang memerlukan perhatian dan kemungkinan penarikan kembali produk dari peredaran. Penarikan kembali produk adalah suatu proses penarikan kembali dari satu atau beberapa batch atau seluruh batch produk tertentu dari peredaran. Penarikan kembali produk dilakukan apabila ditemukan produk yang cacat mutu atau bila ada laporan mengenai reaksi yang merugikan yang serius serta berisiko terhadap kesehatan. Penarikan kembali produk dari peredaran dapat mengakibatkan penundaan atau penghentian pembuatan obat tersebut. Tindakan penarikan kembali dilakukan segera setelah diketahui ada produk yang cacat mutu atau diterima laporan mengenai reaksi yang merugikan. Produk kembalian adalah produk jadi yang telah beredar, yang kemudian dikembalikan ke industri farmasi karena keluhan mengenai kerusakan, kadaluarsa atau alasan lain misalnya kondisi wadah atau kemasan yang menimbulkan keraguan akan identitas, mutu, jumlah dan keamanan obat yang bersangkutan. Industri farmasi hendaknya menyiapkan prosedur untuk penahanan, penyelidikan dan pengujian produk kembalian serta pengembalian keputusan apakah produk kembalian dapat diproses ulang atau harus dimusnahkan serta dilakukan evaluasi. Berdasarkan hasil evaluasi, produk kembalian dapat dikategorikan antara lain produk kembalian yang masih memenuhi spesifikasi dan karena itu dapat

25 dikembalikan ke dalam persediaan, produk kembalian yang dapat diproses ulang, serta produk kembalian yang tidak memenuhi spesifikasi dan tidak dapat diproses ulang (Badan Pengawas Obat dan Makanan, 2012) Dokumentasi Dokumentasi adalah bagian dari sistem informasi manajemen dan dokumentasi yang baik merupakan bagian yang esensial dari pemastian mutu. Dokumentasi yang jelas adalah fundamental untuk memastikan bahwa tiap personil menerima uraian tugas yang relevan secara jelas dan rinci sehinggga memperkecil risiko terjadi salah tafsir dan kekeliruan yang biasanya timbul karena hanya mengandalkan komunikasi lisan. Spesifikasi, dokumen produksi induk, formula pembuatan, prosedur, metode dan instruksi, laporan dan catatan harus bebas dari kekeliruan dan tersedia secara tertulis. Keterbacaan dokumen adalah sangat penting (Badan Pengawas Obat dan Makanan, 2012) Pembuatan dan Analisis berdasarkan Kontrak Pembuatan dan analisis berdasarkan kontrak harus dibuat secara benar, disetujui dan dikendalikan untuk menghindari kesalahpahaman yang dapat menyebabkan produk atau pekerjaan dengan mutu yang tidak memuaskan. Kontrak tertulis antar pemberi kontrak dan penerima kontrak harus dibuat secara jelas menentukan tanggung jawab dan kewajiban masing - masing pihak. Kontrak harus menyatakan secara jelas pelulusan setiap batch produk untuk diedarkan yang menjadi tanggung jawab penuh kepala bagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu). Pada bab ini meliputi tanggung jawab industri farmasi terhadap Otoritas Pengawasan Obat (OPO) dalam hal pemberian izin edar dan pembuatan obat.

26 Pembuatan dan analisis berdasarkan kontrak (toll) terbagi menjadi dua, yaitu toll in dan toll out. Toll terjadi misalnya ketika suatu pabrik (misalnya Pabrik A) meminta pabrik lain (misalnya pabrik B) untuk membuat suatu produk obat bagi pabrik A berdasarkan atas perjanjian kerjasama. Pabrik A ini disebut sebagai pihak yang melakukan toll out (Principal), sedangkan Pabrik B disebut sebagai pihak yang menerima toll in (Maklon). Perusahaan melakukan toll out dapat disebabkan fasilitas di perusahaan tersebut belum memadai untuk memproduksi obat tersebut, atau bisa juga disebabkan perusahaan tersebut telah mengalami overload dalam memproduksi suatu obat. Sebelum memutuskan kerja sama toll, pihak principal biasanya akan melakukan audit ke pihak maklon. Hal ini dilakukan untuk melihat kesiapan maklon baik dari segi fasilitas maupun sumber daya dalam menerima toll in dari principal. Pada prosesnya, toll dapat dibagi menjadi dua, yaitu toll produksi dan packing atau repack. Pada toll produksi, maklon melakukan produksi obat dari mulai bahan baku sampai produk jadi bagi principal. Sedangkan pada toll packing atau repack, maklon hanya mengemas atau mengemas ulang produk dari yang dibuat principal. Untuk toll produksi, semua analisa mulai dari bahan baku, bahan pengemas, In Process Control (IPC), sampai dengan finish goods dilakukan oleh pihak maklon. Sedangkan untuk toll packing atau repack, maklon tidak melakukan analisa, tetapi memakai hasil analisa yang terdapat dalam CoA (Certificate of Analysis) dari principal (Badan Pengawas Obat dan Makanan, 2012).

27 Kualifikasi dan Validasi CPOB mensyaratkan industri farmasi untuk mengidentifikasi validasi yang perlu dilakukan sebagai bukti pengendalian terhadap aspek kritis dari kegiatan yang dilakukan. Perubahan signifikasi terhadap fasilitas, peralatan dan proses yang dapat mempengaruhi mutu produk hendaklah divalidasi. Pendekatan dengan kajian risiko hendaklah digunakan untuk menentukan ruang lingkup dan cakupan validasi. a. Perencanaan validasi Seluruh kegiatan validasi hendaknya direncanakan. Unsur utama program validasi hendaklah dirinci dengan jelas didokumentasikan dalam Rencana Induk Validasi (RIV) atau dokumen setara. b. Dokumentasi Protokol validasi tertulis hendaklah dibuat untuk merinci kualifikasi dan validasi yang akan dilakukan. Protokol hendaklah dikaji dan disetujui oleh kepala bagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu). Protokol validasi hendaklah merinci langkah kritis dan kriteria penerimaan. Hendaklah dibuat laporan yang mengacu pada protokol kualifikasi dan/atau protokol validasi dan memuat ringkasan hasil yang diperoleh, tanggapan terhadap penyimpangan yang terjadi, kesimpulan dan rekomendasi perbaikan. Tiap perubahan terhadap rencana yang ditetapkan dalam protokol hendaklah didokumentasikan dengan pertimbangan yang sesuai. Setelah kualifikasi selesai dilaksanakan, hendaklah diberikan persetujuan tertulis untuk dapat melaksanakan tahap kualifikasi dan validasi selanjutnya.

28 c. Kualifikasi Kualifikasi mencakup kualifikasi desain, kualifikasi instalasi, kualifikasi operasional dan kualifikasi kinerja. Kualifikasi desain adalah unsur pertama dalam melakukan validasi tehadap fasilitas, sistem atau peralatan baru. Kualifikasi instalasi hendaklah dilakukan terhadap fasilitas, sistem dan peralatan baru atau yang dimodifikasi. Kualifikasi operasional hendaklah dilakukan setelah kualifikasi pemasangan selesai dilaksanakan, dikaji dan disetujui. Kualifikasi kinerja hendaklah dilakukan setelah kualifikasi pemasangan dan kualifikasi operasional dilaksanakan, dikaji dan disetujui. Semua kualifikasi hendaklah memenuhi ketentuan CPOB dan didokumentasikan. d. Validasi proses Validasi adalah suatu tindakan pembuktian dengan cara yang sesuai bahwa tiap bahan, proses, prosedur, kegiatan, sistem, perlengkapan atau mekanisme yang digunakan dalam produksi dan pengawasan akan senantiasa mencapai hasil yang diinginkan. Pada umumnya validasi proses dilakukan sebelum produk dipasarkan (validasi prospektif). Dalam keadaan tertentu, jika hal di atas tidak memungkinkan, validasi dapat juga dilakukan selama proses produksi rutin dilakukan (validasi konkuren). Proses yang sudah berjalan hendaklah juga divalidasi (validasi retrospektif). Selain validasi proses juga terdapat validasi pembersihan (untuk konfirmasi efektivitas prosedur pembersihan), validasi ulang (untuk konfirmasi keabsahan dari fasilitas, sistem, peralatan dan proses) serta validasi metode analisa (untuk menunjukkan bahwa metode analisis sesuai tujuan penggunaannya (Badan Pengawas Obat dan Makanan, 2012).