menunjukkan bahwa 18 juta orang di Amerika Serikat memiliki beberapa derajat ED.13 Dalam penelitian besar ini, konsentrasi testosteron serum tidak

Transkripsi

1 Penggunaan androgen tambahan telah dihasilkan peningkatan perhatian dalam beberapa tahun terakhir, terutama sebagai terapi pengganti potensial untuk pria dengan hipogonadisme pikun. Minat pengganti androgen dalam penuaan pria telah didorong oleh pengamatan bahwa, setelah usia 40 tahun, kadar testosteron pada pria mulai menurun. Penurunan ini, alternatif disebut sebagai klimakterik pria, andropause, viropause, atau kekurangan androgen parsial penuaan laki-laki ( Padam ), 1 Mei menjelaskan sejumlah perubahan patofisiologi yang terkait dengan penuaan. Penurunan kepadatan tulang, kehilangan massa tubuh, eritropoiesis tertekan, oligospermia, disfungsi seksual, defisit kognitif, masalah memori, dan depresi semuanya telah dihipotesiskan hasil dari penurunan serum androgen levels.2,3 Gejala andropause adalah malas, karena sifat kerugian androgen dengan usia lambat dan progresif, seperti hilangnya tiba-tiba estrogen yang menghasilkan menopause perempuan. Pada sekitar usia 40 tahun, tingkat semua subfraksi ini testosteron mulai menurun. Jumlah testosteron telah diamati menurun pada tingkat 0,4 % per tahun, albumin - terikat testosteron pada tingkat 1,0 % per tahun, dan testosteron bebas Meskipun penelitian telah difokuskan terutama pada penggantian androgen untuk hipogonadisme, mungkin ada aplikasi yang lebih luas untuk ini terapi ; misalnya, testosteron dapat membuktikan efektif pada pria eugonadal untuk pengobatan osteoporosis4 dan sarcopenia pikun dan untuk menekan fertility.5 yang tidak diinginkan Pada pria dewasa yang sehat, testosteron total serum mencakup beberapa subfraksi hormon : diasingkan testosteron terikat sex hormone-binding globulin ( SHBG ), testosteron yang lemah terikat pada albumin, dan testosteron bebas. Testosteron mengikat kuat ke SHBG, dan bagian terikat ini mewakili sekitar 80 % dari total kolam testosteron, melayani sebagai reservoir untuk hormone.2 Sisa 20 % dari total testosteron secara biologis aktif dan terdiri dari kedua lemah albumin - terikat dan bebas testosteron. pada tingkat 1,2 % per tahun. Sebaliknya, tingkat SHBG meningkat 1,2 % per tahun. Efek keseluruhan dari perubahan ini adalah tidak hanya penurunan semua fraksi testosteron tetapi juga pergeseran bersih terhadap fisiologis tidak aktif testosteron terikat relatif terhadap moiety.6-8 testosteron bebas Mekanisme ini penurunan tergantung usia testosteron adalah multifaktorial dan melibatkan unsur-unsur dari kedua kegagalan gonad primer dan sekunder. Bukti menunjukkan bahwa massa sel Leydig menurun sesuai dengan usia dan bahwa populasi sel Leydig yang tersisa mungkin productive.6 kurang Selain itu, bertambahnya usia tampak terkait dengan pasokan berkurang darah ke testis, serta derangements halus dalam sekresi gonadotropin dari hipofisis.9 ritme sirkadian normal sekresi testosteron, yang terdiri dari puncak pagi kadar hormon, tidak hadir atau dilemahkan dalam population.10 Serum kadar testosteron berusia antara laki-laki berusia bervariasi dan, dalam banyak pria, hipogonadisme klinis tidak berkembang. Namun, berdasarkan evaluasi testosteron serum, 7 % dari pria berusia 40 sampai 60 tahun dan 20 % pria berusia 60 sampai 80 tahun yang terus terang hypogonadal2 ; total tingkat testosteron rata-rata pada pria berusia 75 tahun adalah 66 % dari laki-laki berusia 25 years.7,8,10 Selain itu, penuaan pria bisa mendapatkan keuntungan dari penggantian androgen bahkan jika kadar serum testosteron mereka tidak jatuh dalam kisaran ketat hipogonadisme. Seperti yang mungkin diharapkan mengingat peran kompleks testosteron dalam fisiologi manusia, perhatian telah diarahkan kemungkinan efek samping dari terapi ini. Ini termasuk polisitemia, toksisitas hati, ginekomastia, azoospermia, eksaserbasi sleep apnea, efek buruk pada profil lipid, dan eksaserbasi benign prostatic hyperplasia ( BPH ) dan cancer.11,12 prostat Penggunaan klinis dari terapi penggantian androgen untuk pengobatan hipogonadisme pikun ini berkembang pesat. Aplikasi luas seperti ini menjamin modalitas pengobatan tinjauan kritis dari kedua manfaat diakui dan potensi risiko yang Efek Terapi Kemungkinan Androgen Disfungsi Seksual The Massachusetts Male Aging Study, diterbitkan pada tahun 1994, menunjukkan prevalensi ringan sampai disfungsi ereksi parah ( ED ) di antara pria berusia 40 tahun dan lebih tua menjadi 52 % dan kejadian ED lengkap menjadi 9,6 %. Hasil ini

2 menunjukkan bahwa 18 juta orang di Amerika Serikat memiliki beberapa derajat ED.13 Dalam penelitian besar ini, konsentrasi testosteron serum tidak berkorelasi dengan ED, dan satu-satunya kelainan androgen positif terkait dengan ED adalah pengurangan dehydroepiandrosterone sulfate ( DHEA- S ). Namun, penurunan kadar DHEA - S juga telah ditunjukkan pada pria dengan penyakit jantung ; ini merupakan faktor yang berpotensi membingungkan. Data klinis menunjukkan bahwa hipogonadisme dapat menyebabkan penurunan libido, penurunan frekuensi fantasi seksual, dan penurunan di siang spontan dan pembesaran penis nocturnal. Yang menarik, respon terhadap rangsangan erotis mungkin tetap utuh dalam menghadapi hipogonadisme, dan kemampuan untuk mempertahankan fungsi seksual yang kadang-kadang dilaporkan bahkan di antara castrates.14 Mekanisme ereksi telah diduga melibatkan komponen baik reflexogenik dan psikogenik. Tanggapan reflexogenik, yang bergerak ketika alat kelamin dirangsang, dianggap terjadi secara independen dari testosteron, sedangkan komponen psikogenik ereksi tampaknya lebih androgen - dependent. Meskipun peran diidentifikasi testosteron dalam fungsi seksual, data epidemiologi menunjukkan bahwa hipogonadisme kontribusi relatif sedikit dengan etiologi keseluruhan ED. Penyebab utama DE adalah pembuluh darah dan neurogenic.15 Dalam sebuah studi dari pria yang mengalami ED, hipogonadisme ditemukan hanya 6,6 %. Selain itu, hanya 36,4% dari ini 6,6% ( tingkat keseluruhan 2,4 % ) mengalami perbaikan dengan terapi penggantian testosteron, yang menunjukkan bahwa mayoritas pria dengan kadar testosteron rendah pada populasi ini memiliki penyebab lain untuk ED.15 mereka Hasil meta -Analisis termasuk subyek mencerminkan kejadian dikompilasi sama, dengan 8,3% dari laki-laki dengan ED menunjukkan hypogonadism.15 bersamaan Perlu dicatat, bagaimanapun, bahwa hasil yang dipublikasikan meta - analisis lain mempelajari respon pria hipogonadisme untuk penggantian androgen menunjukkan peningkatan fungsi seksual antara 57 % dari subjects.16 Penelitian ini respon bertingkat dengan etiologi hipogonadisme, serta dengan metode administrasi testosteron. Para penulis mencatat bahwa pria dengan kegagalan testis primer memiliki respon yang lebih baik untuk penggantian androgen ( 64 % ) dibandingkan laki-laki dengan hipogonadisme sekunder ( 44 % ) dan pemberian transdermal testosteron menghasilkan efikasi yang superior dibandingkan dengan lisan atau parenteral administrasi ( tingkat respons dari 81 % vs 53 % dan 51 %, masing-masing).16 para penulis berspekulasi bahwa respon unggul di antara laki-laki dengan kegagalan gonad primer dihasilkan dari komorbiditas pengganggu sedikit atau tidak, mungkin, hasil dari bias seleksi. Sejumlah penelitian telah dilakukan di mana laki-laki muda yang sehat mengalami penekanan sementara produksi androgen endogen dan menerima jumlah yang bervariasi dari penggantian testosteron. Yang menarik, penggantian yang cukup untuk menghasilkan rata-rata untuk kadar testosteron tinggi normal disampaikan ada perbaikan tambahan di malam hari bengkak penis, intensitas perasaan seksual, jumlah fantasi seksual, atau frekuensi aktivitas seksual dibandingkan dengan suplemen yang cukup untuk menghasilkan kadar testosteron serum di rendah -Normal range.17,18 Salah satu hipotesis yang menjelaskan kesamaan respon seksual antara laki-laki menerima penggantian androgen dosis rendah dan mereka yang menerima dosis tinggi pengganti androgen adalah bahwa kurva dosis-respons untuk testosteron sebagai yang berkaitan dengan fungsi seksual mungkin terpisah dari dan lebih rendah dari itu untuk androgen lainnya fenomena dimediasi, seperti pemeliharaan massa tubuh ramping. Hipotesis ini didukung oleh pengamatan bahwa tikus hipogonadisme menormalkan semua tindakan perilaku kawin pada tingkat rendah penggantian testosteron, meski masih berhubungan seks di bawah normal berat organ Kontroversi yang signifikan tetap ada mengenai efektivitas biaya dan manfaat potensial dari skrining untuk hipogonadisme pada pria dengan ED. Tampaknya, bagaimanapun, bahwa dalam populasi pilih dari pria hipogonadisme, penggantian androgen yang manjur, terutama pada pria yang lebih muda, yang kurang cenderung memiliki faktor nonendocrine lainnya yang berkontribusi terhadap ED. Para pendukung skrining agresif merekomendasikan bahwa laki-laki yang lebih muda dari 50 tahun dengan keluhan ED disertai dengan libido rendah dan temuan pemeriksaan fisik sugestif dari hipogonadisme ( seperti testis kecil, ginekomastia, dan perubahan suara atau distribusi rambut tubuh ), serta semua orang yang lebih tua dari 50 tahun yang mengalami DE, harus

3 diskrining untuk hypogonadism.15there sedikit bukti, namun, untuk mendukung terapi androgen pada pria dengan keluhan DE dan tingkat serum testosteron rendah - normal. Penyakit Jiwa Testosteron konon memiliki peran baik dalam pengembangan dan fungsi berkelanjutan dari sistem neurologis. Perkembangan, testosteron dapat menghasilkan efek awal pada organisasi otak dan menjelaskan dimorfisme otak antara pria dan wanita. Pada pria, testosteron juga telah diusulkan memiliki efek berkelanjutan pada suasana hati, kognisi, dan behavior.20 Hal ini secara luas diyakini bahwa testosteron berkaitan dengan perilaku agresif dan dominasi ; ini, pada kenyataannya, telah ditunjukkan dalam berbagai model hewan, termasuk primates.21 Pada manusia, namun, tingkat serum testosteron belum definitif berkorelasi dengan agresi. Meskipun beberapa peneliti telah menemukan kadar testosteron serum meningkat pada penjahat kekerasan, 22 penelitian lain telah mengidentifikasi ada tren seperti itu, 23 dan apakah testosteron memainkan peran penting dalam dominasi dan agresi pada manusia laki-laki tetap menjadi subyek perdebatan substansial Efek androgen eksogen pada perilaku manusia eugonadal telah dipelajari dalam beberapa penyelidikan. Pada 4 studi tersebut, peneliti diberikan testosteron atau anabolic androgenic steroid - laki-laki pada dosis supraphysiologic dan efek pada permusuhan, minat seksual, suasana hati, kemampuan psikomotor, gejala manik diukur, dan depression Dosis maksimum testosteron diberikan dalam studi ini adalah sebagai berikut : metiltestosteron oral, 240 mg / hari selama 2 days24 ; intramuskular testosterone enanthate, 600 mg mingguan untuk 10 weeks25,27 ; dan cypionate testosteron intramuskular, 500 mg mingguan untuk 14 weeks.26 ini jadwal dosis terakhir dari testosteron diduga meningkatkan ukuran serum testosteron sekitar 4 sampai 6 kali tingkat normal. Tiga studi diidentifikasi peningkatan kecil tapi signifikan dalam kecenderungan manic, agresi, minat seksual, dan euforia dengan dosis yang lebih tinggi dari testosterone Pada dosis rendah ( 200 mg / minggu ), menghasilkan dua kali konsentrasi awal fisiologis, minat seksual adalah dilaporkan meningkat, tetapi langkah-langkah agresi yang not.28 dalam sebagian besar mata pelajaran dalam studi di atas, perubahan mood yang tidak diinginkan yang minimal atau diabaikan, bahkan dengan dosis tertinggi testosteron. Beberapa mata pelajaran itu, bagaimanapun, mengembangkan hypomania atau mania frank saat menerima testosteron. Dari 109 subyek yang berpartisipasi dalam investigasi ini, 5 orang ( ~ 5 % ) ditarik dari studi karena sindrom manik, yang diselesaikan dalam semua kasus lama setelah testosteron adalah discontinued Hasil ini dapat menjelaskan laporan kasus sesekali androgen pelaku yang telah melakukan tindak pidana berat, pembunuhan, atau suicide.20 Seringkali, bagaimanapun, dosis androgen terlarang yang digunakan dalam kasus tersebut setara dengan 1000 mg testosteron seminggu ( 10 kali biasa tingkat fisiologis ). Hubungan antara defisiensi androgen dan depresi telah menerima banyak perhatian. Dalam Rancho Bernardo Study, 856 pria berusia tahun dievaluasi total serum testosteron, estrogen, testosteron dan estrogen bioavailable, dan dihidrotestosteron ( DHT ) levels.29 Hasil penelitian ini menunjukkan penurunan yang berkaitan dengan usia di kedua testosteron dan estrogen dan menunjukkan bahwa penurunan total dan bioavailable testosterone, serta DHT, adalah prediktor positif dari peningkatan ukuran depresi. Prediktor terkuat adalah testosteron bioavailable level.29 Para penulis juga mencatat bahwa pria dengan depresi klinis memiliki kadar testosteron serum yang 17 % lebih rendah dibandingkan dengan mata pelajaran tanpa depresi. Dalam mempertimbangkan hubungan antara testosteron serum dan depresi, kausalitas tidak jelas, dan belum diketahui apakah defisiensi androgen menyebabkan atau merupakan sekuele depresi. Kemanjuran pengganti androgen dalam mengoreksi depresi pada pria hipogonadisme telah dievaluasi. Dalam satu studi tersebut dilakukan di antara 58 pria hipogonadisme, kadar testosteron dan DHT sebelum pengobatan dengan terapi penggantian berkorelasi

4 positif dengan keramahan dan rasa kesejahteraan. Setelah terapi dimulai, semua tindakan mood positif meningkat dan semua tindakan mood negatif menurun. Ketika penggantian androgen dilanjutkan selama 6 bulan, perbaikan suasana hati dan energi yang tahan lama selama periode pengobatan. Laporan lain menggambarkan penggunaan pengganti androgen antara 5 pria hipogonadisme tertekan. Meskipun depresi mereka refrakter terhadap pengobatan dengan selective serotonin reuptake inhibitor, mata pelajaran ini mengalami peningkatan dramatis dalam suasana hati dengan penggantian androgen dosis tinggi. Selain itu, ketika 4 mata pelajaran tersebut beralih ke plasebo, 3 mengalami kekambuhan cepat depression.31 mereka Selain itu, telah dibuktikan bahwa hal penuh androgen mungkin efektif dalam mengurangi depresi pada pria dengan sindrom Klinefelter Komposisi Tubuh dan sarcopenia Ada sedikit kontroversi bahwa testosteron memainkan peran penting dalam anabolisme otot rangka pada pria dan memiliki dampak yang signifikan terhadap massa tubuh ramping. Efek ini mungkin paling digambarkan dalam suatu riset terhadap pria eugonadal yang menjalani ablasi hormon farmakologis sementara dan suplemen selektif. Penyidik jelas menunjukkan peningkatan massa otot dengan supplementation.33 testosteron Pada pria hipogonadisme, peningkatan massa tubuh tanpa lemak telah secara konsisten menunjukkan, 34 sebagai memiliki peningkatan penanda anabolisme otot dan ukuran strength Penurunan massa lemak juga telah diidentifikasi dalam beberapa studi. Kepadatan Tulang dan Osteoporosis Pria Meskipun penelitian klinis sampai saat ini difokuskan terutama pada osteoporosis pada wanita, kondisi ini juga merupakan masalah kesehatan yang penting di antara manusia. Penekanan dari penelitian terkini tentang perempuan mungkin akibat dari prevalensi yang lebih besar dari gangguan ini dan usia yang lebih muda onset pada wanita. Di antara perempuan, risiko seumur hidup dari patah tulang umum yang terkait dengan osteoporosis adalah 25 %. Risiko antara manusia kurang ( 8 % ) 38 tapi masih signifikan. Di antara perempuan dan laki-laki kulit putih, risiko setinggi 39,7% dan 13,1 %, respectively.39 Hipogonadisme telah lama menjadi mekanisme utama yang diusulkan untuk menjelaskan osteopenia berhubungan dengan usia dan osteoporosis terlihat pada pria, seperti yang sering ditemukan pada pria dengan conditions.38 ini Ini adalah hipotesis yang masuk akal, karena tingkat testosteron dan kepadatan tulang mulai menurun pada usia dan tingkat yang sama. Hipogonadisme telah dibuktikan dalam 59 % sampai 71 % pria dengan patah tulang pinggul minimal- trauma, dibandingkan dengan 18 % sampai 32 % dari usia-cocok controls.40,41 Korelasi positif juga telah ditunjukkan antara hipogonadisme dan vertebral menghancurkan fractures.42 bukti tambahan yang mendukung pentingnya androgen dalam menjaga kepadatan tulang pada pria adalah pengamatan bahwa, setelah pengebirian bedah atau kimia, pria kehilangan kepadatan mineral tulang ( BMD ) akut di year43,44 pertama dan pada tingkat rata-rata 4 % per tahun sesudahnya. Meskipun hubungan antara penurunan kadar androgen dan kepadatan tulang menurun, konsep bahwa keropos tulang pada pria penuaan akibat penurunan androgen telah ditantang berdasarkan pemahaman yang lebih baik dari proses ini pada wanita. Pada wanita, penurunan berhubungan dengan usia pada BMD terjadi dengan 2 mekanisme yang berbeda. Tahap pertama adalah cepat hilangnya BMD yang terjadi selama periode 10 - tahun, dimulai dengan menopause, dan akuntansi untuk kehilangan 20 % sampai 30 % dari tulang kanselus dan 5 % sampai 10 % dari tulang kortikal. Tahap ini dari penurunan yang cepat ini mendalilkan hasil dari hilangnya akut penghambatan estrogen pada metabolisme tulang.

5 Tahap kedua dari kehilangan tulang juga dimulai pada menopause namun menghasilkan penurunan lambat dalam kepadatan tulang sebagai penuaan terus, akuntansi untuk kehilangan 20 % sampai 30 % dari tulang kanselus dan 20 % sampai 30 % dari tulang kortikal. Meskipun mekanisme, tahap kedua lebih lambat dari kehilangan tulang juga telah dijelaskan oleh kadar estrogen menurun, efeknya tampaknya melalui homeostasis kalsium bukan efek langsung pada remodeling tulang, seperti yang terlihat dalam Estrogen stage.39,46 akut kerugian yang mengarah ke tahap kedua penurunan BMD dihipotesiskan menekan penyerapan kalsium di usus, meningkatkan kalsium wasting ginjal, dan mempengaruhi sekresi hormon paratiroid ( PTH ). Efek bersih adalah hiperparatiroidisme sekunder dan peningkatan resorpsi tulang Dalam penuaan pria, penurunan BMD mencerminkan tahap kedua lambat keropos tulang pada wanita. Pengamatan ini, bersama dengan perubahan serupa dalam tindakan-tindakan biokimia kalsium homeostasis ( seperti perubahan PTH ) dan langkahlangkah pergantian tulang, telah mengarahkan para peneliti berspekulasi bahwa kehilangan tulang lambat terjadi baik pada pria maupun wanita mungkin merupakan hasil dari decline.39,46 estrogen Data tambahan mendukung pentingnya estrogen kepadatan tulang laki-laki. Pria dengan defisiensi estrogen bawaan karena kurangnya aromatase, enzim yang bertanggung jawab untuk konversi testosteron menjadi estrogen, telah dilaporkan. Orang-orang ini memiliki osteoporosis dan terbuka epifisis yang responsif terhadap estrogen tetapi tidak testosteron therapy.47 Ini juga telah menunjukkan bahwa tikus jantan diberi inhibitor aromatase selama periode pertumbuhan tulang telah tertekan mineralization.48 tulang Selain itu, pria dirawat karena kanker prostat melalui pemberian estrogen, yang mencapai di bawah pengebirian tingkat testosteron melalui penghambatan umpan balik negatif dari rilis gonadotropin, dilindungi terhadap kehilangan tulang terlihat dengan orchiectomy alone.44 Sejumlah penelitian telah mendokumentasikan peningkatan BMD di antara pria hipogonadisme berikut replacement.34,37,49-52 androgen Dalam beberapa seri, tingkat BMD kembali ke standar usia normal setelah penggantian testosteron therapy.52,53 Seperti yang terlihat pada wanita hipogonadisme, androgen penggantian meningkat BMD yang paling dalam orang-orang hipogonadisme dengan kepadatan tulang pretreatment terendah atau dengan epifisis terbuka Peningkatan BMD setelah pengobatan menunjukkan bahwa terapi penggantian androgen pada pria hipogonadisme akan menurunkan risiko patah tulang. Peningkatan BMD di antara orang-orang ini adalah sama dengan yang terlihat pada wanita osteoporosis menerima terapi penggantian estrogen atau modulator reseptor estrogen selektif ( SERM ), yang keduanya telah terbukti mengurangi risiko fracture.54 Peningkatan dari 5 % di BMD pada tulang belakang lumbal, yang mendekati atau melebihi di banyak studi yang disebutkan di atas pria diberikan androgen, telah terbukti mengurangi risiko patah tulang sebesar 30 % di antara perempuan dengan osteoporosis.55 Meskipun telah ada relatif sedikit penelitian yang menjelaskan penggunaan suplemen androgen pada pria osteoporosis eugonadal, terapi tersebut dapat memegang janji. Anderson dan colleagues55,56 menunjukkan bahwa, di antara pria eugonadal dengan osteoporosis idiopatik yang disajikan dengan patah tulang belakang, rata-rata peningkatan BMD dari 5 % pada tulang belakang lumbal, 55 serta bukti resorpsi tulang menurun, 56 dicapai setelah 6 bulan pengobatan dengan testosteron, 250 mg, disuntikkan secara intramuskuler setiap 2 minggu. Penggunaan bifosfonat kini mendapat perhatian dalam konteks ini. Risiko Terkait Dengan Androgen Efek reproduksi Oligospermia mendalam dan azoospermia sering lengkap berkembang pada pria yang menerima terapi testosteron. Ketika testosteron diberikan secara eksogen, rilis hipofisis gonadotropin ditekan melalui umpan balik negatif pada sumbu hipotalamus-hipofisis dan, sebagai hasilnya, sel-sel Leydig di testis berhenti memproduksi testosteron

6 ( Gambar 1 ). Fungsi sel Leydig biasanya mempertahankan konsentrasi tinggi testosteron dalam testis ; ini tingkat tinggi diyakini diperlukan untuk mempertahankan Sertoli sel- dimediasi spermatogenesis Hipotalamus-hipofisis - testis ( HPT ) axis : Produksi testosteron diatur halus melalui produksi gonadotropin-releasing hormone ( GnRH ) oleh hipotalamus, yang menyebabkan pelepasan luteinizing hormone ( LH ) oleh hipofisis. Administrasi... Selama pengobatan dengan testosteron eksogen, kadar hormon dalam testis jatuh, mendekati konsentrasi rata-rata testosteron dalam serum, dan Sertoli cell -mediated spermatogenesis ditekan. Untuk alasan ini, telah ada minat yang besar terhadap penggunaan testosteron untuk kontrasepsi pria. Dalam 2 studi tentang efek testosteron pada spermatogenesis, suntikan mingguan testosteron, 100 mg sampai 300 mg, mencapai oligospermia dalam semua mata pelajaran studi ; azoospermia terjadi pada sekitar 70 % dari men.60,61 Meskipun kemanjuran testosteron untuk kontrasepsi pria dan risiko kesehatan pada pria eugonadal belum sepenuhnya didirikan, jelas bahwa lakilaki menginginkan kesuburan seharusnya tidak menerima terapi testosteron eksogen. Alternatif pengobatan untuk orang-orang ini termasuk penggunaan stimulan sentral gonadotropin-releasing hormone ( GnRH ), seperti human chorionic gonadotropin, atau administrasi berdenyut GnRH itu sendiri. Obstructive Sleep Apnea Syndrome Sleep apnea bisa menyebabkan hipoksia substansial selama tidur. Kondisi ini mungkin memiliki gejala sisa yang signifikan, termasuk gangguan emosional, hipertensi, cor pulmonale, siang hari mengantuk, gagal jantung kongestif, dan polycythemia.62 Telah diamati bahwa, pada pria hipogonadisme, terapi testosteron meningkatkan drive ventilasi hipoksia, yang telah dihipotesiskan berkontribusi terhadap pola tidur teratur dan apnea tidur obstruktif dengan cara sebagai berikut : peningkatan kepekaan terhadap hipoksia mengarah ke tingkat ventilasi meningkat dan tekanan parsial menurunkan karbon dioksida dalam darah ; karbon dioksida adalah stimulus pernapasan primer, dan menurunkannya selama tidur paradoks dapat menyebabkan period.63 apnea peneliti lain telah dikaitkan efek testosteron pada apnea tidur untuk efek yang mungkin terjadi pada pernapasan dan faring otot, meskipun perubahan dalam pengukuran jalan napas tidak pernah dihitung.64 Beberapa penelitian terapi testosteron pada pria hipogonadisme mendukung peran hormon dalam sleep apnea. Dalam sebuah penelitian, 11 pria hipogonadisme dievaluasi dengan studi tidur sebelum dan sesudah terapi penggantian testosteron. Terapi testosteron menyebabkan peningkatan gangguan tidur dan disritmia pernapasan di 6 laki-laki. Efek ini, bagaimanapun, adalah variabel, dan 5 mata pelajaran yang tersisa memiliki sedikit atau tidak ada perubahan dalam napas mereka saat tidur Studi lain mencatat perkembangan apnea tidur obstruktif frank dalam 1 subjek dan memburuknya yang sudah ada sebelumnya sleep apnea di topik lain antara 5 pria hipogonadisme yang menerima testosteron supplementation.65 Insiden apnea tidur antara laki-laki dalam penelitian ini mungkin telah tinggi karena semua mata pelajaran memiliki sejarah anteseden mendengkur, prediktor apnea tidur obstruktif. Yang menarik, semua subjek dalam penelitian ini telah meningkat hematokrit ( HCT ) seperti yang diperkirakan, namun 2 mata pelajaran di antaranya sleep apnea dikembangkan memiliki polisitemia mengesankan, dengan HCTs setinggi 59 % yah atas mereka yang orangorang yang masih bebas dari gangguan tidur. Ia telah mengemukakan bahwa tindakan eritropoietik testosteron dapat ditingkatkan dengan hipoksia bersamaan, seperti dapat dilihat pada pria dengan apnea.66 tidur obstruktif Beberapa laporan kasus rinci terjadinya apnea tidur setelah mulai testosteron therapy Dalam semua laporan, itu baik menunjukkan bahwa testosteron adalah agen menghasut, dan apnea tidur benar-benar diselesaikan setelah penarikan

7 testosteron. Dalam 2 kasus, sleep apnea dikembangkan tidak segera tapi setelah sekitar 5 sampai 6 bulan terapi testosteron. Meskipun peran ini jelas testosteron dalam memulai atau memburuknya obstruktif sleep apnea syndrome, kondisi ini tidak tercatat sebagai alasan untuk penghentian terapi antara studi klinis lainnya Ulasan, dan bahaya sebagai komplikasi dari terapi androgen dapat dianggap relatif rendah polisitemia Peningkatan HCT dan volume sel darah merah adalah efek diprediksi administrasi androgen eksogen. Efek ini umumnya dikaitkan dengan peran testosteron sebagai stimulus untuk erythropoietin rilis dari ginjal. Namun, ada juga bukti untuk efek langsung alternatif metabolit testosteron pada hematopoiesis.66,70 Karena efek stimulasi, polisitemia adalah komplikasi umum dari terapi androgen, terutama bila ada apnea tidur obstruktif bersamaan atau indeks massa tubuh yang tinggi. 71 telah diamati bahwa, pada pria hipogonadisme, HCT selalu meningkat dengan pemberian testosteron, 71,72 dan komplikasi ini adalah alasan yang paling sering untuk penghentian terapi. Selain itu, peningkatan HCT merugikan mempengaruhi kekentalan darah dan dapat meningkatkan risiko penyakit tromboemboli, seperti kejadian vaskular serebral dan infark miokard. Dalam satu studi, 3 ( 33 % ) dari 9 pria hipogonadisme menerima testosteron, di antaranya sebuah HCT seluruh tubuh lebih besar dari 48 % dikembangkan, kemudian mengalami stroke atau transient ischemic attack, dibandingkan dengan ada kegiatan di laki-laki yang keseluruhan- tubuh HCT masih di bawah 48 %. Perbedaan ini tidak signifikan karena jumlah kecil subjek dalam penelitian dan waktu kejadian, yang kadangkadang terjadi baik setelah terapi testosteron ditarik. Namun, penulis menyarankan pemantauan sering HCT vena setelah memulai terapi testosteron dan percaya bahwa ambang batas meningkat di atas 48 %, atau naik lebih besar dari 15 % dari awal, harus dipertimbangkan di mana untuk menarik pengobatan atau memulai phlebotomy.72 terapi lainnya penyelidikan klinis yang luas dari terapi androgen pada pria hipogonadisme telah menunjukkan peningkatan yang konsisten dalam HCT tetapi belum dihitung risiko penyakit tromboemboli selama terapi testosteron. Beberapa laporan kasus rinci terjadinya apnea tidur setelah mulai testosteron therapy Dalam semua laporan, itu baik menunjukkan bahwa testosteron adalah agen menghasut, dan apnea tidur benar-benar diselesaikan setelah penarikan testosteron. Dalam 2 kasus, sleep apnea dikembangkan tidak segera tapi setelah sekitar 5 sampai 6 bulan terapi testosteron. Meskipun peran ini jelas testosteron dalam memulai atau memburuknya obstruktif sleep apnea syndrome, kondisi ini tidak tercatat sebagai alasan untuk penghentian terapi antara studi klinis lainnya Ulasan, dan bahaya sebagai komplikasi dari terapi androgen dapat dianggap relatif rendah Pada pria eugonadal, sebagian besar dari mereka terdaftar dalam uji kontrasepsi, administrasi testosteron tidak menyebabkan perubahan volume darah yang signifikan. Dalam satu percobaan dari efek dosis supraphysiologic testosteron, laki-laki muda ( usia rata-rata, 28 tahun ) dirawat selama 10 minggu dengan 4 sampai 6 kali konsentrasi awal testosteron tidak menunjukkan perubahan HCT, hemoglobin, atau sel darah merah concentrations.33 Tampaknya itu, dalam kelompok berisiko tinggi tertentu, seperti pria dengan apnea tidur obstruktif, penyakit paru, atau penyakit vaskular yang diketahui, HCT harus dipantau saat pasien menerima terapi testosteron Hipertensi dan Penyakit Kardiovaskular Telah dihipotesiskan bahwa androgen eksogen dapat meningkatkan risiko penyakit kardiovaskular dengan menggeser lingkungan lipid ke keadaan proatherogenic. Keprihatinan ini adalah erat dengan penggunaan androgen, terutama pada pria usia lanjut, di antaranya risiko penyakit vaskular relatif tinggi. Studi pada pria hipogonadisme telah menghasilkan berbagai dan hasil yang bertentangan. Beberapa studi telah menunjukkan bahwa tingkat high-density lipoprotein ( HDL ) kolesterol

8 menurun dan bahwa tingkat kedua kolesterol total ( TC ) dan apolipoproteins dapat ditingkatkan dengan suplementasi testosteron, mungkin meningkatkan risk.73 jantung Dalam penelitian lain, suplementasi dengan testosteron parenteral memiliki menyebabkan penurunan yang signifikan dalam tingkat TC ( 12 % -19 % ) dan lowdensity lipoprotein ( LDL ) kolesterol ( 16 % - 22 % ), tanpa mempengaruhi konsentrasi HDL atau subfractions.74 yang Masih penelitian lain telah menunjukkan jalan tengah antara efek yang berlawanan atau tidak menunjukkan perubahan parameter apapun dari profile lipid Kontroversi ini adalah subyek dari meta-analisis terbaru oleh Whitsel dan colleagues.78 Meta-analisis termasuk 19 studi yang menganalisis kadar TC, kolesterol LDL, kolesterol HDL, dan trigliserida sebelum dan sesudah testosteron suntikan ester diterima untuk rata-rata 6 bulan. Para peneliti menemukan bahwa, dalam 272 orang termasuk dalam penelitian, semua 4 parameter menurun. Kanker Prostat Kekhawatiran tentang hubungan potensial antara penggunaan androgen dan kanker prostat telah diungkapkan selama bertahun- years.79 Diakui bahwa hormon, yang mempertahankan pertumbuhan fisiologis normal jaringan, dapat menyebabkan hiperplasia dan akhirnya cancer.80 Potensi hubungan kausal antara testosteron dan prostat kanker didukung oleh karya awal menunjukkan bahwa kanker prostat metastatik menunjukkan respon trofik ke eksogen androgen administration.79 Selain itu, ada sedikit perdebatan volume kanker prostat regresi dengan androgen ablasi oleh farmakologis atau bedah castration.81 observasi ini jelas mencerminkan pengaruh langsung testosteron pada penyakit lanjut. Tidak jelas, bagaimanapun, apakah kanker prostat subklinis merespon rangsangan androgenik mirip dengan keganasan maju. Pertanyaan ini sangat relevan untuk penggantian androgen pada orang tua, yang mungkin menyadari manfaat tertentu dari terapi ini tapi siapa insiden kanker prostat okultisme tinggi Pemahaman kita tentang hubungan antara tingkat sirkulasi testosteron dan kanker prostat terus berkembang. Hipotesis yang mungkin ada subpopulasi pria hipogonadisme dengan kanker prostat okultisme telah mulai mendapatkan dukungan yang cukup besar. Kanker prostat biasanya dianggap sebagai keganasan tergantung androgen dan, secara historis, perhatian telah difokuskan pada hubungan potensial antara tingkat yang lebih tinggi androgen dan peningkatan risiko kanker prostat. Sebaliknya, data yang baru-baru ini diterbitkan menunjukkan bahwa penurunan testosteron serum merupakan faktor risiko untuk kanker prostat dan hipogonadisme yang mungkin menjadi faktor menyenangkan di antara pasien dengan keganasan ini. Morgentaler dan colleagues84 digunakan USG - dipandu biopsi prostat untuk mengevaluasi 77 pria hipogonadisme menyajikan dengan serum prostate-specific antigen tingkat normal dan temuan normal pada pemeriksaan rektal. Mereka mengidentifikasi kanker prostat pada 11 ( 14 % ) dari orang-orang ini. Para peneliti percaya ini secara signifikan lebih tinggi daripada frekuensi kanker yang akan diharapkan antara populasi yang sama laki-laki eugonadal. Selain itu, semua 11 pasien dengan kanker prostat memiliki bermutu tinggi keganasan. Demikian pula, Schatzl dan colleagues85,86 diterbitkan 2 studi di mana mereka menilai kadar testosteron serum pada pria yang mengalami BPH dan pada pria dengan karsinoma prostat, yang hasilnya menunjukkan bahwa pria dengan kanker prostat memiliki tingkat androgen rendah dibandingkan laki-laki dengan BPH. ika penurunan tingkat testosteron serum, pada kenyataannya, terkait dengan peningkatan insiden kanker prostat, muncul pertanyaan apakah kadar serum testosteron rendah dalam beberapa cara mempengaruhi orang untuk kanker prostat atau apakah adanya keganasan prostat menekan produksi testosteron. Miller dan colleagues87 menanggapi pertanyaan ini dalam sebuah studi baru-baru ini. Para peneliti mengevaluasi testosteron serum, follicle-stimulating hormone, dan tingkat hormon

9 luteinizing antara pasien dengan kanker prostat sebelum dan 1 tahun setelah prostatektomi radikal. Mereka mencatat bahwa tingkat masing-masing hormon ini meningkat secara signifikan setelah prostatektomi. Berdasarkan temuan ini, para peneliti menduga bahwa kanker prostat dapat bertindak untuk menekan aksis hipotalamus - hipofisis - gonad. Hal ini juga tampak bahwa hipogonadisme dapat dikaitkan dengan penyakit yang lebih berat pada saat diagnosis kanker prostat ; penurunan tingkat serum testosteron tampaknya terkait dengan tahap yang lebih tinggi dan kelas penyakit. Massengill dan colleagues88 dievaluasi 879 orang menjalani prostatektomi radikal dan berhasil ditemukan yang mengalami penurunan testosteron serum merupakan prediktor independen penyakit ekstra - prostat dan bahwa pasien dengan kadar testosteron yang lebih rendah memiliki kemungkinan lebih besar terkena kanker non - organconfined. Demikian pula, Schatzl dan colleagues86 mencatat bahwa, di antara pasien yang menjalani prostatektomi radikal, penyakit bermutu tinggi ( Gleason skor 8 ) dikaitkan dengan kadar serum testosteron lebih rendah dari kanker prostat adalah tingkat rendah. Hoffman dan colleagues89 menemukan bahwa penurunan kadar testosteron serum pada pria dengan kanker prostat dikaitkan dengan kemungkinan yang lebih besar dari skor Gleason dari 8 atau lebih tinggi pada spesimen biopsi prostat, serta lebih banyak core biopsi mengandung kanker prostat. Studi ini menantang proposisi bahwa peningkatan testosteron serum dapat dikaitkan dengan kemungkinan peningkatan kanker prostat dan penurunan testosteron serum pelindung terhadap perkembangan keganasan prostat. Bagaimana pengamatan ini akan mempengaruhi keputusan mengenai mana pasien adalah kandidat yang tepat untuk terapi penggantian androgen masih harus ditentukan Poin utama Pada pria hipogonadisme yang dipilih, penggantian androgen dapat memperbaiki gejala disfungsi ereksi ( ED ) ; Namun, penyebab utama dari ED pembuluh darah dan neurogenik, sehingga pengobatan ini tidak mungkin untuk mendapatkan keuntungan laki-laki dengan ED yang memiliki kadar testosteron normal atau rendah - normal. Penelitian telah menunjukkan peningkatan kecenderungan manic, agresi, minat seksual, dan euforia setelah pemberian testosteron, tetapi hanya bila diberikan untuk mencapai tingkat supraphysiologic. Meskipun belum diketahui apakah defisiensi androgen merupakan penyebab atau sekuele depresi, para peneliti telah menunjukkan terapi androgen untuk meningkatkan depresi pada pria hipogonadisme. Peningkatan massa tubuh tanpa lemak telah secara konsisten menunjukkan pada pria hipogonadisme menerima suplementasi testosteron, seperti memiliki peningkatan penanda anabolisme otot dan ukuran kekuatan. Stimulan hormon gonadotropin -releasing adalah pilihan yang lebih baik dari terapi dibandingkan terapi testosteron pada pria yang menginginkan kesuburan, sebagai oligospermia dan azoospermia sering hasil dari terapi testosteron eksogen. Dalam beberapa tahun terakhir, data studi telah menantang gagasan bahwa peningkatan kadar testosteron serum menyebabkan peningkatan risiko kanker prostat. Pemahaman kita tentang hubungan antara tingkat sirkulasi testosteron dan kanker prostat terus berkembang. Efek Samping Testosteron Replacement Penyakit Arteri Koroner Risiko Karena pria memiliki insiden yang lebih tinggi dari risiko kardiovaskular, diusulkan bahwa mereka berada pada risiko tinggi untuk penyakit jantung. Pada kenyataannya

10 hubungan ini buruk didefinisikan. Penelitian yang diterbitkan penggantian testosteron belum menunjukkan peningkatan efek samping jantung ( Rhoden & Morgentaler, 2004) tetapi pasien dengan faktor risiko yang ditetapkan harus hati-hati dinilai. Retensi cairan Efek samping ini dapat paling menonjol pada pria tua yang lemah atau sakit, dan umumnya sembuh setelah beberapa bulan pertama pengobatan. Perubahan Serum Lipid Profile Sementara banyak dari studi yang ada tidak konsisten dalam laporan mereka tentang efek terapi penggantian testosteron pada tingkat lipid serum ( Rhoden & Morgentaler, 2004), bukti menunjukkan bahwa penggantian testosteron tidak mempengaruhi profil lipid. Meskipun demikian, beberapa data tampaknya menunjukkan bahwa dosis supraphysiologic testosteron akan meningkatkan lipoprotein low-density, rendah highdensity lipoprotein, dan meningkatkan trigliserida ( Morales et al., 2000 ). Namun, sebagai tujuan pengobatan testosteron adalah restorasi ke kisaran normal, risiko tampaknya sederhana. hati Keracunan Semua informasi resep untuk formulir yang tersedia testosteron eksogen dalam cludes beberapa menyebutkan risiko toksisitas hati. Risiko toksisitas hati tertinggi dengan sediaan oral, sederhana dengan suntikan, dan sangat rendah dengan persiapan topikal. Tidak ada kejadian toksisitas hati telah dilaporkan dalam uji klinis, tapi ini terus mempengaruhi bagaimana pengasuh mengikuti pasien pada penggantian testosteron. polisitemia Beberapa pria menunjukkan peningkatan yang ditandai dalam produksi sel darah merah yang membutuhkan terapi testosteron dihentikan, dititrasi secara signifikan, atau bahkan dapat meminta proses mengeluarkan darah ( Vermeulen, 2001). Risiko tampaknya lebih tinggi dengan persiapan IM ( Rhoden & Morgentaler, 2004) dan mungkin karena tingkat supraphysiologic yang terlihat. Risiko ini juga lebih tinggi pada pria yang memiliki komorbiditas dikenal untuk meningkatkan kadar hematokrit, seperti penyakit paru-paru obstruktif kronis. Penyakit prostat Ini adalah yang paling merepotkan efek samping potensial. Tumor prostat yang androgen sensitif, dan pertumbuhan prostat itu sendiri dipengaruhi oleh adanya testosteron dan DHT metabolit nya. Rhoden dan Morgentaler (2004 ) melaporkan bahwa beberapa penelitian gagal untuk menunjukkan percepatan membatalkan gejala setelah terapi penggantian androgen. Para penulis ini juga melaporkan bahwa telah terjadi frekuensi rendah dari kanker prostat pada pria dirawat karena hipogonadisme, meskipun data yang tersedia hanya berlaku 36 bulan. Mereka menyimpulkan bahwa tidak ada data yang mendukung klaim bahwa pengobatan dengan testosteron eksogen meningkatkan risiko kanker prostat. hati Keracunan Semua informasi resep untuk formulir yang tersedia testosteron eksogen dalam cludes beberapa menyebutkan risiko toksisitas hati. Risiko toksisitas hati tertinggi dengan sediaan oral, sederhana dengan suntikan, dan sangat rendah dengan persiapan topikal.

11 Tidak ada kejadian toksisitas hati telah dilaporkan dalam uji klinis, tapi ini terus mempengaruhi bagaimana pengasuh mengikuti pasien pada penggantian testosteron. polisitemia Beberapa pria menunjukkan peningkatan yang ditandai dalam produksi sel darah merah yang membutuhkan terapi testosteron dihentikan, dititrasi secara signifikan, atau bahkan dapat meminta proses mengeluarkan darah ( Vermeulen, 2001). Risiko tampaknya lebih tinggi dengan persiapan IM ( Rhoden & Morgentaler, 2004) dan mungkin karena tingkat supraphysiologic yang terlihat. Risiko ini juga lebih tinggi pada pria yang memiliki komorbiditas dikenal untuk meningkatkan kadar hematokrit, seperti penyakit paru-paru obstruktif kronis. Penyakit prostat Ini adalah yang paling merepotkan efek samping potensial. Tumor prostat yang androgen sensitif, dan pertumbuhan prostat itu sendiri dipengaruhi oleh adanya testosteron dan DHT metabolit nya. Rhoden dan Morgentaler (2004 ) melaporkan bahwa beberapa penelitian gagal untuk menunjukkan percepatan membatalkan gejala setelah terapi penggantian androgen. Para penulis ini juga melaporkan bahwa telah terjadi frekuensi rendah dari kanker prostat pada pria dirawat karena hipogonadisme, meskipun data yang tersedia hanya berlaku 36 bulan. Mereka menyimpulkan bahwa tidak ada data yang mendukung klaim bahwa pengobatan dengan testosteron eksogen meningkatkan risiko kanker prostat. Sleep Apnea Penggantian androgen tampaknya memiliki pengaruh kurang dipahami terpusat pada kontrol pernapasan ( Rhoden & Mor gentaler 2004) dan dapat memperburuk sleep apnea pada pasien yang telah didiagnosis sebelumnya. Korelasi ini belum meyakinkan didirikan. Penurunan Spermatogenesis Administrasi testosteron eksogen mengganggu sinyal normal dari HPA, dan akan menghasilkan oligospermia atau azoospermia yang mungkin tidak reversibel. Meskipun hal ini mungkin sedikit perhatian kepada pasien dengan ADAM, secara signifikan dapat mengubah pengelolaan hipogonadisme pada pria yang ingin mempertahankan kesuburan mereka. bstrak Populasi dunia berkembang dengan cepat ; pada saat yang sama, harapan hidup meningkat, dan tingkat kesuburan menurun. Karena fakta ini, diharapkan peningkatan terbesar dari pertumbuhan penduduk akan terjadi di populasi yang menua. Pada pria penuaan, perubahan endokrin dan penurunan fungsi endokrin melibatkan respon jaringan serta mengurangi output yang keluar dari kelenjar perifer dan perubahan dalam mekanisme sentral mengendalikan organisasi temporal rilis hormonal. Yang terakhir cenderung bertanggung jawab untuk hormon sirkadian dibasahi dan ritme non - hormonal. Ini adalah sebagian bertanggung jawab atas penurunan tergantung usia dari tingkat perifer testosteron, dehydroepiandrosterone ( DHEA ), hormon tiroid, hormon pertumbuhan ( GH ), IGF1 dan melatonin. Perubahan hormonal, yang berkembang pada kebanyakan pria pada sekitar usia 50, adalah sebagian bertanggung jawab atas kekurangan endokrin dari beberapa pria yang lebih tua. Salah satu kekurangan endokrin terbaik - dipelajari adalah late-onset hypogonadism. Ini adalah sindrom yang ditandai oleh efek buruk pada beberapa sistem organ dan penurunan kualitas hidup, terkait

12 dengan usia lanjut dan ditandai dengan tanda dan gejala hipogonadisme dan kekurangan kadar androgen serum dengan atau tanpa sensitivitas genomik turun menjadi androgen. Dalam kasus kekurangan endokrin, endokrinologi tradisional bertujuan untuk mengganti hormon yang hilang atau hormon dengan pengganti. Telah menunjukkan bahwa intervensi seperti terapi hormon dapat menguntungkan mempengaruhi beberapa kondisi patologis dalam penuaan pria dengan mencegah dicegah dan menunda tak terelakkan. A medis, psiko - sosial dan gaya hidup sejarah yang komprehensif, pemeriksaan dan laboratorium pengujian fisik sangat penting untuk diagnosis dan pengelolaan hipogonadisme akhir - onset. Penyakit akut, kronis atau antar - saat ini harus dipertimbangkan sebelum memulai terapi substitusi hormonal. Di era kedokteran berbasis bukti, kita harus mengakui bahwa data pada terapi testosteron ( HT ) pada pria penuaan sebagian besar mendalam, berdasarkan pengalaman dalam pengobatan hipogonadisme transisi atau kronis pada pria muda akibat penyakit atau percobaan alam. Namun, selama beberapa tahun terakhir studi prospektif pada terapi testosteron pada pria penuaan dilakukan dan terbukti bermanfaat bagi laki-laki yang lebih tua tertentu dalam mencegah atau menunda beberapa aspek penuaan. Rekomendasi untuk algoritma untuk diagnosis akhir - onset hipogonadisme dan pemantauan terapi untuk keamanan dan keampuhan adalah subyek makalah ini. =