KAJIAN INTERAKSI OBAT PADA PASIEN GAGAL JANTUNG KONGESTIF DI RSUP DR. SARDJITO YOGYAKARTA TAHUN 2005

Transkripsi

1 Kajian Interaksi Obat Pada Pasien Gagal Jantung Kongestif Di RSUP Dr. Sardjito (Nanang M.Yasin, Herlina T.Widyastuti, dan Endah K. Dewi) KAJIAN INTERAKSI OBAT PADA PASIEN GAGAL JANTUNG KONGESTIF DI RSUP DR. SARDJITO YOGYAKARTA TAHUN 2005 Nanang Munif Yasin, Herlina Tri Widyastuti, dan Endah Kusuma Dewi Bagian Farmakologi dan Farmasi Klinik Fakultas Farmasi Universitas Gadjah Mada, ABSTRACT This study was conduct to observe the drug adverse event in congestif heart failure management at DR. Sardjito Hospital in Data was collected retrospectively from 237 medical records, 110 in-patient and 127 out-patient. Data analysis was done descriptively. Result of study showed that potential drug interaction occured on 99 (90%) in-patient and 126 (99,26%) out-patient. 20 types (50%)of pharmacokinetic interaction and 6 types (15%) of pharmacodynamic interaction was found on in-patient, with interaction of furosemide and ACE inhibitor as the most frequent (84 cases/76.36%), followed by furosemide-acetosal (66 cases/60%), and ACE inhibitor-acetosal (57 cases/51,82%). 25 types (36%) of pharmacokinetic interaction and 11 types (32%) of pharmacodynamic interaction was found on out-patient, with interaction of acetosal-ace inhibitor as the most frequent (90 cases/70,87%), followed by furosemide-ace inhibitor (85 cases/66,93%), and ACE inhibitor-potassium supplementation ( 85 cases/66,93%). Keywords: drug interaction, congestive heart failure, Dr. Sardjito Hospital ABSTRAK Penelitian ini dilakukan untuk mengetahui angka kejadian interaksi obat pada penatalaksanaan pasien gagal jantung kongestif di RSUP DR. Sardjito tahun Data diambil secara retrospektif dari sampel berupa 110 rekam medik pasien rawat inap dan 127 resep pasien rawat jalan. Analisis data dilakukan secara deskriptif. Hasil penelitian menunjukkan bahwa interaksi obat potensial terjadi pada 99 (90%) pasien rawat inap dan 126 (99,26%) pasien rawat jalan. Pada pasien rawat inap ditemukan interaksi farmakokinetika sebanyak 20 jenis (50%), interaksi farmakodinamik sebanyak 6 jenis (15%), dan interaksi dengan mekanisme yang tidak diketahui sebanyak 14 jenis (35%). Jenis interaksi yang memiliki insidensi kejadian paling tinggi secara berurutan adalah furosemid dengan ACE inhibitor yang terjadi pada 84 pasien (76,36%), furosemid dengan asetosal pada 66 pasien (60%), dan ACE inhibitor dengan asetosal pada 57 pasien (51,82%). Pada pasien rawat jalan ditemukan interaksi farmakokinetika sebanyak 25 jenis (36%), interaksi farmakodinamik sebanyak 11 jenis (32%), dan interaksi dengan mekanisme yang tidak diketahui sebanyak 8 jenis (32%). Jenis interaksi yang memiliki insidensi kejadian paling tinggi secara berurutan adalah asetosal ACE inhibitor yang terjadi pada 90 pasien (70,87%), furosemid dengan ACE inhibitor pada 85 pasien (66,93%), dan ACE inhibitor dengan suplemen kalium pada 85 pasien (66,93%). Kata kunci: interaksi obat, gagal jantung kongestif, RSUP DR Sardjito 15

2 Jurnal Farmasi Indonesia Vol. 4 No. 1 Januari 2008: PENDAHULUAN Gagal jantung kongestif adalah suatu keadaan dimana jantung tidak dapat memompa darah yang mencukupi untuk kebutuhan tubuh [1]. Di Indonesia angka kejadiannya belum diketahui tetapi diperkirakan terus meningkat seiring dengan perubahan pola hidup dan peningkatan kesejahteraan [2]. Mekanisme kompensasi meliputi takikardi dan peningkatan aktivitas simpatik, retensi cairan, hipertrofi ventrikel, dan vasokonstriktor [3]. Tujuan utama dari pengobatan gagal jantung adalah mengurangi gejala akibat bendungan sirkulasi, memperbaiki kapasitas kerja dan kualitas hidup, serta memperpanjang harapan hidup [4]. Tiga golongan obat gagal jantung menunjukkan efektivitas klinis dalam mengurangi gejala-gejala dan memperpanjang kehidupan. Obat tersebut adalah vasodilator (ACE inhibitor dan relaksan otot polos) yang mengurangi beban miokard, obat diuretik yang menurunkan cairan ekstraseluler dan obat-obat inotropik (digitalis, agonis _-adrenergik, dan inhibitor fosfodiesterase) yang meningkatkan kemampuan kekuatan kontraksi otot jantung [1,4]. Pasien gagal jantung kongestif biasanya menderita penyakit penyerta yang lain sehingga membutuhkan berbagai macam obat dalam terapinya. Pemberian obat yang bermacam-macam tanpa dipertimbangkan dengan baik dapat merugikan pasien karena dapat mengakibatkan terjadinya interaksi obat. Interaksi obat dapat mengakibatkan terjadinya perubahan efek terapi. Interaksi obat terjadi jika suatu obat mengubah efek obat lainnya yang diberikan secara bersamaan. Interaksi obat dianggap penting secara klinik bila berakibat meningkatkan toksisitas dan menurunkan efektivitas obat yang berinteraksi. Interaksi obat berdasarkan mekanismenya dibedakan menjadi tiga macam yaitu inkompatibilitas, interaksi farmakokinetika, dan interaksi farmakodinamik [4]. Berdasarkan level kejadiannya, interaksi obat terdiri dari established (sangat mantap terjadi), probable (interaksi obat bisa terjadi), suspected (interaksi obat diduga terjadi), possible (interaksi obat mungkin terjadi, belum pasti terjadi), serta unlikely (interaksi obat tidak terjadi). Sedangkan berdasarkan keparahannya, interaksi obat dapat diklasifiksikan menjadi tiga yaitu mayor (dapat menyebabkan kematian), moderat (sedang), dan minor [5]. Clinical significance adalah derajat dimana obat yang berinteraksi akan mengubah kondisi pasien. Clinical significance dikelompokkan berdasarkan keparahan dan dokumentasi interaksi yang terjadi. Terdapat 5 macam dokumentasi interaksi, yaitu establish (interaksi obat sangat mantap terjadi), probable (interaksi obat dapat terjadi), suspected (interaksi obat diduga terjadi), possible (interaksi obat belum pasti terjadi), unlikely (kemungkinan besar interaksi obat tidak terjadi). Derajat keparahan akibat interaksi diklasifikasikan menjadi minor (dapat diatasi dengan baik), moderat (efek sedang, dapat menyebabkan kerusakan organ), mayor (efek fatal, dapat menyebabkan kematian) [5]. Level signifikansi interaksi 1,2 dan 3 menunjukkan bahwa interaksi obat kemungkinan terjadi. Level signifikansi interaksi 4 dan 5 interaksi belum pasti terjadi dan belum diperlukan antisipasi untuk efek yang terjadi [6]. 16

3 Kajian Interaksi Obat Pada Pasien Gagal Jantung Kongestif Di RSUP Dr. Sardjito (Nanang M.Yasin, Herlina T.Widyastuti, dan Endah K. Dewi) Tabel 1 Level signifikansi interaksi Nilai Keparahan Dokumentasi 1 Mayor Suspected, Probable, Establish 2 Moderat Suspected, Probable, Establish 3 Minor Suspected, Probable, Establish 4 Mayor atau moderat Posible 5 Minor Posible Mayor, moderat, minor Posible Oleh karena itu adanya interaksi obat harus diperhatikan sehingga dapat dikurangi jumlah dan keparahannya, termasuk interaksi obat yang terjadi pada pasien rawat inap gagal jantung kongestif. Hal inilah yang mendukung diadakannya penelitian pada pasien gagal jantung kongestif. Penelitian mengenai interaksi obat ini dilakukan pada RSUP DR Sardjito karena terdapat banyak pasien gagal jantung kongestif yang menjalani perawatan di rumah sakit tersebut. METODOLOGI PENELITIAN Bahan dan alat Sumber data yang digunakan dalam penelitian ini diperoleh dari rekam medik pasien gagal jantung kongestif di RSUP DR. Sardjito Yogyakarta periode 2005 baik pasien rawat inap maupun pasien rawat jalan. Data dicatat dalam lembar pengumpul data. Rancangan penelitian Jenis penelitian ini adalah deskriptif dengan pengambilan data secara retrospektif. Teknik pengambilan sampel menggunakan metode simple random sampling untuk mendapatkan 110 rekam medik pasien rawat inap dan 127 resep pasien rawat jalan (_ = 5%, dan d = 0,05). Analisis data dilakukan secara deskriptif. Sampel yang diambil adalah sampel yang memenuhi kriteria inklusi: rekam medik pasien yang jelas dan lengkap, pasien berusia 15 tahun keatas, terapi menggunakan 3 jenis obat atau lebih, diagnosa kerja gagal jantung kongestif. Analisis Hasil Data yang dicatat dari kartu rekam medik pasien kemudian dianalisis terjadinya interaksi obat baik berdasarkan jumlah pasien maupun jumlah kejadian yang terjadi dengan buku standar Drug Interaction Fact dari Tatro tahun 2001 [5] dan jika ditemukan keterangan yang belum lengkap maka diambil buku standar Drug Interaction dari Stockley tahun 1994 [6]. HASIL DAN PEMBAHASAN Hasil penelitian menunjukkan bahwa pasien terdiri 130 pasien lakilaki (%) dan 107 pasien perempuan (%). Berdasarkan distribusi umur terdapat 63 pasien (%) berusia tahun dan 174 pasien (%) berusia diatas 65 tahun. Hasil penelitian menunjukkan bahwa interaksi obat potensial terjadi pada 99 (90%) pasien rawat inap dan 126 (99,26%) pasien rawat jalan. Pada pasien rawat inap ditemukan interaksi farmakokinetika sebanyak 20 jenis (50%), interaksi farmakodinamik sebanyak 6 jenis (15%), dan interaksi dengan mekanisme yang tidak diketahui sebanyak 14 jenis (35%). Pada pasien rawat jalan ditemukan 17

4 Jurnal Farmasi Indonesia Vol. 4 No. 1 Januari 2008: interaksi farmakokinetika sebanyak 25 jenis (36%), interaksi farmakodinamik sebanyak 11 jenis (32%), dan interaksi dengan mekanisme yang tidak diketahui sebanyak 8 jenis (32%). Jenis interaksi yang memiliki insidensi kejadian paling tinggi pada pasien rawat inap secara berurutan adalah furosemid dengan ACE inhibitor yang terjadi pada 84 pasien (76,36%), furosemid dengan asetosal pada 66 pasien (60%), dan ACE inhibitor dengan asetosal pada 57 pasien (51,82%) (tabel 2). Jenis interaksi yang memiliki insidensi kejadian paling tinggi pada pasien rawat jalan secara berurutan adalah asetosal dengan ACE inhibitor yang terjadi pada 90 pasien (70,87%), furosemid dengan ACE inhibitor pada 85 pasien (66,93%), dan ACE inhibitor dengan suplemen kalium pada 85 pasien (66,93%) (tabel 3). Interaksi antara Penghambat ACE dan asetosal maupun suplemen kalium menempati level signifikansi 4 yang kemungkinan belum terjadi dan belum perlu manajemen terapi. Mekanisme interaksi antara penghambat ACE dan asetosal adalah penghambatan sintesis prostaglandin (PG) yang berfungsi untuk penurunan tekanan darah oleh asetosal [5; 6]. Penghambat ACE akan menurunan sekresi aldosteron sehingga terjadi retensi kalium yang menimbulkan hiperkalemia. Termasuk interaksi dengan onset lambat [5]. Hiperkalemia ini menyebabkan bradikardi, lemah otot, aritmia, mati rasa atau lumpuh [7]. Tindakan yang perlu dilakukan dari kedua jenis interaksi tersebut adalah dengan monitoring tekanan darah dan kadar kalium darah [5]. Interaksi antara penghambat ACE dan furosemid menempati level 3 yang kemungkinan terjadi tetapi efek yang ditimbulkan minor. Diuretik merangsang sekresi renin dan mengaktifkan sistem Renin Angiotensin-Aldosteron (RAA) sehingga memberikan efek sinergistik dengan penghambat ACE. Efeknya berupa peningkatan ekskresi natrium, klorida, kalium, air sehingga mengurangi volume plasma dan cairan ekstraseluler. Penelitian yang dilakukan pada pasien yang menerima terapi penghambat ACE dan furosemid selama 2 bulan, pasien mengalami penurunan serum kalium dari 4,9 menjadi 3,4 mmol/l. [6]. Tindakan yang perlu dilakukan dari interaksi tersebut adalah dengan monitoring penurunan tekanan darah dan status cairan dan berat badan pasien [5]. Penghambat ACE, digoksin dan furosemid merupakan obat utama yang diberikan kepada pasien gagal jantung kongestif sehingga interaksi antara ketiga obat tersebut ataupun dengan obat lain yang diterima pasien perlu mendapatkan perhatian. Interaksi yang terjadi diantara ketiga obat utama gagal jantung kongestif berdasarkan level signifikansinya adalah digoksinfurosemid (level signifikansi 1) sebanyak 34 kasus pada pasien rawat inap dan 24 kasus pada pasien rawat jalan, furosemid-ace inhibitor (level signifikansi 3) sebanyak 84 kasus pada pasien rawat inap dan 85 kasus pada pasien rawat jalan, dan digoksin-ace inhibitor (level signifikansi 4) sebanyak 29 kasus pada pasien rawat inap dan 45 kasus pada pasien rawat jalan, Pada penelitian ini interaksi dengan signifikansi 1, 2, dan 3 memiliki insidensi kejadian yang tinggi sehingga pemberian terapi dengan kombinasi obat yang mengakibatkan terjadinya interaksi ini memerlukan monitoring. 18

5 Kajian Interaksi Obat Pada Pasien Gagal Jantung Kongestif Di RSUP Dr. Sardjito (Nanang M.Yasin, Herlina T.Widyastuti, dan Endah K. Dewi) Tabel 2 Interaksi Obat Berdasarkan Level Signifikansi Pada Pasien Rawat Inap RSUP DR. Sardjito tahun 2005 Level Signifikansi Obat A Obat B Mekanisme interaksi Jumlah kasus 1 Furosemid Digoksin Farmakodinamik 34 ACE Inhibitor Spironolakton Tidak diketahui 13 Digoksin Amiodaron Tidak diketahui 5 Asetosal Warfarin Farmakodinamik 2 Furosemid Gentamisin, Amikasin Tidak diketahui 2 Asetosal Ketorolak Farmakokinetik 1 Warfarin Azitromisin Farmakokinetik 1 2 Digoksin Spironolakton Farmakokinetik 8 Asetosal Glimepirid Farmakokinetik 3 Asetosal Kortikosteroid Farmakokinetik 3 Ampisilin Amikasin Tidak diketahui 1 3 Furosemid Kaptopril, Lisinopril, Farmakodinamik 84 Enalapril, Ramipiril Asetosal Spironolakton Farmakokinetik 7 Furosemid Indapamid, HCT Farmakodinamik 2 Seftriakson Gentamisin Tidak diketahui 1 Warfarin Seftriakson Tidak diketahui 1 4 ACE Inhibitor Asetosal Farmakokinetik 57 ACE Inhibitor Digoksin Farmakokinetik 29 Kaptopril Allopurinol Tidak diketahui 14 Furosemid Warfarin Farmakokinetik 8 Digoksin Nifedipin Farmakokinetik 4 Digoksin Benzodiazepin Tidak diketahui 3 Digoksin Sukralfat Tidak diketahui 2 Heparin Nitrogliserin Tidak diketahui 2 Asetosal Bisoprolol, Propranolol Farmakokinetik 2 Diltiazem Ranitidin Farmakokinetik 1 Diltiazem Amiodaron Tidak diketahui 1 Digoksin Omeprazol Tidak diketahui 1 Heparin Seftriakson Farmakokinetik 1 Ramipirid Prometazin Farmakokinetik 1 5 Furosemid Asetosal Tidak diketahui 66 Asetosal Nitrogliserin Farmakokinetik 4 Furosemid Ciprofloxacin Farmakokinetik 4 Warfarin Sukralfat Farmakokinetik 2 Ketoprofen Ranitidin Tidak diketahui 2 Asetosal Etodolak, Ketoprofen, Farmakokinetik 2 Na diklofenak Diazepam Antasida Tidak diketahui 1 Furosemid Propranolol Farmakokinetik 1 Kaptopril Antasida Farmakodinamik 1 Warfarin Spironolakton Farmakodinamik 1 19

6 Jurnal Farmasi Indonesia Vol. 4 No. 1 Januari 2008: Tabel 3 Interaksi obat berdasarkan level signifikansi pada pasien rawat jalan RSUP DR. Sardjito tahun 2005 Level Signifikansi Obat A Obat B Mekanisme interaksi Jumlah kasus 1 Kaptopril Spironolakton Tidak diketahui 26 Furosemid Digoksin Farmakodinamik 24 Spironolakton Kalium Kloroida Farmakodinamik 12 Hidroklorotiazid Digoksin Farmakodinamik 8 Terbutalin Furosemid Farmakodinamik 2 Klonidin Amitriptilin Farmakodinamik 1 2 Hidroklorotiazid Furosemid Farmakodinamik 11 Spironolakton Digoksid Farmakokinetik 6 Nifedipin Ranitidin Farmakokinetik 3 Salbutamol Teofilin Farmakodinamik 2 Asetosal Insulin Farmakodinamik 2 Digoksin Akarbose Farmakokinetik 1 Ciprofloksasin Teofilin Farmakokinetik 1 Diltiazem Simvastatin Farmakokinetik 1 3 Penghambat ACE Furosemid Farmakodinamik 85 Spironolakton Asetosal Farmakokinetik 21 Diltiazem Nifoditin Farmakokinetik 2 Alprazolam Teofilin Farmakodinamik 1 Asetosal Antasida Farmakokinetik 1 4 Penghambat ACE Asetosal Farmakokinetik 90 Penghambat ACE Kalium klorida Farmakokinetik 85 Penghambat ACE Digoksin Farmakokinetik 45 Bisoprolol Asetosal Farmakokinetik 19 Kaptopril Allopurinol Tidak diketahui 5 Furosemid Warfarin Farmakokinetik 3 Digoksin Benzodiazepin Tidak diketahui 2 Ranitidin Diltiazem Farmakokinetik 2 Bisoprolol Nifedipin Farmakodinamik 2 Suklarfat Digoksin Farmakokinetik 2 Warfarin Omeprazol Farmakokinetik 1 Glibenklamid Ranitidin Farmakokinetik 1 5 Furosemid Asetosal Tidak diketahui 30 Asetosal NSAID Farmakokinetik 29 NSAID Ranitidin Tidak diketahui 22 Ranitidin Diazepam Farmakokinetik 6 Furosemid Teofilin Tidak diketahui 2 Metformin Akarbose Farmakokinetik 1 Glibenklamid Kaptopril Tidak diketahui 1 Amitriptilia Haloperidol Farmakokinetik 1 Antasida Ranitidin Farmakokinetik 1 Nifedipin Omeprazol Tidak diketahui 1 Kaptopril Antasida Farmakokinetik 1 Suklarfat Warfarin Farmakokinetik 1 Furosemid Ciprofloksasin Farmakokinetik 1 20

7 Kajian Interaksi Obat Pada Pasien Gagal Jantung Kongestif Di RSUP Dr. Sardjito (Nanang M.Yasin, Herlina T.Widyastuti, dan Endah K. Dewi) Furosemid Digoksin (level signifikansi 1) Diuretik menginduksi gangguan elektrolit sehingga mengakibatkan terjadinya aritmia yang diinduksi oleh digoksin. Perlu dilakukan pengukuran kadar kalium darah ketika menggunakan kombinasi obat ini. Disamping itu juga dapat dilakukan pemberian suplemen pada pasien dengan kadar kalium yang rendah. Pencegahan kehilangan kalium dengan diit pembatasan natrium atau penambahan diuretik hemat kalium juga bermanfaat [5]. Furosemid-ACE inhibitor (Captopril, Enalapril, Lisinopril, Ramipril) (level signifikansi 3) Furosemid dapat meningkatkan efek ACE inhibitors. Hal ini kemungkinan karena adanya penghambatan produksi Angiotensin II oleh ACE inhibitor. Diuretik merangsang sekresi renin dan mengaktifkan sistem Renin Angiotensin Aldosteron sehingga memberi efek sinergistik dengan penghambat ACE. Oleh karena itu pada pasien yang menggunakan kombinasi obat ini harus dimonitoring status cairan dan berat badan secara hati-hati [6]. Penghambat ACE (kaptopril, lisinopril) dan Digoksin (level signifikansi 4) Mekanisme interaksi antara penghambat ACE dengan digoksin belum diketahui secara pasti tetapi diduga terjadi perubahan klirens digoksin sehingga level digoksin dapat turun atau naik. Termasuk interaksi dengan onset lambat (5;6]. Umumnya perlu monitoring serum digoksin dan penyesuaian dosis digoksin. ACE inhibitor-spironolakton (level signifikansi 1) Kombinasi ini menyebabkan kadar kalium tinggi pada pasien dengan high-risk (contoh : gangguan renal). Namun, mekanisme terjadinya interaksi ini belum diketahui. Perlu harus dimonitor secara teratur terhadap fungsi ginjal dan kadar kalium serum. Perlu dipertimbangkan adanya penyesuaian dosis [5]. Digoksin-Spironolakton (level signifikansi 1) Spironolakton dapat memperlemah efek inotropik positif digoksin. Spironolakton berefek inotropik negatif sehingga melawan efek inotropik positif dari digoksin. Dosis dari digoksin harus disesuaikan jika digunakan bersama dengan spironolakton [5]. Dengan mengetahui mekanisme interaksi obat dan level signifikansinya, farmasisnya dapat berperan aktif dalam mencegah terjadinya interaksi obat pada pasien gagal jantung kongestif. Farmasis dapat berdiskusi dengan dokter/klinisi untuk mencegah terjadinya interaksi obat dan dapat menentukan pengatasannya apabila telah terjadi pada pasien. Beberapa alternatif penatalaksanaan interaksi obat adalah menghindari kombinasi obat dengan memilih obat pengganti yang tidak berinteraksi, penyesuaian dosis obat, pemantauan pasien atau meneruskan pengobatan seperti sebelumnya jika kombinasi obat yang berinteraksi tersebut merupakan pengobatan yang optimal atau bila interaksi tersebut tidak bermakna secara klinis [8]. Melalui pemberian informasi obat kepada pasien, dan tenaga kesehatan lain seperti dokter dan perawat, farmasis diharapkan mampu memegang peranan penting 21

8 Jurnal Farmasi Indonesia Vol. 4 No. 1 Januari 2008: dalam mencegah terjadinya interaksi obat. KESIMPULAN Hasil penelitian menunjukkan bahwa interaksi obat potensial terjadi pada 99 (90%) pasien rawat inap dan 126 (99,26%) pasien rawat jalan. Pada pasien rawat inap ditemukan interaksi farmakokinetika sebanyak 20 jenis (50%), interaksi farmakodinamik sebanyak 6 jenis (15%), dan interaksi dengan mekanisme yang tidak diketahui sebanyak 14 jenis (35%). Jenis interaksi yang memiliki insidensi kejadian paling tinggi secara berurutan adalah furosemid dengan ACE inhibitor yang terjadi pada 84 pasien (76,36%), furosemid dengan asetosal pada 66 pasien (60%), dan ACE inhibitor dengan asetosal pada 57 pasien (51,82%). Pada pasien rawat jalan ditemukan interaksi farmakokinetika sebanyak 25 jenis (36%), interaksi farmakodinamik sebanyak 11 jenis (32%), dan interaksi dengan mekanisme yang tidak diketahui sebanyak 8 jenis (32%). Jenis interaksi yang memiliki insidensi kejadian paling tinggi secara berurutan adalah asetosal ACE inhibitor yang terjadi pada 90 pasien (70,87%), furosemid dengan ACE inhibitor pada 85 pasien (66,93%), dan ACE inhibitor dengan suplemen kalium pada 85 pasien (66,93%). DAFTAR PUSTAKA 1. Mycek, M.J., Harvey, R.A., Pamela, C.C., dan Fisher, B.D., Farmakologi Ulasan Bergambar, diterjemahkan oleh Agoes, A.H., Edisi II, Widya Medika, Jakarta, 2001, Jessup, M., dan Brozena, S., Heart Failure, Dipiro, J.T., Wells, G.T., Schwinghammer, dan T.L., Hamilton, C.W., Pharmacotherapy Handbook, Second Edition, Appleton and Lange, Stamford, Connecticut, 2000, Ganiswarna, S., Farmakologi dan Terapi, edisi IV, Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Jakarta, 1995, dan Tatro, D., Drug Interaction Facts, 6th Ed, Facts & Comparison A Wolters Kluwer Company, 2001, Stockley, I.H., Drug Interactions, University of Nottingham Medical School, Nottingham, Harkness, R., Interaksi Obat, Penerbit ITB, Bandung1989, 31-32, , Fradgley, S., Interaksi obat, dalam Farmasi Klinis (Clinical Pharmacy) Menuju Pengobatan Rasional dan Penghargaan Pilihan Pasien (Aslam M, Tan CK, Prayitno A, Ed), PT Elex Media Komputindo Kelompok Gramedia, Jakarta, 2003,