PARAMETER YANG MEMPENGARUHI LANGSUNG PENYERAPAN OBAT. Laju penyerapan zat aktif akan tergantung pada

Transkripsi

1 PARAMETER YANG MEMPENGARUHI LANGSUNG PENYERAPAN OBAT Obat Zat Aktif + Pembawa Dispersi padatan zat aktif Dispersi molekular zat aktif Dara I M. A. GELGEL WIRASUTA pelepasan (liberasi) pelarutan (disolusi) Laju penyerapan zat aktif ke dalam sistem sistemik adala resultan laju dari sederetan proses: - liberasi, - disolusi, dan - absorpsi ASPEK TELAAH BIOFARMASETIKA Sesuai dengan teori kinetik keseluruan laju ditentukan ole laju yang paling lambat dari rangkaian proses penyerapan (absorpsi) Laju penyerapan zat aktif akan tergantung pada 1. Laju pelarutan zat aktif dalam cairan biologik di sekitar membran 2. Karakter fisiko-kimia yang dapat mempengarui proses penyerapan 3. Perbedaan sifat fisiko-kimia tersebut menyebabkan perbedaan keterserapan zat aktif. (terdapat zat aktif yang muda atau susa diserap) Absorpsi, Disolusi dan laju difusi zat aktif dalam cairan biologi Hukum Noyes dan Witney K A / laju pelarutan A Luas kontak permukaan senyawa yang tak terlarut Cs Konsentrasi zat aktif dalam pelarut disekitar zat aktif C jumla zat aktif yang terlarut dalam waktu t dalam pelarut yang tersedia K tetapan laju pelarutan Absorpsi, Disolusi dan laju difusi zat aktif dalam cairan biologi K A D A Persamaan Nerst dan Bruner, menyatakanpelarutan terjadi dengan perantaran suatu lapisan difusi D A ( Cs C) Persamaan ini menunjukkan: / Laju pelarutan W Berat zat aktif yang terlarut D Koefisien difusi zat aktif yang terlarut dalam pelarut (nilai tergantung pada suu dan pengadukan) C Jumla zat aktif terlarut dalam waktu t dan dalam volum total pelarut Cs Konsentrasi jenu zat aktif (membatasi kelarutan dalam cairan disekitar partikel dengan tebal teballapisan pelarut Zat aktif segera terlarut di dalam lapisan pelarut yang sangat tipis di sekitar zat aktif ingga diperole suatu larutan jenu Zat aktif terlarut pada lapisan jenu akan berdifusi ke lapisan tak jenu Ketidakjenuan akan terjadi bila terjadi peyerapan zat aktif ke dalam sistem sistemik 1

2 Faktor-faktor yang berpengaru pada laju pelarutan zat aktif 1. Ukuran partikel 2. Kelarutan zat aktif a. Perubaan sifat kimia (pembentukan garam, ester) b. Perubaan keadaan fisik (bentuk kristal atau amorf, polimorfisa,solvat dan idrat) c. Formulasi dan teknologi (pembentukan eutetik dan larutan padat, pembentukan kompleks, baan yang dapat menguba ketetapan dielektrik cairan, baan pelarut miselar, penyalutan dengan senyawa idrofil) 1. Ukuran partikel Baik persamaan Noyes dan Witney ataupun Nerst dan Bruner menyatakan laju kelarutan berbanding langsung dengan luas permukaan efektif dari zat aktif yang kontak Penurunan ukuran partikel zat aktif akan meningkatkan luas permukaan kontak zat aktif dan pelarut 1.Ukuran partikel S 2 V γ log So 2, 303 RTr S So γ V R T r Kelarutan partikel yang dimikronisasi Kelarutan partikel yang tidak dimikronisasi Tegangan permukaan Volume molar tetapan gas suu mutlak jari-jari partikel Penurunan ukuran partikel dapat meningkatkan laju absorpsi bila pengecilan ukuran tersebut berpengarui proses pelarutan. Pengurangan ukuran partikel berperan tidak anya pada laju penyerapan tetapi juga pada kecilnya derajat kelarutan suatu senyawa 1.Ukuran partikel Pertimbangan dalam menurunkan ukuran partikel Kesulitan dalam pembasaan atau terjadi reaglomerasi partikel akibat efek penumpukan energi yang terjadi selama pengadukan mekanik yang kuat, akibatnya laju pelarutan diperlambat Penggunaan ukuran partikel lebi besar untuk mengambat laju absorpsi Bila ukuran partikel tidak berpengaru pada jalu absorpsi Peningkatan luas permukaan spesifik dapat meningkatkan keraktifan obat 2.Pengaru Kelarutan Zat Aktif K A D A Berbanding lurus dengan A dan (Cs-C) Terdapat beberapa cara untuk mempengarui kelarutan: a. Kimia: perubaan kimia dengan pembentukan garam, ester, kompleks dll, b. Fisik: perubaan bentuk kristal zat aktif, solven dan idrat c. Farmasetik: pebambaan eksipien (baan penglarut, pembentukan kompleks dll) 2.a.1. Pengaru pembentukan garam Pembentukan garam bertujuan untuk meruba senyawa asam dan basa yang sukar larut dalam air menjadi bentuk garamnya seingga diperole peningkatan jalu kelarutan 2

3 2.a.2. Pengaru pembentukan ester Pembentukan ester dimaksudkan untuk Mengindari penguraian zat aktif di lambung eritromisin atau linkomisin Mengambat atau memperpanjang aksi berbagai zat aktif Menutupi rasa tidak enak ester palmitat dari kloramfenikol 2.b.Faktor Fisik Bentuk kristal dan amorf Bentuk kristal umumnya lebi sukar larut daripada bentuk amorfnya Polimorfisa Bentuk metastabil paling muda larut, tetapi bentuk ini secara lambat laun akan beruba menuju bentuk yang stabil Conto Andreson: kloramfenikol bentuk pilomorf A, B, C dan amorf anya bentuk B dan amorf yang larut air, Polimort B metastabil memberi bioavailabilitas 10 kali lebi besar dari bentuk amorfnya 2.b.Faktor Fisik Solvat dan Hidrat Selama kristalisasi, molekul air dan molekul pelarut dapat berikatan kuat dengan zat aktifnya mengasilkan solvat, bila pelarut air terbentuk idrat Umumnya senyawa anidratnya menunjukkan laju pelarutan yang lebi tinggi dibantingkan bentuk idratnya Hidrat atau solvat dapat terbentuk pada pembuatan atau penyimpanan obat 2.c. Faktor Formulasi dan teknologi i. Pembentukan Eutetik atau larutan padat Campuran padatan dua senyawa yang masing-masing umumnya mempunyai suu lebur dibawa suu lebur masing-masing senyawa penyusun Larutan padat merupakan campuran padatan yang terdiri dari suatu matriks padat yang sangat larut dalam air dan tidak aktif secara farmakologi dan campuran zat aktif yang sukar larut 2.c.1. Pembentukan Eutetik atau larutan padat Campuran ini dibuat dengan cara meleburkan ke dua campuran tersebut mencampurnya ingga dingin dan memadat diserbukkan Pada keadaan ini zat aktif berada dalam dispersi molekular padat Bila campuran ini dilarutkan maka akan segera melepaskan zat aktif dengan demikian dapat meningkatkan kelarutan 2.c.1. Pembentukan Eutetik atau larutan padat Conto campuran eutetik dan larutan padat Manitol Urea (dengan kloramfenikol), atau (dengan sulfatiasol) Asam suksinat (dengan griseofulvin) Polivinilpirolidon (dengan griseofulvin atau dengan reserpin) Asam askorbat (dengan sulfatiasol) Asam deoksikolin 3

4 2.c.2. Pembentukan Kompleks Merupakan kombinasi antara dua atau lebi ion atau molekul obat yang tidak terikat secara kovalen atau ionik, tetapi terikat dengan ikatan: Intermolekular Ikatan idrogen, Van der walls dll Seingga terjadi perubaan: Kelarutan, ukuran molekular, keterdistribusian dan koefisien partisi antara minyak-air 2.c.2. Pembentukan Kompleks Zat Aktif + Baan kompleks kompleks K s [ kompleks] [ zat aktif ][ baan kompleks] Pembentukan kompleks dapat meningkatkan kelarutan Tetapi kompleks tidak dapat melintasi membran, namun karena ikatan dalam kompleks merupakan ikatan reversible, seingga kopleks dapat kembali terputus dan terserap ole membran 2.c.2. Pembentukan Kompleks Conto pembentukan kompleks Penyerapan logam Fe disaluran cerna dapat ditingkatkan dengan pembentukan kompleks asam sitrat dan asam etilendiamina-tetrasetat Pembentukan clatrates atau senyawa dalam sangkar yang menjebak senyawa lain dalam ruang strukturnya Asam galat, tiourea, amilosa, dan zeloit 2.c.3. Baan yang dapat menguba tetapan dielektrik cairan Penambaan senyawa tertentu seperti gliserin, polioksi-etilenglikol, propilenglikol, dll dapat menguba tetapan dielektrik cairan fisiologik seingga memudakan kelarutan 2.c.3. Baan penglarut miselar Surfaktan merupakan suatu molekul yang mempunyai rantai lipofil dan bagian idrofil Surfaktan dapat meningkatkan atau menurunkan penyerapan zat aktif Misel tidak dapat melintasi membran karena susunan steriknya seingga misel tsb tidak dapat menembus poripori membran Namun misel dapat menembus membran secara difusi pasif, karena karakter polar feriper Kinetika pengerapan misel menurut GIBALDI Zat Aktif Zat Aktif terlarut dalam misel M Zat Aktif bebas dalam cairan saluran cerna (U) Zat Aktif dalam dara 4

5 Keterserapan dan Karakter fisiko kimia a) Proses penyerapan kusus, seperti penserapan aktif, pinositosis tidak banyak terjadi pada absorpsi molekul obat b) Transpor pasif Sebagian besar zat aktif diserap secara difusi pasif mengikuti ukum fick dq DKA ( C) C perbedaan konsentrasi A luas permukaan membran yg kontak dengan pelarut K koefisien distribusi (partisi) xenobiotika D koefisien difusinya tebal membran Berdasarkan ukum Fick maka penyerapan: Berbanding langsung dengan tebal membran, dalam al ini tebal membran tidak dapat diuba Bendanding lurus dengan luas permukaan mukusa yang kontak dengan cairan yang mengandung zat aktif Berbanding langsung dengan perbedaan konsentrasi di kedua sisi membran Berbanding lurus dengan K koefisien partisi zat aktif ke dalam membran biologik dan cairan membran biologik yang mengandung zat aktif terlarut dan kontak dengan mukosa penyerap Laju perlintasan membran berbanding dengan koefisien difusi D senyawa melintasi membran Model Koefisien Partisi K [ dalam fase lemak] [ dalam fase berair] Untuk mencari pendekatan arga K yang tepat dengan sistem biologi tela dilakukan berbagai penelitian diperole, bawa arga koefesien partisi zat aktif dalam sistem n- oktanol/air ph 7 yang paling tepat dengan sistem biologi Fase Toksokinetik: Absorpsi - Transpor xenobiotika lewat membran sel. ; difusi pasif Pengaru konstanta disosiasi (pka) Henderson-Hasselbalc: asam (HA) Basa rasio [ HA ] [ A ] ( pka ph ) 10 [ B ] ( pka ph rasio 10 ) + [ BH ] warfarin (pka 4.8) pada ph cairan biologis pka, 50% warfarin akan berada dalam bentuk ionnya. Jika ph lingkungan meningkat 5,8, maka anya sekitar 10% dari warfarin yang berada dalam bentun non-ionnya Transfor secara penyaringan Ukuran partikel dan bentuk molekul Ukuran diameter pori 4 10 Å Muatan dielektrik Diantara kedua kutub membran terdapat perbedaan potensial, seingga sejumla molekul yang terionkan dapat ditolak atau sebaliknya ditarik melintasi membran dengan gradien listrik Faktor sediaan yang berperan pada keterserapan zat aktif Taap liberasi Interaksi dengan baan tambaan Stabilitas zat aktif dalam cairan biologik 5