Perbedaan hiperresponsif bronkus antara PPOK dan bukan PPOK perokok

Transkripsi

1 Proposal Penelitian Karya Akhir Perbedaan hiperresponsif bronkus antara PPOK dan bukan PPOK perokok Oleh: Alfian Nur Rosyid Pembimbing: Daniel Maranatha Departemen / SMF Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga RSUD Dr.Soetomo Surabaya 2015

2 2 BAB 1 PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang PPOK atau Penyakit Paru Obstruktif Kronik menjadi masalah kesehatan global dunia dan di Indonesia. 1,2,3 Kasus PPOK terus meningkat tiap tahun terkait makin dini dan lamanya pajanan partikel atau gas yang beracun / berbahaya khususnya rokok. 3,4,5,6,7 PPOK merupakan penyakit tidak menular, dapat dicegah dan diobati yang menjadi penyebab kesakitan dan kematian seluruh dunia. PPOK menjadi penyebab keenam kematian dunia (1990), meningkat menjadi kelima (2002) dan diperkirakan meningkat menjadi ketiga (2020). 1,6,8 Angka mortalitas PPOK sebesar 16,3%. 9 Prevalensi PPOK pada laki-laki lebih besar dibanding wanita. 8 Perokok berisiko menjadi PPOK sebesar 20-25% dan 90% dari kasus PPOK adalah perokok atau mantan perokok. 2 PPOK terjadi karena interaksi antara host dan lingkungan. 2 Faktor host yaitu genetika (defisiensi α-1 antitripsin), jenis kelamin, hiperresponsif bronkus, tumbuh kembang paru, riwayat penyakit saat balita dan diet. 4,5 Kebiasaan merokok menjadi faktor lingkungan yang menjadi risiko utama terjadinya PPOK dibanding faktor lain seperti polusi udara, debu kerja, kimia, infeksi saluran napas berulang. 3,10 PPOK berdampak besar terhadap masyarakat, namun komponen patofisiologi penyakit dan manifestasi klinis yang multipel belum dapat dipahami secara lengkap. 11 Merokok merupakan faktor risiko terjadinya PPOK melalui berbagai mekanisme. Keterkaitan rokok terhadap peningkatan risiko hiperresponsif bronkus telah banyak diteliti. 12 Hiperresponsif bronkus merupakan faktor risiko gejala pernapasan, penurunan faal paru dan berkembangnya PPOK. 13 Patogenesis hiperresponsif bronkus pada PPOK penting namun sampai saat ini belum jelas. 11 Hiperresponsif bronkus adalah respons bronkokonstriksi berlebihan terhadap berbagai stimulus. 14,15,16,17 Hiperresponsif bronkus merupakan tanda 1

3 3 kardinal asma karena hampir didapati pada semua penderita Asma, namun pada orang normal, perokok dan PPOK dapat pula ditemukan hiperresponsif bronkus dengan mekanisme yang berbeda. 18 Pada asma, derajat hiperresponsif bronkus tidak terkait faal paru baseline 18 namun menggambarkan derajat asma. 19 Pada PPOK hiperresponsif bronkus diduga merupakan konsekuensi dari penyempitan saluran napas yang berhubungan dengan derajat obstruksi saluran napas, 18,20,21 sehingga terjadinya penyempitan saluran napas menjadi predisposisi hiperaktivitas bronkus pada pasien PPOK 4,5 yang dipengaruhi fenotip seseorang. 18 Hiperresponsif bronkus pada perokok dan PPOK merupakan hal yang penting untuk dikaji terkait hanya sekitar seperempat saja perokok yang menjadi PPOK. Hiperresponsif bronkus pada perokok menjadi predisposisi terjadinya PPOK. 18 Prevalensi hiperresponsif bronkus pada PPOK mantan perokok cukup tinggi (48-94%). 18,22,23,24,25 Pada PPOK GOLD 1 dan 2 didapati hiperresponsif bronkus derajat ringan sampai sedang, 2,26 sedangkan hiperresponsif bronkus pada perokok prevalensinya 11-14%. 23 Pada populasi umum didapati hiperresponsif bronkus asimptomatis (2,2-14,3%) dan simptomatis (6-35%). 13,22,27 Hal ini menjadi penting dan menarik karena pada penderita hiperresponsif bronkus asimptomatis yang diikuti selama 11 tahun didapati gejala pernapasan dan kasus PPOK baru terkait bertambahnya usia dan pajanan rokok. 28 Merokok memberikan risiko hiperresponsif bronkus 28 melalui mekanisme remodeling saluran napas terkait inflamasi kronis dan usia. 29,30 Pajanan asap rokok pasif pada tikus terbukti memperantarai terjadinya hiperresponsif bronkus. 12 Hiperresponsif bronkus adalah karakter independen yang memberikan informasi tentang heterogenisitas fenotip 26,31 dan aktivitas penyakit terkait peningkatan Residual Volume (RV). 26,32 Program berhenti merokok 12 bulan memperbaiki hasil tes provokasi bronkus PPOK 23,33 dan sebaliknya didapati peningkatan hiperresponsif bronkus pada perokok. 34 Steroid menurunkan hiperresponsif bronkus pada PPOK terutama dengan sputum eosinofilik. 35 Hiperresponsif bronkus merupakan prediktor kematian pada PPOK. 36

4 4 Uji hiperresponsif bronkus atau provokasi bronkus adalah tes yang aman, cepat dan mudah dilakukan selama mengikuti prosedur dan menghindari kontraindikasi, 37 dapat dilakukan di laboratorium faal paru, klinik atau kantor seorang dokter. 38 Tes provokasi bronkus cara langsung dengan metakolin merangsang kontraksi otot polos saluran napas. 16,22 Tes provokasi bronkus tidak langsung memerlukan jalur intermediet inflamasi untuk terjadinya brokonkontriksi. Metakolin lebih disukai dibandingkan histamin karena tidak menyebabkan inflamasi saluran nafas, eosinofilia, flushing / kemerahan dan efek samping sistemik lainnya. 16 Tes metakolin cukup sensitif (Sn=80,3, Sp=65,2) 37,39 dengan nilai prediksi negatif (NPV) yang tinggi, artinya tes ini lebih mudah menyingkirkan diagnosis asma dibandingkan mendiagnosis asma. 16 Hasil tes positif bila didapati penurunan FEV1 lebih dari 20% pasca inhalasi metakolin konsentrasi tertentu (PC20 Provocation Concentration). 39 Terdapat dua metode tes metakolin, yaitu tidal breathing dan five-breathing dengan perbedaan hasil yang tidak bermakna. 40 FDA menyetujui tes metakolin tehnik five-breath dengan konsentrasi 0,0625; 0,25; 1; 4 dan 16 mg/ml. 16,37,40 Intepretasi hasil derajat hiperresponsif brokus menurut ATS yaitu PC20 >16mg/ml sebagai hasil negatif, 4-16mg/ml sebagai borderline dan 4mg/ml sebagai hasil positif. 16,37,39 Pada penelitian ini dilakukan tes provokasi bronkus dengan metakolin pada PPOK GOLD 1 dan 2 dan bukan PPOK perokok untuk menilai perbedaan hiperresponsif bronkus pada keduanya. 1.2 Rumusan Masalah Apakah terdapat perbedaan hiperresponsif bronkus antara PPOK dan bukan PPOK perokok? 1.3 Tujuan Tujuan umum Membuktikan terdapat perbedaan hiperresponsif bronkus antara PPOK dan bukan PPOK perokok.

5 Tujuan khusus Mengukur hiperresponsif bronkus dengan tes metakolin pada PPOK GOLD 1 dan GOLD Mengukur hiperresponsif bronkus dengan tes metakolin pada bukan PPOK perokok Membandingkan hiperresponsif bronkus dengan metakolin pada PPOK GOLD 1 dan GOLD 2 dan bukan PPOK perokok. 1.4 Manfaat Manfaat terhadap pengembangan ilmu Penelitian ini diharapkan dapat memberikan tambahan pengetahuan baru tentang gambaran perbedaan hasil tes provokasi bronkus dengan metakolin pada penderita PPOK dan bukan PPOK perokok terkait pajanan rokok. Penelitian ini juga diharapkan dapat dipakai sebagai landasan penelitian lainnya yang berhubungan dengan hiperresponsif bronkus, rokok, PPOK maupun hubungan diantara ketiganya Manfaat praktis Manfaat terhadap pelayanan kesehatan Diharapkan dapat digunakan sebagai pemeriksaan terapan hiperresponsif bronkus dengan metakolin pada pasien di Departemen / SMF Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi FK Unair RSUD Dr.Soetomo Surabaya. Sehingga diharapakan dapat meningkatkan pelayanan penderita bergejala pernapasan dan obstruksi saluran napas guna menurunkan morbiditas serta mortalitas Manfaat bagi penderita Diharapkan dengan pemeriksaan ini maka pasien PPOK dan bukan PPOK perokok dapat mengetahui hiperresponsif bronkus pada dirinya sehingga dapat dilakukan pencegahan agar tidak menjadi PPOK bagi perokok dan mencegah kekambuhan dan perburukan bagi penderita PPOK. Diharapkan bahwa pasien bukan PPOK perokok yang memiliki hiperresponsif bronkus mengetahui bahwa

6 6 dirinya berisiko menjadi PPOK bila melanjutkan merokok. Sedangkan penderita PPOK dengan hiperresponsif bronkus diharapkan dapat mengetahui bahwa risiko eksaserbasi, morbiditas dan mortalitas akan meningkat bila melanjutkan merokok.

7 7 BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA 2.1 PPOK Definisi PPOK PPOK atau Penyakit Paru Obstruktif Kronik adalah penyakit yang dapat dicegah dan diobati, ditandai dengan hambatan aliran udara yang tidak sepenuhnya reversibel, bersifat progresif dan berhubungan dengan respons inflamasi paru terhadap partikel atau gas yang beracun / berbahaya. Penyakit ini disertai dengan efek ekstraparu yang berkontribusi terhadap derajat berat penyakit. Eksaserbasi dan berbagai komorbid berkontribusi terhadap severitas penderita PPOK. 1,2,3 PPOK terdiri dari emfisema, bronkitis kronis dan penyempitan saluran napas kecil. Secara anatomis terjadi kerusakan dan pelebaran alveoli yang disebut emfisema. Batuk dan dahak yang kronis secara klinis disebut sebagai bronkitis kronis. Disebut sebagai PPOK bila terdapat obstruksi saluran napas namun kondisi bronkitis kronis tanpa adanya obstruksi saluran napas tidak disebut sebagai PPOK. 3,4,5 Kerusakan saluran napas kecil Inflamasi & Fibrosis saluran napas Plug dalam lumen Peningkatan resistensi saluran napas Kerusakan parenkim Hilangnya kaitan alveolar Penurunan elastik recoil Keterbatasan aliran udara Gambar 2.1 Mekanisme yang mendasari keterbatasan aliran udara pada PPOK. 1 6

8 Prevalensi PPOK PPOK merupakan penyakit tidak menular yang masalah kesehatan global di dunia dan di Indonesia. Prevalensinya terus meningkat terkait pajanan faktor risiko serta meningkatnya usia harapan hidup. 1, 2, 3 Prevalensinya lebih tinggi pada negara dengan angka kebiasaan merokok yang tinggi. 6,7 Pada tahun 1990, WHO menyebutkan prevalensi PPOK dunia sebesar 9,34/1.000 (laki-laki) dan 7,33/1.000 (wanita) serta menempati urutan keenam penyebab kematian di dunia. Pada tahun 2002, PPOK menjadi penyebab kematian ketiga di dunia setelah penyakit kardivaskular dan kanker. Di Amerika tercatat 16 juta kasus PPOK dengan lebih 100 ribu kematian. Pada tahun 2006, PPOK di Asia mencapai 56,6 juta dengan prevalensi 6,3%. Di Indonesia diperkirakan terdapat 4,8 juta kasus PPOK dengan prevalensi 5,6%. 2 Jumlah kasus PPOK cenderung meningkat karena makin banyaknya perokok sejak usia dini sehingga sering timbul pada usia pertengahan. 2 Kasus PPOK diperkirakan terjadi pada laki-laki 14,2% perokok; 6,9% mantan perokok dan 3,3% pada orang yang tidak pernah merokok. Sedangkan pada wanita 13,6% perokok; 6,8% mantan perokok dan 3,1 % wanita yang tidak pernah merokok. 4 Sekitar 20-25% perokok akan menjadi PPOK. Sekitar 90% kasus PPOK adalah perokok atau mantan perokok. Hubungan rokok dengan PPOK merupakan dose-response, makin banyak dan makin lama merokok maka risiko penyakit makin besar. 2 BOLD (the Burden of Obstructive Lung Disease) study tahun 2007 (sampel 12 senter, n=9.425 orang) menyebutkan prevalensi PPOK stadium II sebesar 10,1% (laki-laki lebih tinggi 11,8% dibandingkan wanita 8,5%), sedangkan pada bukan perokok sebesar 3-11%. 8 Menurut WHO, kematian PPOK pada tahun 2002 menjadi penyebab kelima kematian dunia dan diperkirakan meningkat pada tahun 2030 sebagai penyebab kematian ketiga dunia. 6 UPLIFT study mendapatkan kematian karena PPOK sebesar 14,4% (observasi 4 tahun dengan menggunakan tiotropium) dan 16,3% (dengan plasebo). 9

9 Faktor risiko PPOK Identifikasi faktor risiko penting dilakukan guna pencegahan dan tatalaksana PPOK. Semua faktor risiko PPOK merupakan interaksi antara lingkungan dan genetik. Faktor risiko terjadinya PPOK di antaranya asap rokok, polusi udara didalam maupun luar ruangan, stres oksidatif, genetik, tumbuh kembang paru dan sosial ekonomi. 2 Gambar 2.2 Faktor risiko PPOK terkait inhalasi berbagai zat berbahaya. 3 Kebiasaan merokok menjadi satu-satunya penyebab terpenting dibanding faktor yang lain. Risiko tersebut tergantung dosis rokok yang dihisap, usia mulai merokok, jumlah batang rokok pertahun dan lamanya merokok. Perokok pasif atau Environmental Tobacco Smoke (ETS) juga berkontribusi timbulnya gejala respirasi dan PPOK. Indeks Brinkman dipakai untuk mengukur derajat berat merokok yaitu perkalian rata-rata jumlah batang rokok yang dihisap setiap hari dengan lama merokok dalam tahun. Perokok dikelompokkan menjadi derajat merokok ringan (0-199), sedang ( ) dan berat (>600). 2 Selain asap rokok, polusi udara dari berbagai partikel dan gas dengan ukuran dan macam partikel berbeda akan memberikan efek yang berbeda terhadap timbul dan beratnya PPOK. Polusi udara dapat berasal dari dalam ruangan / indoor (asap rokok, asap kompor, kayu, serbuk gergaji, batu bara), polusi di luar ruangan (gas buang kendaraan bermotor, debu jalanan) dan polusi tempat kerja (bahan kimia, zat iritasi, gas beracun). Polusi udara

10 10 indoor dengan ventilasi kurang menjadi faktor penting PPOK bukan perokok dengan prevalensi lebih besar daripada polusi kendaraan, namun prevalensinya lebih kecil dibanding pajanan asap rokok. 2 Infeksi saluran napas bawah yang berulang baik karena virus maupun bakteri berkontribusi terhadap patogenesis dan progresifitas PPOK. Kolonisasi kuman menyebabkan inflamasi saluran napas dan timbulnya eksaserbasi. Seringnya infeksi saluran napas yang berat pada anak menjadi penyebab dasar timbulnya hiperresponsif saluran napas sebagai faktor risiko PPOK. 2 Asap rokok, polusi udara dan infeksi saluran napas merupakan stress oksidatif yang menimbulkan efek kerusakan paru. Selain itu menimbulkan aktifitas molekuler sebagai promotor inflamasi. Hal ini menjadi penyebab ketidakseimbangan oksidan dan antioksidan yang berperan pada PPOK. 2 Tidak semua perokok akan menjadi PPOK, hal ini terkait genetik seseorang. Faktor genetik yang sering terjadi adalah defisiensi α-1 antitripsin, kelainan genetik ini sering dijumpai pada individu di Eropa Utara. 1, 2 Dengan adanya defisiensi tersebut maka fungsi inhibisi protease serin terganggu sehingga mudah terjadi kelainan emfisema dan penurunan fungsi paru. Gen yang mengkode MMP-12 (Matrix Mettaloproteinase) berhubungan dengan penurunan fungsi paru. 1 Diteliti juga keterlibatan kromosom 2q7, TGF-1, mephx1 dan TNF namun belum pasti dalam patogenesis PPOK Patogenesis, patologi dan patofisiologi PPOK Inhalasi partikel berbahaya dari asap rokok dan bahan berbahaya lainnya menyebabkan inflamasi saluran napas dan paru pada pasien PPOK. Respons inflamasi mengalami amplifikasi terkait genetik yang akan menyebabkan kerusakan parenkim yang berakibat emfisema dan fibrosis saluran napas kecil (bronkiolus). Inflamasi paru diperberat oleh stres oksidatif dan kelebihan proteinase. 2 Asap rokok mengandung berbagai zat berbahaya seperti karbon dioksida, karbon monoksida, formaldehid dan lainnya akan mengaktivasi makrofag

11 11 pada saluran napas sehingga melepaskan berbagai faktor kemotaksis untuk menarik neutrofil dan monosit. Sel tersebut akan melepaskan enzim protease yang memecah jaringan ikat parenkim paru sehingga menyebabkan emfisema serta memicu stimulasi hipersekresi mukus pada PPOK. 10 Patofisiologi kelainan paru akibat rokok berupa ganguan saluran napas, gangguan alveoli dan kapiler serta gangguan sistem imunitas. 1,10 Rokok mempengaruhi saluran napas besar, kecil ( 2mm) dan alveoli. Perubahan saluran napas besar berupa pembesaran kelenjar mukus dan hyperplasia sel goblet yang menyebabkan batuk dan produksi mukus. Perubahan ini memberi gejala sebagai bronkitis kronis yang tidak terkait dengan obstruksi saluran napas. Perubahan saluran napas kecil berupa metaplasia sel goblet, penggantian sel Clara yang memproduksi surfaktan dengan sel inflamasi mononuklear dan sel yang memproduksi mukus serta terjadi hipertrofi otot polos. Hal ini menyebabkan penyempitan kaliber saluran napas kecil. Berkurangnya surfaktan menyebabkan peningkatan tekanan permukaan saluran napas sehingga mudah menyempit dan kolaps. Fibrosis dinding saluran napas menyebabkan penyempitan saluran napas yang menjadi predisposisi hiperaktivitas bronkus. 4 Perubahan patologi terjadi karena inflamasi kronis yang ditandai dengan peningkatan sel inflamasi spesifik pada lokasi yang berbeda tiap bagian paru. Perubahan struktur ini merupakan hasil dari cedera dan perbaikan yang berulang. 1 Ketebatasan aliran udara merupakan perubahan patologis yang utama pada PPOK yang disebabkan oleh obstruksi saluran napas kecil dan emfisema. 4 Udara terperangkap dalam alveoli dan terjadi keterbatasan aliran udara yang bersifat progresif. Inflamasi dan perubahan struktur saluran napas tersebut berpengaruh pada peningkatan severitas penyakit. Inflamasi tersebut akan menetap meskipun penderita berhenti merokok, mekanismenya tidak diketahui dan diduga pengaruh autoantigen dan mikroorganisme yang menetap berperan pada inflamasi tersebut. 1,2 Kelainan patologi pada PPOK akan menyebabkan gangguan pernapasan. Inflamasi, fibrosis, penyempitan saluran napas perifer karena cairan eksudat

12 12 di lumen saluran napas berkorelasi terhadap penurunan FEV1 dan rasio FEV1/FVC. Semakin banyak batang rokok yang dihisap maka semakin besar penurunan FEV1. 4,5 Sumbatan saluran napas perifer ini menyebabkan udara terperangkap (air trapping) dan menyebabkan hiperinflasi. Hiperinflasi akan mengurangi kapasitas inspirasi seperti FRC (Functional Residual Capacity) terutama saat latihan, disebut sebagai hiperinflasi dinamis. Gejala yang terjadi adalah sesak napas dan keterbatasan kapasitas latihan. Kerusakan parenkim paru pada emfisema akan menyebabkan penurunan transfer gas. Hal inilah yang menjelaskan patofisiologi gangguan pernapasan pasien PPOK tersebut. 2 Penderita PPOK juga memberikan gambaran sistemik terutama pada penyakit yang berat. Gambaran sistemik yang timbul seperti kakeksia, osteoporosis, depresi, diabetes, sindroma metabolik, penyakit jantung iskemia, gagal jantung dan anemia kronis terkait mediator inflamasi termasuk TNF-α, IL-6 dan radikal bebas. Pengaruh sistemik ini akan berdampak pada mortalitas dan penyakit komorbid Diagnosis PPOK Diagnosis klinis penderita PPOK dicurigai pada penderita dengan gejala sesak napas, batuk kronis, produksi sputum dan riwayat terpajan faktor risiko. Gejala tersebut bersifat progresif (makin bertambah seiring waktu dan aktifitas) dan persisten (menetap sepanjang hari). Adanya mengi dan dada terasa berat merupakan gejala yang tidak khas. Mengi bisa terdengar saat inspirasi dan ekspirasi. Tidak terdapatnya mengi dan dada terasa berat tidak menyingkirkan diagnosis PPOK. 1,2,3 Pemeriksaan fisik tidak ditemukan kelainan sampai ditemukan kelainan yang jelas dan tanda inflamasi paru. Penderita PPOK awalnya tidak ada kelainan. Pada inspeksi didapati pursed-lips breathing, barrel chest, penggunaan dan hipertrofi otot bantu napas, pelebaran sela iga dan lainnya. 2 Pemeriksaan faal paru / spirometri untuk mendukung gejala klinis. Disebut PPOK bila didapati pasca bronkodilator hasil spirometri FEV1/FVC <70% yang menunjukkan keterbatasan aliran udara yang persisten. 1,41 Sedangkan

13 13 FEV1 digunakan untuk menilai beratnya PPOK dan memantau perjalanan penyakit. Apabila spirometri tidak tersedia atau tidak bisa dilakukan, pemeriksaan APE (Arus Puncak Ekspirasi) atau PEFR (Peak Expiratory Flow Rate) dapat dipakai sebagai alternatif meskipun kurang tepat. Variabilitas harian pagi dan sore dinilai tidak lebih dari 20%. 2 Rekomendasi dari ATS, ERS, ACP (American College of Physicians) dan ACCP (American College of Chest Physicians) menyebutkan perlunya pemeriksaan spirometri pada penderita at-risk (berisiko) PPOK tanpa gejala. The COPD Foundation Guide menyarankan pemeriksaan spirometri pada individu at-risk PPOK yang memiliki komorbid terkait PPOK. 41 Namun pemeriksaan at-risk tidak lagi dilakukan menurut panduan GOLD terbaru. 1 Tabel 2.1 Indikator kunci dalam mendiagnosis PPOK. 2 Gejala Sesak Batuk kronik Batuk kronik berdahak Riwayat terpajan faktor risiko Keterangan Progresif (sesak bertambah berat seiring berjalannya waktu) Bertambah berat dengan aktivitas Persisten (menetap sepanjang hari) Pasien mengeluh berupa, perlu usaha untuk bernapas Hilang timbul dan mungkin tidak berdahak setiap batuk kronik berdahak dapat mengindikasikan PPOK Asap rokok Debu Bahan kimia di tempat kerja Asap dapur Penilaian dan klasifikasi PPOK Tujuan penilaian PPOK adalah untuk menilai severitas penyakit sehingga mempengaruhi status penyakit penderita dan risiko dikemudian hari seperti eksaserbasi, rawat inap, dan kematian. Penilaian penderita PPOK berdasarkan pada gejala, derajat obstruksi dengan spirometri, risiko eksaserbasi dan komorbid. 1 Gejala PPOK dinilai dengan CAT (COPD Assessment Test), skala sesak mmrc (the Modified British Medical Research Council) atau CCQ (the Clinical COPD Questionnaire). Klasifikasi derajat obstruksi PPOK dinilai

14 Risiko Derajat GOLD Risiko Eksaserbasi (tiap tahun) 14 dengan spirometri setelah penderita didapati hasil spirometri pasca bronkodilator FEV1/FVC<70%. 1 Pembagian sebelumnya menambahkan GOLD 0 sebagai at risk yaitu penderita dengan batuk dan dahak kronis namun hasil faal paru yang normal. 4 Kriteria spirometri yang berbeda diajukan oleh The COPD Foundation Guide yaitu rasio FEV1/FVC<70% seperti ATS / ERS namun gradingnya berbeda. Derajat ringan (SG-1 / Spirometry Grade-1) bila FEV1 60% prediksi, derajat sedang (SG-2) bila FEV1 di bawah 60% namun 30% prediksi dan derajat berat (SG-3) bila FEV-1 <30% prediksi. 41 Tabel 2.2 Derajat obstruksi pada PPOK. 1 Kriteria Derajat Nilai FEV1 GOLD 1 Ringan FEV1 80% prediksi GOLD 2 Sedang 50% FEV1 80% prediksi GOLD 3 Berat 30% FEV1 50% prediksi GOLD 4 Sangat berat FEV1 < 30% prediksi Eksaserbasi PPOK didefinisikan sebagai kejadian akut yang ditandai perburukan gejala pernapasan di antara variasi normal tiap hari. Prediktor untuk menilai frekuensi eksaserbasi adalah serangan dua kali atau lebih tiap tahun (C) (D) (A) (B) 1 0 mmrc 0-1 mmrc 2 CAT <10 CAT 10 Gejala (skor mmrc atau CAT) Gambar 2.3 Penilaian PPOK dengan menggunakan kombinasi tiga faktor yaitu gejala, derajat obstruksi dan tingkat eksaserbasi. 1 Komorbid pada penderita PPOK yang dinilai yaitu penyakit kardiovaskuler, depresi, ansietas, disfungsi otot rangka, sindroma metabolik dan kanker paru. Faktor komorbid tersebut berpengaruh terhadap mortalitas dan morbiditas. 1

15 Hiperresponsif Bronkus Definisi hiperresponsif bronkus Hiperresponsif bronkus didefinisikan sebagai penyempitan bronkus yang berlebihan dan bermanifestasi berupa bronkokonstriksi berlebihan sebagai respons terhadap berbagai stimulus seperti inhalasi agen konstriktor di mana orang normal tidak terjadi. Hiperresponsif bronkus secara historis dikenal berhubungan dengan fenotip asma sehingga dianggap sebagai tanda kardinal pada asma. 14,15 Gambar 2.4 Kurva perubahan faal paru terhadap konsentrasi inhalasi metakolin/histamine pada orang normal, asma ringan dan asma berat. 14,17 Hiperresponsif bronkus dikenal juga sebagai Airway Hyperresponsiveness (AHR) atau Bronchial hyperresponsiveness (BHR). Hiperresponsif bronkus hampir didapati pada semua penderita asma dengan hasil tes provokasi bronkus yang positif. Derajat Hiperresponsif bronkus bervariasi tiap individu dan berkorelasi dengan derajat asma. 14,16 Hal ini menggambarkan regulasi mekanisme yang terjadi dan berkorelasi terhadap penyakit paru yang mendasari. Makin berat derajat hiperresponsif bronkus menggambarkan makin berat derajat asma. 19 Hiperresponsif bronkus dikenal mendasari asma dan ditemukan pada anak maupun dewasa. Studi epidemiologi menunjukkan terdapat hubungan antara hiperresponsif bronkus terhadap gejala pernapasan. Prevalensi penderita dengan gejala menyerupai asma seperti mengi, sesak malam hari, dada terasa berat didapati lebih banyak pada penderita dengan hiperresponsif bronkus. Penderita asymptomatic yang memiliki hiperresponsif bronkus lebih memiliki

16 16 risiko menjadi asma atau gejala serupa asma. Hiperresponsif bronkus merupakan tanda asma dan berhubungan dengan progresifitas penyakit. Bertambahnya usia pada penderita dengan hiperresponsif bronkus akan berpengaruh terhadap penurunan faal paru Dutch hypotesis dan british hypotesis Disebutkan dalam postulat Dutch hypothesis tahun 1960 bahwa asma, PPOK, emfisema, bronkitis kronis merupakan satu penyakit yang sama dengan ekspresi yang berbeda, adanya hiperresponsif bronkus menjadi predisposisi berkembangnya kondisi klinis. 4 Perokok yang memiliki alergi akan memiliki predisposisi PPOK yang berat. Penyempitan saluran napas berkembang pada individu dengan hiperreaktif bronkus karena efek rokok atau polusi. 42 Pada hipotesis tersebut diduga bahwa faktor genetik (hiperresponsif bronkus dan atopi), faktor endogen (kelamin dan usia) dan faktor eksogen (allergen, infeksi, polusi dan rokok) berperan dalam patogenesis penyakit paru kronis. Fenotip seseorang merupakan kombinasi dari genetik dan lingkungan yang dipengaruhi oleh usia dan kelamin. Manifestasi atopi dan hiperresponsif bronkus terdapat pada asma dan PPOK yang diaktifasi oleh stimuli lingkungan. 16 Peneliti Amerika dan Inggris memiliki pendapat yang berbeda yaitu bahwa asma dan bronkitis kronis, emfisema, PPOK merupakan penyakit yang berbeda dengan mekanisme kausal yang berbeda. 43 British hypothesis menyebutkan bahwa asma dipicu oleh alergi sedangkan PPOK disebabkan oleh inflamasi dan kerusakan karena asap rokok. 4 Hipersekresi mukus kronis merupakan marker infeksi bronkus berulang yang memicu obstruksi saluran napas. 42 Asma dan PPOK menggambarkan dua pola obstruksi saluran napas terkait reversibilitas dan respons terhadap terapi. 44 Asma biasanya ditandai dengan episodik serangan terkait alergen, dimulai sejak kecil, tidak progresif dan memberikan respons yang baik terhadap bronkodilator dan steroid. Sedangkan pada PPOK cenderung progresif, sering didapati pada usia tua,

17 17 dan kurang respons terhadap bronkodilator dan steroid. Terjadi tumpang tindih fenotip antara asma dan PPOK, yaitu penderita PPOK yang reversibel dan membaik dengan pemberian bronkodilator atau steroid atau penderita asma yang progresif dan kurang respons terhadap bronkodilator atau steroid. Pada kondisi ini Dutch hypothesis berperan menjelaskan kondisi asma yang menyerupai PPOK dan sebaliknya. 43 Penderita penyakit paru dengan karakter obstruksi saluran napas dapat menunjukkan hiperresponsif bronkus dan derajatnya berhubungan dengan derajat obstruksi saluran napas dasarnya. Jadi tidak hanya penderita asma saja yang terdapat hiperresponsif bronkus. Pada asma, hiperresponsif bronkus relatif tidak terkait dengan faal paru baseline. Hal ini berbeda dengan mekanisme hiperresponsif pada PPOK, sehingga diduga bahwa hiperresponsif bronkus merupakan konsekuensi dari penyempitan saluran napas dan bukan cenderung karena penyakit yang mendasarinya Patogenesis hiperresponsif bronkus Hiperresponsif bronkus diketahui berhubungan dengan inflamasi saluran napas besar dan kecil. 20,21 Sebelum membahas tentang hiperresponsif brokus pada orang normal, perokok dan PPOK, ada baiknya dibahas tentang inflamasi dan hiperresponsif bronkus yang mendasari pada asma serta melihat perbedaan inflamasi pada asma dan PPOK. Mekanisme hiperresponsif bronkus pada asma merupakan interaksi antara faktor lingkungan dan faktor genetik. Hipotesa tersebut tampak pada skema di bawah ini. Skema hipotesa hiperresponsif bronkus pada asma ini mungkin serupa pada PPOK. 14

18 18 Gambar 2.5 Skema hipotesis interaksi genetik dan lingkungan terhadap terjadinya hiperresponsif bronkus pada asma. 14 Untuk lebih mempermudah pemahanan tentang hiperresponsif bronkus, para peneliti membagi faktor yang berperan menjadi dua komponen, yaitu komponen persisten dan komponen variabel / transient. Komponen persisten terdiri dari perubahan anatomi dan struktur. Sedangkan komponen variabel terkait dengan pengaruh dari luar (lingkungan) dan proses inflamasi. Inflamasi saluran napas yang menetap berkontribusi terhadap perubahan struktur saluran napas. 16,45 Efek akut inflamasi berperan pada komponen variabel sedangkan kronisitas penyakit menggambarkan komponen persisten. 19 Komponen persisten terdiri dari penebalan subendotel, penebalan subbasemen, hipertrofi otot polos, deposisi matrik, deposisi kolagen (fibrosis) dan perubahan vaskuler. Hal ini yang menyebabkan saluran napas menjadi lebih tebal, kaku dan sempit. Perubahan struktur tersebut tampak pada pemeriksaan histopatologi. 45 Komponen persisten hiperresponsif bronkus diperankan oleh kontraksi otot polos saluran napas (airway smooth muscle / ASM), penebalan dinding saluran napas, penyempitan saluran napas dan berbagai mekanisme yang terkait. 19 Ada hipotesis yang menyebutkan bahwa terdapat perubahan fenotip otot polos saluran napas (airway smooth muscle / ASM) yang bertanggung jawab terjadinya hiperresponsif bronkus. 18

19 19 Components AHR Gambar 2.6 Komponen perubahan saluran napas pada asma yang berkontribusi terhadap hiperresponsif bronkus. 45 Penebalan otot polos saluran napas dapat berupa hiperplasi maupun hipertrofi. Terjadi peningkatan jumlah sel otot polos serta fungsinya sehingga kontraktilitasnya juga meningkat. Ini kemungkinan salah satu yang menjelaskan bahwa pada penderita dengan hiperresponsif brokus lebih mudah terjadi bronkonkonstriksi dibandingkan orang normal. 19 Gambar 2.7 Faktor yang berpengaruh terhadap komponen persisten dan variabel pada hiperresponsif bronkus. 45 Sedangkan komponen variabel sifatnya berubah sesuai dengan pengaruh lingkungan dan inflamasi yang terjadi. Komponen variabel berubah terkait alergen, infeksi pernapasan dan terapi (misalnya pemberian anti inflamasi). Hubungan inflamasi dan hiperresponsif bronkus menurut beberapa peneliti tidak sepenuhnya dipahami secara jelas. 45

20 20 Terdapat tiga karakter klinis yang paling sering ditemui pada Asma, PPOK, dan ACOS yaitu inflamasi saluran napas, obstruksi saluran napas dan hiperresponsif bronkus. 28 Chronic inflammation Airway Obstruction Airway Hyperrsponsiveness Airway Remodeling Airway Edema Mucus Plugging Bronchospasm Gambar 2.8 Komponen patofisiologi obstruksi dan hiperresponsif pada asma, PPOK, dan ACOS. 46 Inflamasi pada saluran napas menjadi dasar kelainan obstruksi pada Asma dan PPOK namun berbeda dalam hal sel inflamasi dan mediator yang berperan. Inflamasi akut merupakan respons jaringan terhadap jejas yang didesain untuk mempertahankan dan mengembalikan jaringan ke fungsi semula. Pada asma terjadi peningkatan CD4, limfosit Th2, sel mast teraktivasi dan eosinofil pada mukosa saluran napas serta fibrosis subepitel. Sedangkan pada PPOK terjadi peningkatan CD8, limfosit Th1, makrofag di mukosa saluran napas serta neutrofil di lumen tanpa fibrosis subepitel. 43,44 Inflamasi saluran napas, remodeling paru dan hiperresponsif bronkus merupakan hal yang penting pada Asma dan PPOK. Respons infamasi terhadap alergen, polusi udara menjadi kunci perubahan struktur saluran napas termasuk otot polos saluran napas dalam hal aksi imunomodulator, kontraktilitas serta terjadinya hiperresponsif bronkus pada asma. 47 Pemberian terapi anti inflamasi (kortikosteroid) dan kontrol lingkungan (alergen atau zat toksik lain) akan memperbaiki inflamasi saluran napas dan hiperresponsif bronkus. Pemberian anti inflamasi (steroid) inhalasi dapat mengurangi matrik protein ekstrasel di bawah membran basemen. 14

21 21 Sedangkan komponen persisten cenderung kurang berespon terhadap anti inflamasi dan kontrol lingkungan Airway smooth muscle dan hiperresponsif bronkus Pada Asma dan PPOK yang keduanya terjadi inflamasi kronis didapati penebalan otot polos saluran napas. 48 Saat terjadi inflamasi baik karena allergen, infeksi, rokok atau polusi, maka sel akan merilis berbagai mediator seperti histamine dan leukotriens yang akan merangsang kontraksi otot polos saluran napas (Airway Smooth Muscle). 47 Kemokine dan sitokin yang dirilis akan menyebabkan remodeling saluran napas. Pada asma, inhalasi allergen akan menyebabkan inflamasi saluran napas terutama inflamasi eosinofilik yang berhubungan dengan peningkatan hiperresponsif bronkus. 47 Mediator inflamasi seperti TNF-α, IL-1β dan Growth Factor (TGF, bfgf dan PDGF) yang dirilis pada inflamasi kronis akan memberikan efek mitogeni dan berhubungan dengan remodeling. Efek remodeling tersebut melalui jalur PI3K dan MAPK. Peningkatan proliferasi sel otot polos saluran napas tersebut lebih cenderung pada bronkus dibandingkan pada trakea. 48 Gambar 2.9 Peran otot polos saluran napas terhadap remodeling. 49 Hiperresponsif bronkus diperankan utama oleh otot polos saluran napas. 47 Otot polos saluran napas pada hiperresponsif bronkus mengalami hipertrofi

22 22 dan hiperplasi yang berakibat peningkatan kuantitas pemendekan maksimal, peningkatan kecepatan pemendekan, dan pengurangan relaksasi. 18 Otot polos saluran napas (ASM) berperan dalam remodeling saluran napas penderita dengan inflamasi kronis. Berbagai substansi dapat dihasilkan oleh otot polos saluran napas tersebut, di antaranya adalah kolagen, fibronektin, MMPs (matrix metalloproteinases), TIMPs (Tissue Inhibitors) yang mempengaruhi matriks ekstrasel. ASM juga menghasilkan sitokin pro-anti inflamasi, growth factor (BDNF) dan faktor angiogenesis (VEGF). ASM juga memiliki mekanisme intraselular (STIM1, Orai1, mirnas) berupa hipertrofi dan hiperplasi yang berpengaruh terhadap peningkatan massa otot. 49 INNERVATION INFLAMMATORY CELLS Acetylcholine, substance P, etc Leukotrienes, histamines, cytokines, etc. Endothelin, etc. AIRWAY SMOOTH MUSCLE Rho, ROCK Ca 2+ Ca 2+ Contraction EPITHELIUM Gambar 2.10 Skema jalur sinyal kontraksi otot polos saluran napas. 50 Inflamasi pada epitel saluran napas akan menghasilkan endothelin yang akan merangsang kontraksi otot polos saluran napas. Sitokin dan mediator inflamasi seperti leukotrien, histamin juga akan merangsang reseptor pada sel otot polos saluran napas untuk berkontraksi. Histamin akan merangsang melalui reseptor H1. Selain itu melalui jalur neurogenik akan merilis substansi P, asetilkolin yang juga merangsang kontraksi otot polos melalui reseptor muskarinik. Rangsangan pada reseptor tersebut akan mengaktifasi kaskade phosphoinositida yang akan menyebabkan influk Calsium ke intrasel dan jalur Rho/Rho Kinase sehingga terjadi kontraksi. 5,50 Kontraksi otot polos saluran napas dipengaruhi oleh sistem saraf parasimpatik. Asetilkolin dirilis oleh fiber pasca ganglionik kolinergik dan

23 23 berikatan dengan reseptor muskarinik (M3) otot polos saluran napas. Rangsangan tersebut akan menyebabkan sinyal intrasel yang memicu aktivasi miosin dan kontaksi otot polos saluran napas Hiperresponsif bronkus pada asma Pajanan terhadap allergen, mikroba, virus dan faktor lingkungan seperti rokok menyebabkan penebalan epitel dengan hiperplasi sel goblet, hipertrofi (peningkatan ukuran sel) dan hiperplasi (peningkatan jumlah sel) otot polos saluran napas (ASM), dan perubahan matrik ekstrasel. Tampak penebalan dan penambahan otot polos saluran napas 49, fibroblas menjadi fibrosis. Hal ini menyebabkan penebalan dinding saluran napas dan berakibat penyempitan saluran napas. Saluran napas menjadi kaku dan hiperkontriksi yang berakibat obstruksi saluran napas dan penurunan kapasitas pernapasan. 52 Otot polos saluran napas terdapat pada saluran napas sentral dan perifer. Relatif lebih banyak pada saluran napas perifer dengan perbandingan rata-rata sentral:perifer sebesar 2,6:10 (dewasa) dan 2,8:10 (anak-anak). Di saluran napas sentral, otot polos tersebut lebih transversal, sedangkan di perifer lebih longitudinal serta tersusun helik. Otot polos ini akan mengalami hipertrofi dan hiperplasi pada penderita asma. 53 Pemeriksaan histopatologi saluran napas pada penderita asma didapati hipertrofi dan hiperplasi otot polos saluran napas dibandingkan penderita bukan asma. Penelitian lebih lanjut mendapati dua tipe hipertrofi yaitu hipertrofi pada saluran napas besar dan hipertrofi pada saluran napas besar dan kecil. Didapati pula kepadatan sel otot polos yang meningkat, sedangkan volume satu sel otot polos makin berkurang ke arah perifer cabang bronchial tree. Selain itu juga didapati peningkatan jumlah sel otot polos pada penderita asma dibandingkan bukan asma. 53

24 24 Epithelium ASM ECM Thickened Epithelium Immune Cell Infiltration ASM Hypertrophy and Hyperplasia Fibroblasts Altered ECM Composition and Deposition Gambar 2.11 Skematik saluran napas orang normal dan penderita asma. ASM: Airway smooth muscle, ECM: Extracellular Matrix. 49 Pada kasus asma akut, terjadi peningkatan respons otot polos terhadap stimuli kontraksi dari luar melalui peningkatan sinyal Calsium. Sedangkan pada asma kronis yang terjadi bukan hanya peningkatan sinyal Calsium untuk berkontraksi saja, namun terjadi hipertrofi dan hiperplasi yang juga meningkatkan rilis sitokin dan kemokin. 5 Inflamasi eosinofilik dan neutrofilik yang ditemukan pada sputum penderita asma berperan dalam patogenesis obstruksi saluran napas dengan ditandai penurunan FEV1. Inflamasi eosinofilik cenderung didapati pada asma akut atau eksaserbasi. Inflamasi neutrofil diduga berperan dalam penebalan kaliber saluran napas penderita asma kronis. 54 Severitas hiperresponsif bronkus berkorelasi kuat terhadap gejala yang berat dan penurunan FEV1 yang hebat pada pasien Asma. Hiperresponsif bronkus terkait dengan risiko peningkatan gejala pernapasan seperti batuk kronis, dahak, sesak napas, mengi menetap, serangan asma dan bronkitis. 28 Pemicu eksaserbasi seperti infeksi virus, pajanan alergen, pajanan inhalasi di tempat kerja dapat meningkatkan hiperresponsif bronkus. Hiperresponsif bronkus pada penderita asma bervariasi tiap waktu, mengalami peningkatan saat eksaserbasi dan berkurang dengan pemberian terapi anti inflamasi. Disisi

25 25 lain, terapi asma dapat memperbaiki obstruksi saluran napas, mengurangi gejala dan memperbaiki hiperresponsif bronkus. 45 Selain itu diyakini bahwa penderita dengan hiperresponsif bronkus terhadap berbagai stimuli akan memberikan respons setelah diberikan terapi brokodilator yang sesuai Hiperresponsif bronkus pada perokok Hiperresponsif bronkus merupakan faktor risiko terhadap penurunan FEV1 dan berperan pada terjadinya asma dan PPOK. Hal ini tidak terkait dengan status atopi penderita. Hiperresponsif bronkus dapat menjadi faktor risiko progresifitas PPOK khususnya penderita tanpa alergi yang dipicu oleh inflamasi saluran napas terkait asap rokok. 26,27 Studi epidemiologi menunjukkan bahwa hiperresponsif bronkus lebih banyak pada perokok dibandingkan bukan perokok. Beberapa penelitian menyebutkan prevalensi hiperresponsif bronkus pada perokok berkisar 11-14%. Pada perokok aktif menunjukkan keterkaitan yang kuat terhadap 11, 22 hiperresponsif bronkus khususnya populasi usia lebih dari 40 tahun. Hiperresponsif bronkus pada perokok tanpa gejala lebih tinggi bila dibandingkan dengan bukan perokok. Perbedaan tersebut lebih terlihat pada penderita usia tua terkait makin lamanya merokok. 29 Semakin banyak rokok yang dihisap maka berkorelasi terhadap hiperresponsif bronkus pada perokok. 11 Merokok memberikan risiko terjadinya hiperresponsif bronkus. 28 Sebuah studi multisenter terhadap perokok didapati obstruksi borderline sampai sedang. Hasil provokasi bronkus didapati dua pertiga positif dengan sampel wanita lebih banyak dibandingkan laki-laki (85% dibanding 59%). 23 Penelitian yang lain menyebutkan 14,3% hiperresponsif bronkus pada lakilaki dan 27,7% pada wanita. 11 Beberapa faktor menjelaskan efek rokok terhadap terjadinya hiperresponsif bronkus. Terdapat dua mekanisme terjadinya, yang pertama rokok menyebabkan inflamasi kronis dan kerusakan epitel yang berakhir dengan timbulnya hiperresponsif bronkus. Penyebab kedua yaitu kaliber

26 26 saluran napas yang makin menyempit pada usia tua sehingga menyebabkan lebih mudah terjadinya hiperresponsif bronkus. 29 Rokok selain menginduksi PPOK juga berkontribusi terhadap hiperresponsif bronkus melalui jalur inflamasi. Induksi inflamasi saluran napas dan perubahan geometrik saluran napas berupa hipertrofi otot polos bronkiolus, hipersekresi mukus dan kerusakan alveoli. 30 Pajanan asap rokok memiliki hubungan yang kuat dengan terjadinya hiperresponsif bronkus. Jalur sinyal MAPK (Mitogen-activation Protein Kinase) intrasel diduga berhubungan dengan kerusakan saluran napas pada hiperresponsif bronkus. Pajanan asap rokok pasif menginduksi upregulasi transkripsi reseptor 5- hydroxytriptamine pada otot polos tikus yang memperantarai terjadinya hiperresponsif bronkus. 12 Penelitian oleh Dima dkk 2010 terhadap orang sehat, perokok, asma bukan perokok, asma perokok, PPOK dan PPOK yang reversibel memberikan hasil yang menarik. Pada PPOK didapati peningkatan neutrofil sputum, IL-8, TNFα dibandingkan pada asma perokok. Pada PPOK dan asma perokok terjadi peningkatan neutrofil yang berhubungan dengan penurunan FEV1. Inflamasi neutrofilik berkontribusi terhadap obstruksi aliran udara yang irreversibel pada asma perokok. 31 Hal ini berakibat terjadi resistensi steroid pada pasien asma perokok dengan peningkatan neutrofil. Disisi lain terdapat penderita PPOK dengan eosinophilia sputum yang membaik dengan steroid. 28 Pada asma perokok terjadi penurunan eosinofil, hal ini diduga bahwa nitric oxide (NO) pada rokok dapat meningkatkan apoptotis eosinofil yang teraktifasi. Selain itu nikotin menyebabkan efek imunomodulator sekunder terhadap fungsi eosinofil melalui penghambatan rilis sitokin pro-inflamasi dari makrofag. Hal ini yang menyebabkan peningkatan neutrofil saluran napas pasien asma perokok yang berhubungan dengan obstruksi saluran napas yang persisten dan penurunan FEV1. 31 Program berhenti merokok dapat menurunkan hiperresponsif bronkus. Hal ini karena berkurangnya inflamasi pada saluran napas perokok. 23 Penelitian Piccilo dkk tahun 2008 terhadap perokok (yang memiliki rinitis alergi dengan

27 27 atau tanpa asma, dengan hasil skin tes positif) yang menjalani program berhenti merokok (n=30 orang). Didapati 16 orang berhasil berhenti merokok selama periode pengamatan 12 bulan. Tes provokasi bronkus langsung (metakolin) dan tidak langsung (adenosine 5-monophosphat / AMP) dilakukan pada 6 bulan dan 12 bulan dengan hasil teradapat perbaikan hiperresponsif bronkus pada perokok yang berhasil berhenti. Pada pengamatan 6 bulan, hasil tes provokasi bronkus dengan AMP lebih bermakna dibandingkan dengan metakolin, namun pada pengamatan 12 bulan keduanya terdapat perbaikan yang bermakna. 33 Gambar 2.12 Perubahan hiperresponsif bronkus tidak langsung (AMP) dan langsung (Mch) pada perokok yang berhasil dan gagal berhenti merokok, diamati pada 6 bulan dan 12 bulan. 33 Hiperresponsif bronkus berhubungan dengan mortalitas pada laki-laki menurut penelitian Becker dkk (OR=2,6 CI 95%:1,3-5,3 dengan adjust usia dan BMI). Faktor potensial yang menjelaskan hubungan hiperresponsif bronkus dengan mortalitas adalah rokok, PPOK dan asma. Hal ini mengindikasikan bahwa hiperresponsif bronkus merupakan prediktor tak langsung dari mortalitas tersebut, sedangkan penurunan FEV1 merupakan prediktor independen terhadap semua kasus kematian. 11

28 Hiperresponsif bronkus pada PPOK Secara umum hiperresponsif bronkus sering didapati pada penderita asma, namun tidak menutup kemungkinan bahwa penderita PPOK juga didapati hiperresponsif bronkus. Pada sebagian kecil penderita PPOK terdapat hiperresponsif bronkus derajat ringan. 2 Peningkatan hiperresponsif bronkus menjadi prediktor bermakna terhadap penurunan fungsi paru sehingga hiperresponsif bronkus merupakan salah satu faktor risiko PPOK. 4 Penderita dengan hiperresponsif bronkus dapat berkembang menjadi asma maupun PPOK. 11 Hiperresponsif bronkus merupakan karakteristik berbagai penyakit inflamasi paru bukan hanya asma. 24 Karakteristik hiperresponsif bronkus pada PPOK tidak sepenuhnya dipahami. Hiperresponsif bronkus pada PPOK ini terkait mekanisme yang bervariasi seperti penurunan fungsi paru dan status merokok yang menyebabkan penyempitan saluran napas. 23,25 Beberapa penderita PPOK dan obstruksi saluran napas yang menetap akan menghasilkan tes metakolin yang positif tanpa gejala asma dan tidak memberikan respons terhadap bronkodilator. Keduanya dibedakan berdasarkan riwayat klinis seperti usia penderita, riwayat merokok, alergi dan pemicu. 16 Dilaporkan bahwa setengah sampai dua pertiga penderita PPOK memiliki hiperresponsif bronkus. 18,23,25 Sebuah studi multisenter penderita PPOK (the Lung Health study) menyebutkan tes metakolin positif sebesar 63% sampel laki-laki dan 87% sampel wanita. Hal ini terkait kaliber saluran napas wanita yang diduga lebih sempit dari laki-laki. 22 Penelitian GLUCOLD (Groningen Leiden Universities Corticosteroids in Obstructuive Lung Disease) terhadap 114 subjek PPOK didapati 94% dengan tes metakolin yang positif dan berhubungan dengan jenis kelamin wanita, eosinofilia, penutupan saluran napas (rasio RV/TLC), respons terhadap bronkodilator, dan penurunan faal paru. 24

29 29 Pada penelitian Hantera 2013, dua puluh empat (48%) dari 50 penderita PPOK GOLD 1 atau GOLD 2 didapatkan hasil tes provokasi bronkus dengan metakolin yang positif. Pada penelitian ini dipakai batas PC20 1-4mg/ml sebagai hiperresponsif bronkus sedang. 25 Pada sebagian kecil penderita PPOK terdapat hiperresponsif bronkus dengan derajat ringan. 2 Hiperresponsif bronkus ringan sampai sedang pada PPOK tersebut terkait pengurangan diameter kaliber saluran napas yang disebabkan pemendekan otot polos saluran napas. 26 Pada pasien PPOK bisa didapati hasil uji provokasi bronkus yang positif. Hal ini disebabkan karena secara klinis tidak jarang didapati tumpang tindih antara PPOK dengan dengan penyakit paru lainnya terutama asma. Terdapat penderita PPOK dengan fenotip terkait hiperresponsif bronkus. 25 Dan sebaliknya terdapat penderita asma dengan fenotip yang menyerupai PPOK sehingga ada peneliti yang mengistilahkan sebagai smoking asthmatic dan PPOK reversible. 31 Tumpang tindih tersebut akhir-akhir ini sering diistilahkan sebagai ACOS (Asthma-COPD overlap syndrome) terutama pada pasien tua dengan prevalensi kejadian sekitar 15-25% kasus. Panduan PPOK Spanyol membagi fenotip PPOK menjadi empat untuk kepentingan terapi yaitu non-eksaserbator dengan emfisema dan bronkitis kronis, campuran asma-ppok, eksaserbator dengan emfisema dan eksaserbator dengan bronkitis kronis. 28 Mekanisme yang mendasari hiperresponsif bronkus pada asma berbeda dibandingkan pada PPOK. 18,23 Pada asma dan PPOK terdapat obstruksi, remodeling dan inflamasi saluran napas, namun keduanya memiliki klinis, patofisiologi, sel inflamasi dan mediator yang berbeda. Remodeling pada asma dan PPOK berbeda, pada asma dimulai sejak dini dan pada PPOK dimulai pada umur yang lebih tua. 44 Remodeling saluran napas mengacu pada perubahan struktur yang kronis dan irreversibel yang didasari oleh inflamasi kronis. 19 Remodeling terdiri dari edema mukosa, inflamasi, hipersekresi mukus, pembentukan plug mukus, hipertrofi dan hiperplasi otot polos saluran napas yang berakibat penebalan dinding saluran napas. 28

30 30 PPOK berbeda dengan asma dalam hal terjadinya hiperresponsif bronkus. Penurunan FEV1 merupakan konsekuensi dari pengurangan kaliber saluran napas dan penebalan dinding saluran napas. Penurunan FEV1 pada PPOK cenderung karena penyempitan kaliber saluran napas (komponen persisten). Pada asma pengaruh komponen persisten secara minor mempengaruhi hiperresponsif bronkus dibandingkan pada PPOK. Karakter penderita PPOK kurang berespon terhadap stimulus tidak langsung dalam menghasilkan hiperresponsif bronkus karena stimulus tidak langsung lebih berperan melalui jalur inflamasi. 19 Gambar 2.13 Skema mekanisme hiperresponsif bronkus pada PPOK. AHR: Airway hyperresponsiveness, ASM: Airway smooth muscle, AW: Airway wall, DI: Deep inspiration. 23 Penelitian oleh van den Berge melaporkan bahwa hiperresponsif bronkus adalah karakter independen pada PPOK yang memberikan informasi tentang heterogenisitas fenotip dan aktivitas penyakit. Hiperresponsif bronkus pada PPOK terkait dengan peningkatan Residual Volume (RV) atau Total Lung Capacity (TLC) sebagai tanda adanya air trapping dan inflamasi saluran napas yang ditunjukkan dengan peningkatan jumlah neutrofil, makrofag dan limfosit pada sputum dan biopsi bronkus. 32 Penelitian Walker dkk tahun 2008 terhadap penderita PPOK derajat sedang-berat (n=25 orang) didapati

31 31 penurunan FEV1 yang bermakna pasca inhalasi metakolin yang diduga karena peningkatan residual volume karena adanya air trapping pada PPOK. 26 Hiperresponsif bronkus pada PPOK melalui berbagai mekanisme yang diringkas pada skema di atas. Rokok merupakan faktor inflamasi yang memicu kaskade terjadinya hiperresponsif bronkus. Faktor inflamasi dan genetik berperan dalam patogenesis hiperresponsif bronkus pada PPOK. 23 Program berhenti merokok terbukti memperbaiki hasil tes provokasi bronkus baik langsung dan tidak langsung pada penderita PPOK. Program selama 1 tahun menunjukkan perbaikan hiperresponsif bronkus, namun tidak bermakna terhadap inflamasi sputum dan faal paru penderita PPOK. Hal ini terkait berkurangnya stimulasi reseptor iritan, perubahan dinding saluran napas dan hipersekresi mukus. Namun jumlah sel neutrofil tetap meningkat setelah 12 bulan program berhenti merokok. 30 Penelitian prospektif 5 tahun the Lung Health Study terhadap pasien PPOK ringan usia tahun (n=4.201 orang) didapati peningkatan hiperresponsif bronkus pada penderita yang terus merokok dan hal ini berhubungan dengan penurunan FEV1. 34 Tes provokasi bronkus pada PPOK dikontraindikasikan bila obstruksi berat dengan FEV<50% prediksi. Hal ini karena sulit menilai hasil tes provokasi bronkus yang positif bila spirometri dasar menunjukkan obstruksi saluran napas (FEV1/FVC yang rendah dan FEV1 yang rendah). Hal ini disebabkan bahwa hiperresponsif brokus berkorelasi kuat dengan derajat obstruksi dasar pada PPOK. 37 Terdapat korelasi positif antara FEV1/FVC dengan PD20 pada pasien PPOK yang tidak didapati pada asma. Hal ini menunjukkan bahwa hiperresponsif pada PPOK tergantung pada kaliber saluran napas. 23 Penelitian multisenter terhadap penderita PPOK dilaporkan gejala pasca tes metakolin di antaranya batuk (25%), sesak (21%), mengi (10%), pusing (6%), dan sakit kepala (2%). Secara keseluruhan dua pertiga penderita tidak bergejala ketika meninggalkan klinik. Efek samping yang terlambat jarang terjadi, hanya 0,3% penderita mengeluhkan nyeri dada beberapa hari setelah tes metakolin. 37