BAB II TINJAUAN PUSTAKA

Transkripsi

1 BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Kapsul Kapsul dapat didefinisikan sebagai bentuk sediaan padat, dimana satu macam obat atau lebih dan/atau bahan inert lainnya yang dimasukkan ke dalam cangkang atau wadah kecil yang dapat larut dalam air. Pada umumnya cangkang kapsul terbuat dari gelatin. Tergantung pada formulasinya kapsul dapat berupa kapsul gelatin lunak atau keras. Bagaimana pun, gelatin mempunyai beberapa kekurangan, seperti mudah mengalami peruraian oleh mikroba bila menjadi lembab atau bila disimpan dalam larutan berair (Ansel, 2005). Kapsul tidak berasa, mudah pemberiannya, mudah pengisiannya tanpa persiapan atau dalam jumlah yang besar secara komersil. Didalam praktek peresepan, penggunaan kapsul gelatin keras diperbolehkan sebagai pilihan dalam meresepkan obat tunggal atau kombinasi obat pada perhitungan dosis yang dianggap baik untuk pasien secara individual. Fleksibilitasnya lebih menguntungkan daripada tablet. Beberapa pasien menyatakan lebih mudah menelan kapsul daripada tablet, oleh karena itu lebih disukai bentuk kapsul bila memungkinkan. Pilihan ini telah mendorong pabrik farmasi untuk memproduksi sediaan kapsul dan dipasarkan, walaupun produknya sudah ada dalam bentuk sediaan tablet (Gennaro, 2000).

2 2.2 Alginat Natrium alginat merupakan produk pemurnian karbohidrat yang diekstraksi dari alga coklat (Phaeophyceae) dengan menggunakan basa lemah Natrium alginat larut dengan lambat dalam air, membentuk larutan kental; tidak larut dalam etanol dan eter Alginat ini diperoleh dari spesies Macrocystis pyrifera, Laminaria, Ascophyllum dan Sargassum (Belitz, dkk., 1987). Gambar 2. Struktur alginat (Chaplin, 2009). Asam alginat adalah kopolimer biner yang terdiri dari residu β-dmannuronat (M) dan α-l-asam guluronat (G) yang tersusun dalam blok-blok yang membentuk rantai linear (Grasdalen, dkk., 1979). Kedua unit tersebut berikatan pada atom C1 dan C4 dengan susunan homopolimer dari masing-masing residu (MM dan GG) dan suatu blok heteropolimer dari dua residu (MG) (Thom, dkk., 1980). Asam alginat tidak larut dalam air, karena itu yang digunakan dalam industri adalah dalam bentuk garam natrium dan garam kalium. Salah satu sifat dari natrium alginat adalah mempunyai kemampuan membentuk gel dengan penambahan larutan garam-garam kalsium seperti kalsium glukonat, kalsium tartrat dan kalsium sitrat. Pembentukan gel ini disebabkan oleh terjadinya kelat antara rantai L-guluronat dengan ion kalsium (Thom, dkk., 1980).

3 2.3 Interaksi Uap Air-Padatan Molekul air terdiri dari dua atom hidrogen, yang berikatan secara kovalen dengan atom pusat oksigen. Molekul air saling menarik satu sama lain melalui ikatan hidrogen, yang melibatkan polaritas dari molekul air (Airaksinen, 2005). Di dalam suatu bahan terdapat air dalam bentuk : (1) Air Bebas, yaitu air yang berada di permukaan benda padat dan sifatnya mudah diuapkan, (2) Air Terikat, yaitu air yang terikat secara fisik (menurut sistem kapiler atau air absorpsi karena adanya tenaga penyerapan), dan air terikat secara kimia (air yang berada dalam bahan dalam bentuk air kristal dan air yang terikat dalam sistem dispersi koloid) (Supriyono, 2003). (a) (b) (c) Gambar 3. Jenis air pada suatu bahan ( a = air bebas, b = air terikat secara fisik, c = air terikat secara kimia) (Supriyono, 2003). Uap air yang diadsorpsi pada permukaan disebut adsorbat, sedangkan zat padat yang mengadsorpsi uap air tersebut disebut adsorben. Kecenderungan adsorpsi pada permukaan zat padat sangat tergantung pada tekanan uap air, temperatur dan perbedaan energi pengikatan interfacial. Proses adsorpsi terjadi antara molekul air dengan bagian hidrofilik permukaan zat padat melalui ikatan hidrogen (Airaksinen, 2005).

4 Molekul air pertama-tama diadsorpsi pada permukaan bahan kering membentuk suatu lapisan monomolekular, yang dipengaruhi oleh tenaga pengikatan pada permukaan dan difusi. Ketika tenaga difusi melebihi tenaga pengikatan, lebih banyal molekul air yang terikat pada permukaan dan uap air dipindahkan ke dalam bahan. Jadi, uap air dapat diadsorpsi sebagai suatu lapisan tunggal atau multilapisan atau sebagai uap air yang terkondensasi (York, 1981). Gambar 4. Lokasi uap air dalam zat padat (A = uap air yang terikat pada permukaan, B = uap air di dalam bahan, C = uap air yang terkondensasi (lapisan multimolekular uap air) (York, 1981). 2.4 Aktivitas Air Aktivitas air (Water Activity) adalah jumlah air bebas yang dapat digunakan oleh mikroba untuk pertumbuhannya. Istilah aktivitas air digunakan untuk menjabarkan air bebas dalam suatu sistem yang dapat menunjang reaksi biologis dan kimiawi. Air yang terkandung dalam bahan, apabila terikat kuat dengan komponen bukan air lebih sukar digunakan baik untuk aktivitas mikrobiologis maupun aktivitas kimia hidrolitik (Fennema, 1985). Aktivitas air menggambarkan status energi air dalam sistem, didefinisikan sebagai perbandingan tekanan uap air dalam suatu bahan (p) terhadap tekanan uap

5 air murni (p o ) pada temperatur yang sama. Aktivitas air dinyatakan dalam angka antara 0 sampai 1.0 yang secara langsung juga sebanding dengan keadaan kelembaban relatif (relative humidity/rh) 0% sampai 100% (Fennema, 1985). a w = p/p o = RH (%) / 100 Ada beberapa faktor yang menyebabkan berkurangnya aktivitas air suatu bahan, seperti efek koligatif larutan, efek kapiler, dan interaksi permukaan. Efek koligatif zat terlarut berinteraksi dengan air melalui ikatan dipol-dipol, ionik dan hidrogen. Efek kapiler akan menurunkan aktivitas air karena terjadi perubahan ikatan hidrogen antara molekul air. Interaksi permukaan antara air dengan gugus kimia zat yang tidak larut (seperti amilum dan protein) melalui ikatan dipol-dipol, ikatan ionik (H 3 O + or OH - ), ikatan van der Waals (hidrofobik), dan ikatan hidrogen (Fennema, 1985). Aktivitas air tergantung pada temperatur. Temperatur mengubah aktivitas air sehubungan dengan perubahan ikatan air, disosiasi air, solubilitas zat terlarut dalam air ataupun keadaan matriks. Efek temperatur terhadap aktivitas air suatu bahan bersifat spesifik. Beberapa produk mengalami peningkatan a w dengan terjadinya kenaikan temperatur, dan beberapa produk mengalami penurunan a w dengan terjadinya kenaikan temperatur (Fennema, 1985). Karena merupakan energi potensial, akan terjadi perpindahan air dari daerah dengan aktivitas air tinggi menuju daerah dengan aktivitas air rendah. Sebagai contohnya, madu (a w 0.6) yang terpapar dengan udara lembab (a w 0.7), madu akan menyerap air dari udara (Fennema, 1985). Mikroba hanya dapat hidup pada besaran a w tertentu. Sebagian besar bakteri membutuhkan a w untuk perkembangbiakannya, sedangkan

6 beberapa khamir dan kapang dapat berkembang secara lambat pada a w 0.62 (Fennema, 1985). Mikro organisme Clostridium botulinum E Pseudomonas fluorescens 0.97 Escherichia coli 0.95 Clostridium perfringens 0.95 Salmonella 0.95 Vibrio cholerae 0.95 Clostridium botulinum A, B 0.97 Bacillus cereus 0.93 Listeria monocytogenes 0.92 Bacillus subtilis 0.91 Staphylococcus aureus 0.86 Lumut 0.80 Tabel 1. a w minimum pertumbuhan mikroorganisme tertentu (Chaplin, 2005). a w 2.5 Permeasi Uap Air Banyak makanan dan bahan farmasetik yang sensitif terhadap uap air, sehingga perlu mengontrol laju permeasi uap air dari lingkungan untuk mendapatkan kualitas, keamanan dan waktu edar yang dikehendaki. Ada beberapa teknik untuk mengukur laju permeasi uap air, mulai dari teknik gravimetri yang mengukur penambahan atau pengurangan uap air melalui berat kalsium klorida anhidrat, sampai teknik yang menggunakan instrumen yang sangat rumit untuk mengukur laju permeasi uap air. Banyak metode standar yang digunakan dalam industri, seperti ISO,ASTM, BS, DIN, dll untuk mengukur laju permeasi uap air. Kondisi selama pengukuran sangat mempengaruhi hasil yang diperoleh. Temperatur dan kelembaban selama pengukuran harus dicatat, karena tidak dapat membandingkan dua hasil yang diperoleh jika kondisi tersebut tidak diketahui. Satuan laju permeasi uap air yang paling banyak dipakai adalah g/m 2 /hari.laju permeasi uap air dapat sangat rendah, seperti pada aluminium foil (0,001

7 g/m 2 /hari) maupun sangat tinggi seperti pada kain (dapat mencapai beberapa ribu g/m 2 /hari) (Anonim, 2010). 2.6 Kesetimbangan Kandungan Uap Air Hubungan antara kelembaban dan kandungan uap air pada temperatur yang sama (isoterm) dikenal sebagai kesetimbangan isoterm sorpsi uap air (Equilibrium Moisture Sorption Isotherm) seperi yang dikemukakan oleh Bell dan Labuza. Masing-masing produk mempunyai kesetimbangan kandungan uap air yang unik karena perbedaan interaksi (efek koligatif larutan, efek kapiler, dan interaksi permukaan) antara air dengan komponen padat pada kandungan uap air yang berbeda. Peningkatan a w biasanya dibarengi dengan peningkatan kandungan uap air, walaupun tidak secara linier. Kesetimbangan kandungan uap air biasanya berbentuk sigmoidal untuk kebanyakan makanan, walaupun makanan tersebut mengandung gula dalam jumlah besar (Fontana, 2000). Informasi mengenai mekanisme sorpsi uap air pada suatu bahan dapat diketahui dari bentuk kesetimbangan kandungan uap airnya, karena hal itu sangat tergantung pada interaksi antara molekul air dengan suatu bahan padat. Isoterm sorpsi fisis ini dapat digolongkan menjadi 6 tipe utama (I-VI), berdasarkan klasifikasi IUPAC. Isoterm tipe V dan VI tidak umum untuk dijumpai (Sing, dkk., 1985). Tipe I adalah tipe Langmuir, yang ditandai oleh adanya adsorpsi yang terbatas yang diasumsikan sebagai terbentuknya suatu lapisan tunggal yang sempurna. Tipe I memiliki adsorben dengan mikropori yang luas permukaannya relatif kecil, yang dapat menyimpan banyak uap air pada RH yang rendah (Sing, dkk., 1985). Isoterm tipe II, bentuk sigmoidal atau bentuk S umumnya berhubungan dengan sorpsi lapisan tunggal-multi lapisan pada bahan dengan permukaan yang tidak berpori atau makropori. Isoterm tipe II dan IV menunjukkan pengikatan tertentu pada

8 kelembaban rendah yang diikuti dengan adsorpsi yang rendah pada kelembaban menengah, selanjutnya meningkat lagi pada kelembaban yang lebih tinggi. Adanya histeresis menunjukkan adanya mesopori dan umum terjadi pada isoterm tipe II dan IV (Sing, dkk., 1985). Berbeda dengan isoterm tipe IV, isoterm tipe II tidak memiliki penyerapan yang stabil pada a w yang tinggi. Isoterm tipe IV terjadi karena tertutupnya mesopori yang diikuti dengan kondensasi kapiler atau pengisian pori (Sing, dkk., 1985). Isoterm tipe III dan V menandakan adanya interaksi adsorbent-adsorbat yang lemah dan ditandai dengan penyerapan yang rendah pada kelembaban rendah dan terjadi peningkatan yang pesat pada kelembaban yang lebih tinggi. Isoterm tipe VI, isoterm bertingkat dimana terjadi sorpsi tingkat demi tingkat pada permukaan bahan tidak berpori yang seragam (Sing, dkk., 1985). Gambar 5. Klasifikasi Isoterm Sorpsi Uap Air dan Berbagai Bentuknya (Sing, dkk., 1985). Kesetimbangan dari adsorpsi uap air (dimulai dari keadaan kering) tidak sama persis dengan kesetimbangan yang dihasilkan dari desorpsi uap air (dimulai dari keadaan basah). Fenomena dari kandungan uap air yang berbeda dengan a w

9 yang sama ini dikenal sebagai histeresis sorpsi uap air (moisture sorption hysteresis) dan dimiliki oleh kebanyakan makanan (Fontana, 2000). Gambar 6. Skema Histeresis antara Adsorpsi dan Desorpsi Uap Air (Chaplin, 2005). Ada beberapa alasan hal ini dapat terjadi, seperti perbedaan pengisian dan pengosongan uap air pada pori-pori, pengembangan bahan polimer, transisi keadaan gelas dan karet, dan supersaturasi beberapa zat terlarut selama desorpsi. Kesetimbangan kandungan uap air ini biasanya digambarkan dalam bentuk grafik, dengan memplot kandungan uap air sebagai suatu fungsi a w atau dalam suatu bentuk persamaan (Fontana, 2000). Ada lebih dari 70 persamaan yang telah dikembangkan untuk memprediksi kesetimbangan kandungan uap air ini. Model GAB (Guggenheim-Anderson-de Boer) merupakan salah satu model yang telah diterima secara luas untuk bahan dengan aktivitas air dari 0,1 sampai 0,9. C 1 k m o a w (1 k a w )(1 k aw + C 1 k a w )

10 Dimana C 1 dan k adalah suatu konstanta dan m o adalah kadar uap air lapisan tunggal. Persamaan ini dapat diselesaikan menggunakan program regresi nonlinear terkomputerisasi ataupun dalam bentuk persamaan polinomial (Fontana, 2000). 2.7 Pengaruh Air terhadap Stabilitas Kimia dan Biokimia Air (terutama aktivitas air) tidak hanya mempengaruhi pertumbuhan mikroba, tetapi juga mempengaruhi reaktivitas kimia dan enzimatik suatu bahan. Air dapat mempengaruhi stabilitas kimia dalam berbagai cara. Air dapat bertindak sebagai pelarut, reaktan, atau mengubah mobilitas dari suatu reaktan dengan mengubah viskositas sistem. Aktivitas air mempengaruhi pengcoklatan nonenzimatik (non-enzymatic browning), oksidasi lipid enzimatik, denaturasi protein, gelatinisasi amilum, dan retrodegradasi amilum (Fontana, 2000). Gambar 7. Aktivitas air Diagram Stabilitas (Labuza, 1972).

11 Pengcoklatan non-enzimatik (non-enzymatic browning) meningkat dengan meningkatnya a w, dan mencapai maksimum pada range a w 0,60 0,70. Umumnya, peningkatan a w yang lebih lanjut justru akan menghambat reaksi pengcoklatan. Lipid oksidasi akan mencapai minimum pada range a w menengah sedangkan mencapai maksimum pada range a w rendah dan tinggi. Stabilitas enzim dan vitamin juga dipengaruhi oleh aktivitas air sehubungan sifat alamiahnya yang rapuh. Kebanyakan reaksi enzimatik berjalan lambat pada a w di bawah 0,80 tetapi beberapa reaksi dapat terjadi pada a w yang sangat rendah. Selain itu, juga mempengaruhi temperatur gelatinisasi dan laju retrodegradasi dari amilum (Fontana, 2000). 2.8 Stabilitas Fisik Cangkang Kapsul Gelatin dan HPMC Warna Warna, merupakan salah satu aspek yang mempengaruhi penilaian konsumen terhadap kualitas produk. Warna suatu bahan dapat berasal dari warna alamiahnya atau warna yang terjadi selama proses pengolahannya (Morales, dkk., 1998). Temperatur dan kadar uap air yang relatif tinggi selama proses pengolahan dan penyimpanan yang berkepanjangan merupakan salah satu faktor utama yang menyebabkan terjadinya reaksi pengcoklatan (enzimatik dan non-enzimatik) (Labuza, dkk., 1972). Reaksi pengcoklatan adalah suatu reaksi dimana suatu bahan berubah menjadi coklat, baik melalui proses enzimatik maupun non-enzimatik. Pengcoklatan enzimatik ini melibatkan polifenol oksidase atau enzim lain yang menghasilkan melanin, sehingga menimbulkan warna coklat. Sedangkan

12 pengcoklatan non-enzimatik dapat menimbulkan warna coklat tanpa adanya aktivitas enzim (Marshall, dkk., 2000). Ogura dkk (1998) mengisi cangkang kapsul gelatin dan HPMC dengan asam askorbat dan membungkusnya dalam botol polietilen tanpa desikan dan menyimpannya pada suu 40 0 C/RH 75% selama 2 bulan. Cangkang kapsul gelatin menjadi berwarna coklat, sedangkan cangkang kapsul HPMC tidak mengalami perubahan warna. Hal ini menandakan bahwa perubahan warna yang terjadi merupakan reaksi antara asam askorbat dan cangkang kapsul gelatin (dikenal dengan reaksi Maillard) (Honkanen, 2004). Reaksi Maillard merupakan suatu reaksi kimia pengcoklatan non-enzimatik antara gula pereduksi dengan protein atau asam amino. Tergantung pada jenis bahan dan jalannya reaksi, perubahan warna yang terjadi bisa dari kuning lemah sampai coklat gelap. Banyak faktor yang mempengaruhi reaksi Maillard, seperti temperatur, aktivitas air, ph, kadar uap air dan komposisi kimia suatu bahan (Morales, dkk., 1998) Kerapuhan Perlu diketahui bahwa cangkang kapsul bukan tidak reaktif, secara fisika atau kimia. Perubahan kondisi penyimpanan seperti temperatur dan kelembaban dapat mempengaruhi sifat kapsul. Dengan terjadinya kenaikan temperatur dan kelembaban dapat menyebabkan kapsul mengikat/melepaskan uap air. Sebagai akibatnya kapsul dapat menjadi rapuh atau lunak (Margareth, dkk., 2009). Laju pengeringan kapsul juga mempengaruhi kekerasan dan kerapuhan kapsul, kemampuan pelarutan, dan kecenderungan untuk melekat satu sama lain.. Kadar uap air yang rendah pada kapsul dapat menghambat pertumbuhan mikroba. Jika kadar uap air pada kapsul gelatin kurang dari 10%, kapsul cenderung menjadi

13 rapuh, dan sebaliknya jika kadar air lebih tinggi dari 18% kapsul gelatin melunak. Kondisi penyimpanan yang direkomendasikan untuk bentuk sediaan kapsul gelatin berkisar C dan 30%-60% kelembaban relatif (RH). (Margareth, dkk., 2009). Perubahan kerapuhan kapsul oleh kelembaban relatif telah dipelajari oleh Kontny dan Mulski. Pemantauan terhadap karakteristik kapsul yang disimpan pada kelembaban yang bervariasi membuktikan bahwa kelembaban merupakan salah satu parameter yang penting dalam pembuatan dan penyimpanan kapsul. Kriteria yang diterima bahwa kerapuhan kapsul yang signifikan tidak boleh terdeteksi pada kapsul yang disimpan pada kelembaban relatif 30% dan 50% selama 4 minggu (Kontny, dkk., 1989). Gambar 8. Kelembaban Relatif (RH), Kandungan Uap Air Gelatin dan Sifat Kapsul Gelatin Keras (Kontny, dkk., 1989)

14 2.8.3 Waktu Hancur Chiwele dkk. (2000) telah meneliti mengenai waktu hancur cangkang kapsul gelatin kosong dan kapsul HPMC (Hydroxypropyl Methylcellulose) setelah penyimpanan selama 24 jam pada kondisi tropis lembab (suhu 37 0 C, RH 75%) dan pada temperatur kamar. Dalam metode ini, mereka menggunakan bola besi sebagai bahan pengisi dalam kapsul. Pada penyimpanan kondisi tropis lembab, cangkang kapsul gelatin tidak mengalami perubahan waktu hancur dalam medium apapun, sedangkan waktu hancur kapsul HPMC tidak berubah hanya dalam medium cairan lambung buatan (Honkanen, 2004). Hasil ini tidak jauh berbeda dengan yang dilaporkan Ogura (1998) bahwa cangkang kapsul HPMC yang telah diisi dengan spiramisin dan disimpan pada suhu 60 0 C, RH 75% selama 10 hari tidak mengalami perubahan sifat waktu hancur. Tetapi, mereka menggunakan prosedur standar uji waktu hancur dalam farmakope, yang tidak dapat menentukan waktu hancur cangkang kapsul dan bahan obat secara terpisah. Sedangkan dalam metode yang digunakan Chiwele dkk. (2000), bola besi yang digunakan tidak mempengaruhi waktu hancur (Honkanen, 2004). 2.9 Spektroskopi IR Spektroskopi Infrared (IR) merupakan suatu teknik analisa spektroskopi yang menggunakan spektrum daerah inframerah. Analisis IR ini dapat digunakan untuk mengidentifikasi campuran dan menyelidiki komposisi sampel, berdasarkan serapan radiasi inframerah oleh ikatan kimia senyawa (Anonim, 2010).

15 2.10 Differential Thermal Analyzer Analisis termal juga sangat penting untuk diketahui karena dalam proses industri umumnya berkaitan dengan suhu/panas dan dapat memberikan data mengenai stabilitas dan residu penguraian suatu bahan. Kadar uap air juga dapat dipelajari dari pengukuran termal ini Salah satu analisis termal ini adalah Differential Thermal Analyzer (DTA), yaitu suatu teknik analisa yang mengukur perbedaan temperatur antara suatu sampel dengan pembanding, apakah endotem atau eksoterm. Puncak endoterm terjadi jika temperatur pada sampel lebih kecil daripada pembanding (ΔT -), sebaliknya puncak eksoterm terjadi jika temperatur pada sampel lebih besar daripada pembanding (ΔT +) (Soares, 2004). Stabilitas termal asam alginat dan Na alginat telah diperiksa menggunakan thermogravimetry (TG) dan differential scanning calorimetry (DSC). Kurva thermogravimetry dari asam alginat menunjukkan bahwa proses penguraian berlangsung melalui dua tahap. Pertama, terjadi kehilangan uap air diikuti dengan penguraian polimer. Sedangkan Na alginat terurai melalui tiga tahap. Pertama, terjadi pelepasan uap air diikuti penguraian polimer dan terakhir terbentuk residu Na 2 CO 3 (Soares, 2004). Terbentuknya residu Na 2 CO 3 telah diteliti oleh Newkirk, dimana residu Na 2 CO 3 dapat dipastikan dengan memanaskan sampel sampai suhu 550 o C di dalam oven kemudian dengan menambahkan HCl pada sisanya. Terbentuknya gas CO 2 pada residu tersebut di dalam tabung reaksi membuktikan adanya residu Na 2 CO 3 (Soares, 2004).