Korelasi Kadar Feritin Serum dengan Kematangan Seksual pada Anak Penyandang Thalassemia Mayor

Transkripsi

1 Artikel Penelitian Korelasi Kadar Feritin Serum dengan Kematangan Seksual pada Anak Penyandang Thalassemia Mayor Deby Anggororini, Eddy Fadlyana, Ponpon Idjradinata Bagian Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran Universitas Padjadjaran/ Rumah Sakit Dr. Hasan Sadikin Bandung Abstrak: Salah satu penyebab gangguan pertumbuhan dan perkembangan anak adalah penyakit kronik seperti thalassemia mayor, yang membutuhkan transfusi darah berulang untuk mempertahankan hidup. Tujuan penelitian ini adalah untuk mengetahui korelasi kadar feritin serum dengan kematangan seksual pada anak dengan thalassemia mayor. Penelitian dilakukan secara observasional dengan rancangan studi kasus kontrol terhadap pengunjung Poliklinik Thalassemia RSUP Dr. Hasan Sadikin Bandung. Subjek penelitian adalah penyandang thalassemia mayor usia tahun yang berobat jalan pada bulan Maret-April Diagnosis thalassemia ditegakkan berdasarkan catatan medik. Dilakukan pemeriksaan stadium maturasi seks dengan skala Tanner. Pemeriksaan kadar feritin serum, dan hormon seks (testosteron dan estradiol) dilakukan dengan metode ECLIA. Subjek terdiri dari 30 penderita thalassemia mayor dan 30 anak sehat sebagai kontrol yang memiliki usia, jenis kelamin dan karakteristik sosioekonomi yang sama. Sebagian besar subjek thalassemia (83%) mengalami keterlambatan kematangan seksual, sedangkan seluruh kelompok kontrol memiliki kematangan seksual yang normal (p>0,001). Kadar feritin serum pada kelompok thalassemia yang mengalami keterlambatan kematangan seksual lebih tinggi secara bermakna dibandingkan dengan kematangan seksual normal (p<0,05). Terdapat korelasi antara kadar feritin serum dengan kematangan seksual pada anak penyandang thalassemia mayor (r s =0,435; p=0,018). Perlu dilakukan upaya yang lebih baik untuk mencegah terjadinya peningkatan kadar feritin serum. Kata kunci: kadar feritin serum, keterlambatan kematangan seksual, thalassemia mayor 462

2 Correlation Between Serum Feritin Level with Delayed Puberty in Thalassemia Major Children Deby Anggororini, Eddy Fadlyana, Ponpon Idjradinata Department of Pediatrics, Facuty of Medicine, Padjadjaran University/ Dr. Hasan Sadikin Hospital, Bandung Abstract: One factor that interferes with optimal growth and development is thalassemia mayor, which requires regular repeated transfusion. The aim of this study was to determine the correlation between feritin serum level with delayed puberty in thalassemia major children. An observational study with case-control design was conducted at Thalasemia Clinic of Hasan Sadikin Hospital Bandung. The subjects of this study were patients with thalassemia major aged years visiting the clinic on March to April Diagnosis of thalassemia was established from medical record. We performed sexual maturity examination using Tanner scala. Feritin serum and sex hormone measurement were analyzed with ECLIA method. Subjects consisted of 30 patients with thalassemia major. Control group were 30 healthy children with same characteristics. Most of thalassemia subjects had delayed puberty (83%). All control group had normal sexual maturity (p<0.001). A group with delayed puberty had higher serum feritin level than normal sexual maturity group. There was correlation between serum feritin level with delayed puberty in patient with thalassemia major (r s = 0.435, p= 0.018). More intervention is needed to prevent high serum feritin level. Keywords: serum feritin level, delayed puberty, thalassemia major Pendahuluan Thalassemia mayor, anemia hemolitik herediter autosomal resesif akibat gangguan proses sintesis rantai globin, merupakan salah satu penyakit kronik yang masih menjadi masalah besar karena dapat menyebabkan gangguan pertumbuhan dan perkembangan. 1,2 Insidensi gen pembawa thalassemia di dunia diperkirakan sebanyak ±3% (150 juta), sedangkan di Indonesia pembawa gen thalassemia diperkirakan sebanyak ±3-8%. 3 Di Poliklinik Thalassemia Subbagian Hematologi-Onkologi RSUP Dr. Hasan Sadikin Bandung hingga akhir tahun 2007 telah ditangani sebanyak 495 penderita thalassemia. Penatalaksanaan thalassemia saat ini yang makin optimal mengakibatkan kualitas hidup penderitanya mendekati anak normal; demikian pula angka harapan hidupnya memanjang, yang tadinya hanya mencapai usia 10 tahun, dalam kurun waktu 50 tahun terakhir ini sudah mencapai usia tahun. 4 Beberapa hal yang diduga menjadi penyebab keterlambatan seksual pada thalassemia adalah penyakitnya sendiri, komplikasi tranfusi yang diberikan, serta pemakaian kelator besi yang tidak optimal. 3-5 Anemia menahun yang terjadi akibat proses eritropoesis yang tidak efektif, proses hemolitik, dan reduksi sintesis hemoglobin menyebabkan thalassemia memerlukan transfusi darah seumur hidup, sedangkan hipoksia jaringan akibat anemia menyebabkan kerusakan sel. Kedua hal tersebut menyebabkan penimbunan besi dalam tubuh, sehingga terjadi disfungsi organ-organ seperti jantung, hati, otot, dan kelenjar endokrin. 3,4 Penimbunan besi dalam kelenjar endokrin di hipofisis anterior, akan mengganggu sintesis hormon seks steroid. 6,7 Dampak tersebut biasanya mulai timbul pada anak yang sering mendapat tranfusi darah berulang, yaitu mereka yang berusia di atas lima tahun dan akan lebih jelas menjelang usia pubertas. Pemeriksaan kadar feritin serum merupakan cara yang paling sering digunakan untuk mengukur jumlah penimbunan besi karena pelaksanaannya mudah, efek sampingnya minimal, dan harganya relatif murah. 2 Beberapa penelitian terdahulu menyatakan bahwa penderita thalassemia tetap mengalami gangguan pertumbuhan dan keterlambatan seksual meskipun telah mendapat terapi kelator besi yang optimal. 8,9 Faktanya di Indonesia pasien thalassemia yang berobat ke poli Thalassemia RSUP Dr. Hasan Sadikin sering mendapatkan kelator besi yang kurang optimal. 10 Penelitian ini bertujuan untuk meneliti korelasi kadar feritin serum dengan kematangan seksual pada anak penyandang thalassemia mayor di RSUP Dr. Hasan Sadikin Bandung. 463

3 Metode Penelitian Penelitian dilakukan secara observasi analitik dengan rancangan studi kasus kontrol di Poliklinik Thalassemia Subbagian Hematologi-Onkologi Rumah Sakit Hasan Sadikin Bandung pada bulan Maret-April Subjek kasus penelitian adalah anak usia tahun yang berobat jalan di Poliklinik Thalassemia tersebut. Subjek kelompok kontrol adalah anak sehat dengan usia, jenis kelamin, dan karakteristik sosioekonomi yang sama dengan subjek penelitian yang diambil dari lingkungan sekitar kelompok thalassemia. Sebagai kriteria inklusi adalah memiliki catatan medis lengkap. Sedangkan kriteria eksklusi mencakup: disertai penyakit infeksi dan inflamasi; menderita gizi buruk; atau mempunyai kelainan kongenital. Setelah didapatkan informed consent dari orangtua, terhadap subjek dilakukan pencatatan latar belakang keluarga, anamnesis riwayat penyakit, pemeriksaan fisik, pemeriksaan skala Tanner, serta pemeriksaan laboratorium berupa kadar hemoglobin, leukosit, trombosit, feritin serum dan hormon seks steroid (testosteron dan estradiol). Skala Tanner mencakup lima stadium dan dikatakan terlambat apabila stadium saat diperiksa berada di bawah stadium yang seharusnya sesuai usia. Analisis data dilakukan menggunakan uji korelasi Pearson, jika distribusi tidak normal akan digunakan uji korelasi Spearman. Kemaknaan ditentukan berdasarkan nilai p<0,05. Seluruh perhitungan statistik dikerjakan dengan piranti lunak SPSS version 15.0 for windows tahun 2007, SPSS inc, Chicago-Illinois, USA. 12 Hasil Penelitian Subjek yang memenuhi kriteria inklusi sebanyak 30 (61%) pasien dari 49 penyandang thalassemia. Terdapat delapan (16%) pasien yang tidak dapat diikutsertakan dalam penelitian dengan berbagai alasan (tiga pasien dirawat di rumah sakit karena demam berdarah, satu pasien menderita gizi buruk, tiga pasien menderita infeksi saluran pernapasan akut, satu pasien menderita diare), serta 11 (21%) pasien yang orangtuanya tidak bersedia anaknya diikutkan dalam penelitian. Kelompok kontrol adalah 30 anak sehat dari lingkungan sekitar subjek thalassemia yang memiliki usia, jenis kelamin, dan karakteristik sosioekonomi yang sama dengan kelompok subjek. Penelitian pendahuluan dilakukan terhadap interobserver yang melakukan penilaian skala Tanner dan menilai reliabilitas penggunaan skala Tanner pada peserta program pendidikan dokter spesialis (PPDS) anak oleh dokter spesialis anak. Perbandingan penilaian skala Tanner yang dilakukan oleh kedua pemeriksa, A (PPDS) dan B (dokter spesialis anak) pada 10 subjek penelitian dinilai dengan menggunakan coefficient agreement Kappa dan untuk menghitung Kappa indeks (K). Kedua pemeriksa tersebut nilai Kappa mempunyai tingkat reliabilitas yang baik dan secara statistik bermakna, didapatkan nilai Kappa 0,6 (kesetaraan sub-stansial). Pada tabel tampak kedua pemeriksa tidak me-nunjukkan perbedaan yang bermakna menurut statistik dalam menilai kematangan seksual (p=0,50). Karakteristik subjek penelitian dan orangtua subjek penelitian tidak menunjukkan perbedaan yang bermakna antara kelompok thalassemia dan kontrol kecuali status gizi berbeda secara bermakna (Tabel 1). Tabel 1. Karakteristik Subjek Penelitian Kelompok Variabel Thalassemia Kontrol n=30 n=30 Tabel 2 Karakteristik Subjek Kelompok Thalassemia Kematangan seksual Variabel Keterlambatan Normal Usia diagnosis (bulan) Z M-W 0,001* Median ,50 Rentang Volume darah (ml) Z M-W 0,001* Median 29,750 2,050 8,00 Rentang 3,480-58,350 1,485-23,715 Kelator besi Optimal 0 (0%) 0 (0%) Tidak optimal 25 (100%) 5 (100%) Kadar feritin (ng/dl) <0,001** > (92%) 1 (20%) < (8%) 4 (80%) Keterangan: *=p berdasarkan uji Mann-Whitney **=p berdasarkan uji Fisher s exact OR= 0,02 dengan taraf kepercayaan 95% Subjek penelitian Usia (tahun) 1,000* Median Rentang Jenis kelamin 1,000* Laki-laki (tahun) n= (48%) 14 (48%) (10%) 3 (10%) >17 1 (3%) 1 (3%) Perempuan (tahun) n= (33%) 10 (33%) (3%) 1 (3%) >17 1 (3%) 1 (3%) Status gizi Gizi baik 7 (23%) 27 (90%) <0,001** Gizi kurang 23 (77%) 3 (10%) Orangtua subjek penelitian Penghasilan keluarga 1,000* <1 juta 20 (67%) 20 (67%) >1-5 juta 9 (30%) 9 (30%) >5 juta 1 (3%) 1 (3%) Pendidikan ayah Tidak lulus SMA 8 (27%) 8 (27%) 1,000* Lulus SMA 20 (67%) 20 (67%) Sarjana 2 (6%) 2 (6%) Pendidikan ibu 1,000* Tidak lulus SMA 10 (33%) 10 (33%) Lulus SMA 18 (60%) 18 (60%) Sarjana 2 (7%) 2 (7%) Keterangan: *=p berdasarkan uji Mann Whitney **=p berdasarkan uji Eksak Fisher 464

4 Pada kelompok thalassemia, usia awal diagnosis dan volume darah yang diberikan pada kedua kelompok kematangan seksual secara statistik bermakna. Semua kelompok penderita thalassemia tidak ada yang mendapat terapi kelator besi secara optimal (0%) (Tabel 2). Pada Tabel 3 terdapat perbedaan yang sangat bermakna kadar feritin serum dan hormon seks antara subjek kelompok thalassemia dan anak sehat (kontrol) (p<0,001). Tabel 3. Distribusi Kadar Feritin Serum dan Hormon Seks pada Kedua Kelompok Subjek Penelitian Kelompok Variabel Thalassemia Kontrol Z M-W n=30 n=30 Untuk mengetahui keeratan hubungan kadar feritin serum dengan keterlambatan kematangan seksual tersebut dilakukan uji korelasi Spearman. Nilai korelasi ini mempunyai koefisien korelasi rank Spearman 0,435 dan nilai kemaknaan 0,018, sehingga secara statistik hubungan tersebut bermakna (p<0,05) (Tabel 5). Selanjutnya dilakukan penentuan titik potong kadar feritin serum dan keterlambatan kematangan seksual dengan menggunakan kurva ROC, dengan tujuan untuk mendapatkan batasan kadar feritin serum yang mengarah pada keterlambatan kematangan seksual, dan didapatkan bahwa titik potong pada kadar feritin serum ng/dl mempunyai sensitivitas sebesar 83,3%, spesifisitas sebesar 75%, dan akurasi 76,7% (Gambar 1). Kadar feritin serum (ng/dl) 6,653 0,001 Median 5 797,0 52,0 Rentang 1 459, ,0 13,5-166,8 Hormon Seks Testosteron (ng/dl) 2,936 <0,001 Median 0,06 1,20 Rentang 0,02-2,67 0,08-2,97 Estradiol (ng/dl) 13,956 <0,001 Median 16,50 40,00 Rentang 0,10-44,00 20,00-93,00 Keterangan: Z M-W = uji Mann-Whitney Tabel 4. Distribusi Subjek Penelitian Berdasarkan Kematangan Seksual Kelompok Thalassemia Kontrol n=30 n=30 Kematangan seksual p<0,001 (skala Tanner) Keterlambatan 25 (83%) 0 (0%) Normal 5 (17%) 30 (100%) Keterangan: p=diuji berdasarkan uji Chi kuadrat Kematangan seksual berdasarkan skala Tanner menunjukkan perbedaan yang bermakna antara kelompok subjek thalassemia dan anak sehat, seperti tampak pada Tabel 4. Odds Ratio dengan taraf kepercayaan 95% tidak dapat dihitung. Tabel 5. Hubungan Kadar Feritin Serum dengan Keterlambatan Kematangan Seksual pada Kelompok Subjek Thalassemia Kadar Feritin Kematangan seksual Serum (ng/dl) Keterlambatan Normal Rata-rata (SD) 6 941, ,2 Median 5 867, ,0 r s = 0,435 Rentang 2 000, , p= 0,018 Keterangan: r s =koefisien korelasi rank Spearman p=berdasarkan uji korelasi Spearman (p<0,05) Gambar 1. Diskusi Kurva ROC Kadar Feritin Serum dan Kematangan Seksual Pada penelitian ini, sebanyak 25 (83,3%) subjek kelompok thalassemia mempunyai keterlambatan kematangan seksual, sedangkan seluruh subjek kelompok anak sehat memiliki kematangan seksual yang normal dan secara statistik berbeda bermakna. Hasil penelitian ini hampir sama dengan penelitian Moayeri dan Oloomi 13 serta Karamifar et al. 14 yang mendapatkan prevalensi gangguan kematangan seksual masingmasing sebanyak 69% dan 79%. Namun hasil ini lebih tinggi dibandingkan dengan penelitian Shamshiraz et al. 7 serta Olivieri dan Brittenham 8 yang mendapatkan 22,9% dan 38% penderita thalassemia memiliki gangguan kematangan seksual. Penyebab perbedaan ini adalah adanya perbedaan kelator besi yang diberikan sehingga jumlah besi di dalam tubuh akan berbeda-beda. Penimbunan besi di hipotalamus akan menyebabkan kerusakan sel-sel hipofisis anterior sehingga mengakibatkan gangguan produksi hormon yang akan mempengaruhi kematangan seksual. 13 Pada kelompok thalassemia dengan keterlambatan kematangan seksual, baik laki-laki maupun perempuan modus 465

5 berada pada usia 12 tahun. Hasil ini serupa dengan penelitian Moayeri dan Oloomi 13 yaitu keterlambatan kematangan seksual terjadi pada thalassemia berusia 12 tahun, serta penelitian Karamifar et al. 14 yang melaporkan bahwa penderita thalassemia tumbuh normal hingga usia tahun, selanjutnya akan mengalami gangguan kematangan seksual akibat kurangnya hormon seks atau hormon gonad. 13 Sedangkan pada kelompok thalassemia yang tidak mengalami gangguan kematangan seksual sebagian besar subjek berada pada kelompok usia tahun, dengan modus usia 10 dan 11 tahun. Penyebabnya kemungkinan belum terjadinya pubertas pada usia-usia tesebut. 13,14 Kadar feritin serum rata-rata secara umum pada kelompok thalassemia usia tahun lebih rendah dibandingkan kelompok usia lebih dari 15 tahun. Hampir seluruh subjek thalassemia dengan kematangan seksual normal memiliki kadar feritin kurang dari ng/dl, hal tersebut sesuai dengan penelitian Shamsiraz et al. 7 serta Olivieri dan Brittenham, 9 Moayeri dan Oloomi, 13 Karamifar et al. 14 Dua subjek yang mempunyai kadar feritin serum <2 500 ng/dl mengalami gangguan maturasi seksual. Hal ini menunjukkan bahwa sebenarnya telah terjadi gangguan maturasi seksual sebelum kadar feritin serum mencapai ng/dl, atau terdapat gangguan produksi hormon seksual akibat masalah lain. Metode hipertransfusi yaitu pemberian transfusi berulang untuk mempertahankan kadar hemoglobin antara 10,5-11,0 g/dl tanpa disertai pemberian kelator besi yang adekuat dapat mengganggu perkembangan maturasi seksual akibat meningkatnya kadar feritin serum. Hal ini sebenarnya dapat diatasi dengan pemberian kelator besi yang adekuat berupa deferoksamin dikombinasikan dengan salah satu kelator besi oral (deferipron atau deferasiroks). 5,8,9 Menurut Olivieri dan Brittenham 8 serta Pignatti et al. 5 penggunaan dosis kelator besi yang tidak optimal menyebabkan penderita thalassemia mengalami gangguan tumbuh dan maturasi seksual akibat tidak terkontrolnya jumlah feritin serum sehingga mengganggu aksis hipotalamus dan hipofise. Pemantauan terjadinya gangguan endokrin akibat toksisitas besi dianjurkan dilakukan pada usia lima tahun, atau 1-2 tahun setelah mendapat transfusi berulang, atau bila secara klinis ditemukan adanya kecurigaan sudah terjadi gangguan endokrin. 4,7 Pemberian kelator besi di RSUP Dr. Hasan Sadikin diberikan jika kadar feritin serum >1 000 ng/dl tetapi pemberiannya tidak adekuat karena kurangnya kepatuhan pasien untuk mendapat kelator besi secara adekuat, alat kurang, dan biaya tidak terjangkau. Menurut Lanzkowsky, 2 pemberian kelator besi sebaiknya sudah dilakukan sejak penderita memerlukan transfusi darah berulang untuk mempertahankan kadar feritin serum <1 000 ng/dl. Comprehensive Thalassemia Centers menyatakan bahwa pemberian kelator besi sebaiknya diberikan 1-2 tahun setelah mendapat transfusi darah. 1 Kelompok yang mengalami keterlambatan maturasi seksual mempunyai kadar feritin serum lebih tinggi dibandingkan kelompok yang tidak mengalami gangguan maturasi seksual. Pada analisis selanjutnya diketahui terdapat korelasi yang cukup kuat antara kadar feritin serum dengan keterlambatan kematangan seksual. Beberapa hal yang menyebabkan keterlambatan pubertas pada penderita thalassemia adalah hemosiderosis, anemia kronik, dan pemberian kelator besi yang tidak optimal. Olivieri dan Brittenham 8 menganjurkan pemberian terapi hormon seks lebih dini untuk mendapatkan maturasi seksual yang maksimal. Pemberian hormon seks (testosteron atau estradiol) dapat memperbaiki maturasi seksual penderita thalassemia. 11 Perbedaan hasil penelitian kami dengan penelitian sebelumnya mungkin disebabkan adanya perbedaan metode pengambilan sampel. Subjek yang digunakan sebagai sampel dalam penelitian kami memiliki batasan usia tahun dan tidak mendapatkan terapi kelator besi yang optimal, sedangkan penelitian sebelumnya mengambil subjek dengan batasan usia tahun dan dengan pemberian terapi kelator besi optimal. Keterbatasan penelitian ini adalah sebagian besar anak thalassemia mayor yang sudah mendapat tranfusi darah berulang memiliki status gizi kurang dan diketahui bahwa status gizi juga dapat mempengaruhi kematangan seksual seorang anak karena sintesis hormon seks dipengaruhi oleh status gizi. Pemeriksaan yang lebih akurat untuk menunjukkan adanya penimbunan besi dalam jaringan adalah menggunakan MRI atau tri two star, namun tidak dilakukan karena harganya yang mahal dan belum tersedia di Bandung. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk dapat mengetahui faktor-faktor lainnya yang berhubungan dengan keterlambatan kematangan seksual pada thalassemia mayor anak dengan batasan usia lebih dari 12 tahun. Kesimpulan Terdapat korelasi antara kadar feritin serum dengan keterlambatan kematangan seksual pada anak penyandang thalassemia mayor yang mendapat tranfusi darah berulang sehingga perlu dilakukan upaya yang lebih baik lagi untuk mencegah terjadinya peningkatan kadar feritin dengan cara pemberian kelator besi yang lebih awal dan optimal. Daftar Pustaka 1. Comprehensive Thalassemia Centers. Thalassemia (diunduh 26 Mei 2006). Tersedia dari: 2. Lanzkowsky P. Manual of pediatric hematology and oncology. Edisi ke-2. New York: Chruchill livingstone Inc; Wahidayat I. Thalassemia dan permasalahannya di Indonesia, Kongres Nasional Ilmu Kesehatan Anak XI, Jakarta: Giardina PJ, Hilgartner MW. Update on thalassemia. Pediatr Rev. 1992;13: Pignatti CB, De Stefano P, Zonta L, Vullo C, De Santics V, Melevendi C, et al. Growth and sexual maturation in thalassemia major. J Pediatr. 1985;106: Oeter KE, Kamp GA, Munson PJ, Nienhuis AW, Cassorla FG, 466

6 Manasco PK. Multiple hormone deficiencies in children with hemochromatosis. J Clin Endocrinol Metab. 1993;76: Shamsirhaz AA, Bekheirnia MR, Kamgar M, Pourzahedgilani N, Bouzari N, Habibzadeh M. Metabolic and endocrinologic complication in beta-thalassemia major: a multicenter study in Tehran. BMC Endocrine Disorders. 2003;3: Olivieri NF, Brittenham GM. Iron-chelating therapy and the treatment of thalassemia. J Am Society Hematology. 1997;89: Weintrob NB, Oliveri NF, Tyler B, Andrews DF, Freedman MH, Holland FJ. Effect of age at the start of iron chelation therapy on gonadal function in beta-thalassemia major. N Engl J Med. 1990;323: Manalu RP, Fadil R, Rustama DS, Subardja D. Kelainan toleransi glukosa pada penderita thalassemia anak di Rumah Sakit Hasan Sadikin Bandung. Tesis. Bandung: Bagian Ilmu Kesehatan Anak FKUP/RSHS; Bourguignon JP. Delayed puberty and hypogonadism. Dalam: Bertrand J, Rappaport R, Sizonenko PC, penyunting. Pediatric endocrinology, physiology, pathophysiology, and clinical aspect. Edisi ke-2. Baltimore: William & Wilkins; 1993.h SPSS version 15.0 for windows. Chicago-Illinois: SPSS inc; Moayeri H, Oloomi Z. Prevalence of growth and puberty failure with respect to growth hormone and gonadotropins secretion in beta-thalassemia major. Arch Iranian Med. 2006;9(4): Karamifar H, Shahriari M, Sadjadian N. Prevalence of endocrine complication in β-thalassemia major in the islamic republic of Iran. Eastern Mediterranean Health J. 2003;9: Papadimas J, Goulis DG, Mandala E, Georgiadis G, Zournatzi V, Tarlatzis BC, et al. β-thalassemia and gonadal axis: a cross-sectional, clinical study in Greek population. Hormones. 2002; 1(3): MS/FT 467