1. PENDAHULUAN. Kata Kunci: regresi cox, cox proportional hazards, diabetes mellitus, ketahanan hidup. Seminar Nasional Matematika

Transkripsi

1 ANALISIS REGRESI COX PROPORTIONAL HAZARDS PADA KETAHANAN HIDUP PASIEN DIABETES MELLITUS Ninuk Rahayu, Adi Setiawan, Tundjung Mahatma Program Studi Matematika Fakultas Sains dan Matematika Universitas Kristen Satya Wacana, Salatiga ABSTRAK. World Health Organization (WHO) memprediksi kenaikan diabetisi di Indonesia dari tahun 2000 sebesar 8,4 juta menjadi 21,3 juta pada tahun Di samping itu 3,2 juta per tahun untuk penduduk dunia meninggal karena Diabetes mellitus. Faktor resiko diabetes dapat dipengaruhi oleh faktor internal yaitu genetik, kelainan pankreas dan faktor eksternal yaitu pola hidup tidak sehat, obesitas, tidak pernah olahraga. Faktor-faktor tersebut dicurigai berpengaruh pada ketahanan hidup pasien Diabetes mellitus untuk itu dilakukan analisis survival dengan metode regresi Cox proportional hazards. Metode ini digunakan untuk menentukan besarnya faktor resiko variabel independen dengan variabel dependennya. Populasi pada penelitian ini adalah pasien Diabetes mellitus di RSUD RAA Soewondo Pati dengan sampel 65 pasien. Hasil menunjukkan bahwa faktor yang berpengaruh secara signifikan terhadap ketahanan hidup pasien adalah genetik, usia dan pola diet pasien Diabetes mellitus. Kata Kunci: regresi cox, cox proportional hazards, diabetes mellitus, ketahanan hidup 1. PENDAHULUAN Pada tahun 2000, World Health Organization (WHO) menyatakan bahwa dari data statistik kematian dunia, 57 juta jiwa kematian terjadi setiap tahunnya disebabkan oleh penyakit tidak menular, dan diperkirakan bahwa sekitar 3,2 juta jiwa per tahun penduduk dunia meninggal akibat Diabetes mellitus. Selanjutnya, pada tahun 2003 WHO memperkirakan 194 juta jiwa atau 5,1% dari 3,8 miliar penduduk dunia yang berusia tahun menderita Diabetes mellitus dan pada 2025 akan meningkat menjadi 333 juta jiwa. WHO memprediksi di Indonesia ada kenaikan dari 8,4 juta diabetisi pada tahun 2000, akan meningkat menjadi sekitar 21,3 juta diabetisi pada tahun Hal ini akan menjadikan Indonesia menduduki rangking 4 dunia setelah Amerika Serikat, China, dan India dalam prevalensi diabetes [1]. Diabetes mellitus mengakibatkan komplikasi yang mematikan seperti serangan jantung, stroke, gagal ginjal dan kebutaan. Faktor resiko Diabetes mellitus bisa berasal dari individu atau dari luar. Faktor dari dalam adalah faktor keturunan atau genetika, tubuh tidak menghasilkan insulin atau mengalami kelainan atau kerusakan pankreas sejak kecil. Sedangkan faktor resiko dari luar di 1

2 antaranya terlalu banyak mengkonsumsi gula, pola makan tidak baik sehingga mengakibatkan obesitas, dan jarang berolahraga. Dengan adanya faktor-faktor resiko tersebut dicurigai ada pengaruh terhadap ketahanan hidup pasien Diabetes mellitus. Oleh karena itu dengan dilakukan analisis pada data primer dan sekunder pasien Diabetes mellitus, akan diketahui faktor-faktor resiko apa saja yang cenderung sangat mempengaruhi ketahanan hidup pasien Diabetes mellitus. Analisis ini disebut analisis survival. Analisis survival berfokus pada penelitian awal berlanjut pada tahap berikutnya sampai muncul suatu kejadian. Kejadian tersebut dapat berupa perkembangan suatu penyakit, respon terhadap perawatan, kambuhnya suatu penyakit, kematian atau kejadian lain yang ditentukan peneliti. Hal terpenting pada analisis survival adalah memodelkan waktu kegagalan yang memiliki korelasi dengan variabel independen. Untuk menentukan besarnya hubungan antara variabel independen dengan variabel dependennya digunakan model Cox proportional hazards. Waktu kegagalan dapat didefinisikan sebagai waktu dari awal observasi hingga terjadinya kejadian, dapat dalam hari, bulan dan tahun [3]. Cox proportional hazards pada umumnya digunakan untuk regresi data survival. Secara umum model regresi Cox dihadapkan pada situasi dimana kemungkinan kegagalan individu pada suatu waktu yang dipengaruhi oleh satu atau lebih variabel independen [6]. Pada penelitian ini akan dianalisis faktorfaktor apa saja yang paling mempengaruhi ketahanan hidup pasien Diabetes mellitus rawat inap di RSUD RAA Soewondo Pati menggunakan metode regresi Cox proportional hazard. Dengan demikian dapat diperoleh informasi tentang faktor-faktor yang paling berpengaruh signifikan terhadap ketahanan hidup pasien Diabetes mellitus di RSUD RAA Soewondo Pati. Penelitian ini diharapkan dapat memberikan manfaat bagi tenaga medis dalam hal meningkatkan penanganan Diabetes mellitus dengan mengupayakan deteksi dini pada pasien diabetes dan meningkatkan penyuluhan mengenai diabetes terlebih cara pencegahannya. Masyarakat dapat memiliki kebiasaan-kebiasan yang sehat terutama dalam pola makan dan olahraga. Masyarakat yang memiliki keturunan Diabetes mellitus perlu memeriksakan diri secara aktif untuk deteksi dini Diabetes mellitus. Mahasiswa dapat menambah pengetahuan mengenai penerapan statistika, terlebih khusus penggunaan metode regresi Cox proportional hazards. 2. DASAR TEORI Analisis survival adalah salah satu cabang statistika yang mempelajari teknik analisis data survival. Data survival adalah data waktu bertahan sampai munculnya kejadian tertentu. Misalnya waktu terjadinya infeksi terhadap penyakit tertentu, waktu yang dibutuhkan seorang pasien untuk memberikan respon setelah dilakukan terapi, waktu bertahan hidup bagi penderita leukemia, dan sebagainya. Kejadian yang muncul itu tidak selalu berupa hal-hal yang buruk tetapi dapat juga berupa sesuatu yang menyenangkan. 2

3 Data survival dikumpulkan dalam suatu periode waktu terbatas, dan sebagai konsekuensinya bisa saja data yang diperoleh tidak mencakup total waktu bertahan seseorang. Artinya saat kita mengambil data survival masih ada kemungkinan seseorang belum mengalami kejadian tertentu. Misalnya seseorang belum menunjukkan respon dari hasil terapinya tetapi data waktu bertahannya sudah dicatat karena penelitian dihentikan. Hal inilah yang kemudian dalam analisis survival disebut dengan data tersensor. 2.1 Fungsi survival. Misalkan T adalah waktu bertahan hidup sampai munculnya kejadian tertentu. Kejadian yang dimaksud misalnya kematian, berkembangnya penyakit tertentu, kambuhnya penyakit setelah dilakukan terapi, dan lain-lain. [2] Fungsi survival,, mendefinisikan probabilitas dari suatu individu untuk bertahan setelah waktu yang ditetapkan, namakan t,. Fungsi survival dapat pula diperoleh dengan cara mengintegralkan fungsi kepadatan probabilitas (probability density function) dari T yaitu, dari persamaan (2.1) diperoleh hubungan antara S(t) dengan f(t), yaitu karena (2.1) 2.2 Fungsi Hazards. Fungsi hazards,, mendefinisikan laju kegagalan dari suatu individu untuk mampu bertahan setelah melewati waktu yang ditetapkan yaitu t, [2]. Hal ini dapat dituliskan sebagai berikut : dengan fungsi kepadatan probabilitas adalah. 2.3 Model Regresi Cox Proportional Hazards. Model regresi Cox mengasumsikan bahwa fungsi hazards sebagai berikut, [6] : dengan, sebagai skor resiko untuk individu ke-i, adalah vektor koefisien regresi berdimensi p, dan merupakan fungsi hazards dasar (baseline hazards function). Fungsi eksponensial menjamin positif untuk setiap, sehingga bentuk umum regresi Cox adalah : (2.2) 3

4 Nilai adalah hazards pada saat bagi amatan dengan variabel independen relatif terhadap hazards amatan dengan variabel independen bernilai nol. Misalkan untuk variabel yang diberi perlakuan dan untuk variabel yang tidak diberi perlakuan. Dari model Cox di atas dapat dijelaskan bahwa resiko kegagalan dari variabel yang diberi perlakuan akan sebesar kali dari variabel yang tidak diberi perlakuan. Apabila dan adalah fungsi hazards dari dua individu dengan dan masingmasing adalah vektor kovariat yang berhubungan, maka rasio tingkat hazardnya adalah : konstanta (2.3) Tingkat hazards dari dua fungsi tersebut bersifat proporsional. Jika rasio pada persamaan (2.3) bernilai 2 pada titik tertentu, maka resiko kegagalan individu pertama dua kali lebih besar daripada individu kedua. Pada persamaan (2.3) individu dituliskan. 3. METODOLOGI PENELITIAN 3.1 Data. Penelitian ini terbatas pada penyakit Diabetes mellitus pada pasien rawat inap RSUD RAA Soewondo Pati. Digunakan dua sumber data yaitu data sekunder yang diperoleh dari rekam medik pasien Diabetes mellitus periode Januari-Desember 2011 dan data primer diperoleh dari wawancara dengan pasien yang bersangkutan. Wawancara ini dilakukan untuk melengkapi data sekunder. Wawancara diutamakan pada pasien yang dapat ditemui dan bersedia memberikan informasi yang benar. Akhirnya diperoleh 65 pasien dari 320 pasien. 3.2 Variabel. Variabel dependen yang digunakan dalam penelitian ini adalah lama waktu bertahan hidup pasien Diabetes mellitus, sejak awal diagnosa sampai akhir pengamatan pada Agustus Variabel dependen dan independen didapat dari hasil wawancara, antara lain menyangkut status pasien. Status ini adalah keadaan pasien sampai Agustus 2012 apakah masih hidup (tersensor) atau sudah mengalami kejadian atau waktu kegagalan yaitu meninggal. Bila pasien sudah meninggal, wawancara dilakukan terhadap anggota keluarganya. Time : Waktu bertahan hidup (tahun) Skala : Nominal Status : Meninggal = 1, hidup (tersensor) = 0 4

5 Tabel 1. Variabel independen dan peng-kodeannya. Variabel Independen Genetik ( ) Kode Tidak ada Ada keturunan keturunan diabetes diabetes - Usia ( ) <= 49 tahun >= 50 tahun - Diet ( ) Ya, teratur Kadang-kadang Tidak diet Olahraga ( ) Ya, teratur Kadang-kadang Tidak olahraga Berat badan ( ) Skala nominal (satuan kilogram) 3.3 Analisis Data. Setelah penentuan variabel dependen dan independen selanjutnya dianalisis faktor-faktor yang paling berpengaruh terhadap ketahanan hidup pasien Diabetes mellitus. Berikut ini adalah tahap-tahap proses penelitian yang dilakukan : 1. Rekapitulasi data primer dan sekunder pasien Diabetes mellitus. 2. Statistik deskriptif data pasien Diabetes mellitus. 3. Identifikasi variabel-variabel yang digunakan dan membuat kategori dari setiap variabel independen yang diambil seperti pada Tabel Pengolahan menggunakan program aplikasi R hingga diperoleh model awal persamaan regresi Cox. 5. Seleksi model berdasarkan perubahan nilai -2 Log Likelihood pada setiap langkah untuk memperoleh model yang terbaik. 6. Interpretasi hasil. 7. Kesimpulan. 3.4 Hasil dan Pembahasan. [5] Statistik deskriptif terhadap faktor-faktor yang mempengaruhi ketahanan hidup pasien Diabetes mellitus rawat inap RSUD Soewondo Pati adalah sebagai berikut : 1. Riwayat keturunan Diabetes mellitus (faktor genetik) Tidak ada Tidak keturunan ada keturunan DM DM46% 46% Ada keturunan Ada keturunan DM DM54% 54% Gambar 1. Diagram lingkaran kategori genetik pasien Diabetes mellitus dapat menurun menurut silsilah keluarga yang mengidap penyakit Diabetes mellitus, yang disebabkan oleh karena kelainan gen yang mengakibatkan tubuh tidak menghasilkan insulin dengan baik. Terlihat pada 5

6 Gambar 1 bahwa pasien yang memiliki riwayat keturunan Diabetes mellitus lebih banyak (54%) dibandingkan pasien yang tidak memiliki keturunan Diabetes mellitus (46%). 2. Usia Usia <= 49 22% Usia > 49 78% Gambar 2. Diagram lingkaran kategori usia pasien Bertambahnya usia mengakibatkan mundurnya fungsi alat tubuh sehingga menyebabkan gangguan fungsi dan kerja dari insulin, [4]. Terlihat pada Gambar 2 bahwa 78% pasien berusia lebih dari 49 tahun. 3. Diet Diabetes mellitus Tidak diet 25% Kadangkadang 21% Diet teratur 54% Gambar 3. Diagram lingkaran kategori diet yang dilakukan pasien Seiring dengan perkembangan zaman, terjadi pergeseran pola makan di masyarakat, seperti pola makan di berbagai daerah pun berubah dari pola makan tradisional ke pola makan ellit. Hal ini dapat terlihat jelas dengan semakin banyaknya orang mengkonsumsi makanan cepat saji (fast food) dan berlemak. Dengan demikian diet sehat untuk pasien Diabetes mellitus sering terganggu. Terlihat pada Gambar 3 bahwa 25% pasien yang tidak melakukan diet, sedangkan 21% yang melakukan diet tidak teratur atau kadang-kadang dan 54% pasien yang melakukan diet secara teratur. 6

7 4. Olahraga atau aktifitas fisik Olahraga teratur 14% Tidak olahraga 58% Kadangkadang 28% Gambar 4. Diagram lingkaran olahraga atau aktifitas fisik pasien. Pada saat tubuh melakukan aktivitas atau gerakan maka sejumlah gula akan dibakar untuk dijadikan tenaga, sehingga jumlah gula dalam tubuh akan berkurang otomatis kebutuhan insulin juga berkurang. Dengan demikian, untuk menghindari timbulnya penyakit Diabetes mellitus karena kadar gula darah yang meningkat dapat diimbangi dengan aktifitas fisik yang seimbang, misalnya dengan melakukan senam, jalan, jogging, berenang dan bersepeda. Terlihat pada Gambar 4 bahwa 14% pasien yang melakukan olahraga teratur, 28% pasien tidak melakukan olahraga teratur atau kadang-kadang saja, sedangkan lainnya 58% pasien tidak pernah olahraga secara teratur. 5. Berat badan Lainnya 28% Berat badan>60 kg 72% Gambar 5. Diagram lingkaran berat badan pasien Kelebihan berat badan atau obesitas merupakan faktor resiko Diabetes mellitus. Pada individu yang kelebihan berat badan banyak diketahui terjadinya retensi insulin yang mengakibatkan diproduksinya insulin secara berlebihan dalam darah, [4]. Terlihat pada Gambar 5 bahwa 72% berat badan pasien lebih dari 60 kilogram, 28% pasien memiliki berat badang kurang dari 60 kg Analisis Regresi Cox Proportional Hazards. Survei waktu ketahanan hidup yang telah dilakukan terhadap 65 pasien Diabetes mellitus yang pernah rawat inap di RSUD RAA Soewondo Pati tahun Berdasarkan survei tersebut diperoleh 15 pasien yang meninggal karena Diabetes mellitus, 50 pasien masih hidup. Berikut hasil regresi Cox dari program aplikasi R pada Tabel 2. 7

8 Tabel 2. Hasil Analisis Ketahanan Hidup Pasien Diabetes mellitus Variabel Coef exp(coef) se(coef) z Pr(> z ) genetik usia diet olahraga berat badan * ** * Kolom coef menunjukkan koefisien ( variabel, dapat bernilai positif atau negatif. Kolom exp(coef) menunjukkan hasil eksponen dari koefisien ( ) yang selalu bernilai positif. Kolom z adalah hasil dari coef / se(coef). Kolom terakhir yaitu kolom Pr(> z ) yang diperoleh dari P( N > z ) = 2 (1 P (N > z )) dalam program aplikasi R dapat dihitung dengan perintah 2*(1 pnorm(abs(z))). Untuk analisis selanjutnya Pr(> z ) disebut sebagai nilai-p. Nilai-p signifikan apabila nilai-p kurang dari 0.05 sehingga pada Tabel 2 variabel yang signifikan adalah variabel genetik dengan nilai-p = , usia dengan nilai-p = , diet dengan nilai-p = Diperoleh model awal regresi Cox sesuai persamaan (2.2) sebagai berikut : Kemudian, akan ditunjukkan penghitungan perbandingan resiko (hazard ratio) menggunakan persamaan (2.3) dengan mengambil salah satu variabel yaitu variabel genetik. Pasien yang memiliki gen Diabetes mellitus = 1, yang tidak memiliki gen Diabetes mellitus = 0. Diperoleh dan, sehingga persamaan (2.3) menjadi : Diartikan bahwa pasien yang memiliki gen Diabetes mellitus memiliki resiko kegagalan kali lebih besar daripada pasien yang tidak memiliki gen Diabetes mellitus. Dengan cara yang sama, dapat diperoleh perbandingan resiko (hazards ratio) untuk variabel-variabel yang lain Pemilihan Model. Pemilihan model yang digunakan berikut adalah pemilihan model yang memperhatikan perubahan nilai -2 Log Likelihood pada saat penambahan variabel di setiap langkahnya. Jika perubahan nilai -2 Log Likelihood oleh karena penambahan variabel tidak berbeda secara signifikan dengan model sebelum penambahan variabel, maka variabel yang ditambahkan tidak berpengaruh secara signifikan terhadap model sebelumnya. Model tersebut disajikan pada Tabel 3. Langkah-langkah pemilihan model adalah sebagai berikut : 8

9 1. Penghitungan nilai -2 Log Likelihood model Null (model tanpa variabel independen). 2. Diambil model pertama dengan satu variabel independen dan dihitung nilai -2 Log Likelihood-nya masing-masing. 3. Nilai -2 Log Likelihood yang terkecil pada model dipilih untuk masuk ke langkah berikutnya. 4. Ditambahkan variabel independen satu per satu pada model yang dihasilkan langkah ke-tiga kemudian dibandingkan nilai -2 Log Likelihood-nya. 5. Apabila setelah penambahan variabel independen perbandingan nilai -2 Log Likelihood antar model berbeda signifikan, maka kembali ke langkah Apabila setelah penambahan variabel independen perbandingan nilai -2 Log Likelihood antar model tidak berbeda signifikan, maka proses penambahan variabel pada model dihentikan. Proses pemilihan model terbaik disajikan pada Tabel 3, diperoleh model dengan nilai -2 Log Likelihood terkecil pada setiap langkah. Proses penambahan variabel pada setiap langkah berhenti pada langkah kelima. Kemudian besar perubahan nilai -2 Log Likelihood terkecil pada setiap langkah dibandingkan secara berturutan terhadap kuartil ke-0.95 dari distribusi Chi-Square. Perubahan nilai -2 Log Likelihood antara model dengan model sebesar adalah lebih besar dari Karena perubahan nilai -2 Log Likelihood lebih besar dari maka model berlanjut pada langkah selanjutnya dengan ditambahkan satu variabel independen, diperoleh nilai -2 Log Likelihood terkecil pada model. Perubahan nilai -2 Log Likelihood antara model dengan model sebesar adalah lebih besar dari. Oleh karena itu model berlanjut pada langkah berikutnya dengan menambahkan variabel independen dan. Perubahan nilai -2 Log Likelihood antara model dengan model sebesar yang lebih kecil dari sehingga model ditolak. Selanjutnya dihitung perubahan nilai 2 Log Likelihood antara model dengan model sebesar yang lebih kecil dari sehingga model ditolak. Proses dihentikan pada penambahan variabel dan karena perubahan nilai -2 Log Likelihood yang dihasilkan tidak signifikan. Dengan demikian diperoleh model terbaik adalah model. Tabel 3. Nilai -2 Log Likelihood pada Model Model -2 Log Likelihood Keterangan Langkah 1 Null Langkah Nilai -2 Log Likelihood paling kecil dibandingkan variabel lain. Oleh karena itu disertakan ke langkah selanjutnya. 9

10 Langkah Variabel dimodelkan dengan variabel diperoleh nilai -2 Log Likelihood paling kecil sehingga model dilanjutkan ke langkah berikutnya. Langkah Model memiliki nilai -2 Log Likelihood paling kecil sehingga model yang diambil. Langkah Dilakukan penambahan variabel dan pada model tetapi tidak terjadi perubahan nilai yang berarti maka proses berhenti. Berikut hasil uji parsial regresi Cox : Tabel 4. Hasil Uji Parsial Model Terbaik Variabel coef exp(coef) se(coef) z Pr(> z ) usia ( gen ( diet Interpretasi model terbaik berdasarkan hasil pada Tabel 4 adalah : Variabel usia ( berpengaruh penting pada ketahanan hidup pasien Diabetes mellitus ditunjukkan dengan nilai p = yang kurang dari 0.05 berarti signifikan. Koefisien sebesar , bernilai negatif menunjukkan bahwa pasien yang berusia kurang atau sama dengan 49 tahun memiliki resiko kegagalan kali lebih kecil daripada pasien yang berusia lebih dari 49 tahun. Variabel genetik ( berpengaruh penting pada ketahanan hidup pasien Diabetes mellitus ditunjukkan dengan nilai p = yang kurang dari 0.05 berarti signifikan. Koefisien sebesar 1.566, bernilai positif menunjukkan bahwa pasien yang memiliki keturunan/gen Diabetes mellitus memiliki resiko kegagalan sebesar kali lebih besar daripada pasien yang tidak memiliki keturunan / gen Diabetes mellitus. Variabel diet ( berpengaruh penting pada ketahanan hidup pasien Diabetes mellitus ditunjukkan dengan nilai p = yang kurang dari 0.05 berarti signifikan. Koefisien sebesar 0.885, bernilai positif menunjukkan bahwa 10

11 pasien yang tidak melakukan diet teratur memiliki resiko kegagalan sebesar kali lebih besar daripada pasien yang melakukan diet teratur. Bentuk umum persamaan regresi Cox (persamaan (2.2)) dari hasil Tabel 4 adalah : dengan merupakan fungsi baseline hazards, adalah variabel umur, adalah variabel gen, dan adalah variabel diet. 4. KESIMPULAN Berdasarkan analisis yang dilakukan, diperoleh model terbaik dengan tiga variabel yaitu variabel usia, genetik dan diet. Dengan kata lain faktor-faktor yang paling berpengaruh pada ketahanan hidup pasien Diabetes mellitus adalah faktor usia, genetik dan diet. Pasien yang berusia kurang atau sama dengan 49 tahun memiliki resiko kegagalan kali lebih kecil daripada pasien yang berusia lebih dari 49 tahun. Pasien yang memiliki keturunan Diabetes mellitus secara genetik memiliki resiko kegagalan sebesar kali lebih besar dibandingkan pasien yang tidak memiliki keturunan atau gen Diabetes mellitus. Pasien yang tidak melakukan diet memiliki resiko kegagalan kali lebih besar daripada pasien yang melakukan diet secara teratur. Dengan kata lain variabel genetik dan diet yang memiliki koefisien positif menghasilkan faktor resiko yang lebih besar dibandingkan variabel usia yang berkoefisien negatif. DAFTAR PUSTAKA [1] Diabetes Care, Nutrition principle and recommendation for treatment and prevention of diabetes and related complication, American Diabetes Asscociation, [2] Klein JP. and Moeschberger ML. Survival Analysis. Techniques for Censored and Truncated Data. Springer, New York, [3] Lee Elisa dan Wang John, Statistical Methods for Survival Data Analysis. United States of America, [4] Noer, S., Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Jakarta: Penerbit Gaya Baru [5] Putri, Ratih Marhima. Pemodelan Regresi Cox Terhadap Faktor yang Mempengaruhi Ketahanan Hidup Penderita Kanker Leher Rahim. Buletin Penelitian RSU Dr Soetomo Vol 10,No 2, Juni 2008 : Jawa Timur. [6] StatSci Division, S-PLUS Guide to Statistical and Mathematical Analysis, Seattle Washington,