YANG DIBERIKAN SECARA REKTAL

Transkripsi

1 1 BIOFARMASI SEDIAAN OBAT YANG DIBERIKAN SECARA REKTAL -Anatomi dan fisiologi saluran cerna -Pembuluh darah yang melewati rektum -Komponen p dan karakteristik cairan rektal -Gerakan rektum dan waktu transit. 10/2 hadhang_wk Laboratorium Farmasetika Unso oed

2 RECTUM Panjang rektum sekitar 15 cm, berakhir di anus. Dengan tidak adanya feces, rektum memiliki sejumlah kecil cairan (sekitar 2 ml) dengan ph sekitar 7. Rektum diperfusi oleh vena hemoroid superior, tengah, dan inferior. Vena hemoroid inferior (paling dekat dengan sfingter anal) dan vena hemoroid tengah masuk ke dalam vena cava dan kembali ke jantung. Vena hemoroid superior bergabung dengan sirkulasi mesenterika, yang masuk ke dalam pembuluh darah portal dan kemudian ke hati. hang_wk Farm masi Unsoed

3 REKTUM Absorpsi obat setelah pemberian rektal dapat bervariasi, tergantung pada penempatan supositoria atau larutan obat di dalam rektum. Sebagian dari obat dapat diabsorpsi i melalui l vena hemoroid bawah, dimana obat langsung masuk ke dalam sirkulasi sistemik, beberapa obat dapat diabsorpsi melalui vena hemoroid superior, yang masuk ke dalam vena mesenterika ke pembuluh darah portal ke hati, dan dimetabolisme sebelum absorpsi hang_wk Farm masi Unsoed 3

4 KEUNTUNGAN PEMBERIAN OBAT LEWAT REKTAL a) bentuk sediaan relatif besar dapat ditampung dalam rektum b) rute rektal aman dan nyaman bagi pasien usia lanjut dan muda c) pengenceran obat diminimalkan karena volume cairan residu rendah d) rektum umumnya kosong e) adjuvant absorpsi memiliki efek lebih jelas daripada di saluran pencernaan bagian atas f) enzim degradatif d dalam lumen rektal berada pada konsentrasi yang relatif rendah g) Terapi dapat dengan mudah dihentikan h) eliminasi lintas-pertama (first-pass elimination) obat oleh hati dihindari sebagian 4

5 Rute rektal sering digunakan ketika pemberian bentuk sediaan melalui mulut tidak sesuai, misalnya, dengan adanya mual dan muntah, pada pasien tidak sadar, jika menderita penyakit pencernaan bagian atas yang dapat mempengaruhi absorpsi obat, atau jika rasa obat tidak menyenangkan atau labilasam. 5

6 ABSORPSI OBAT DAN PENCEGAHAN METABOLISME LINTAS-PERTAMA Beberapa faktor harus diatasi untuk obat yang akan diserap setelah pemberian rektal. Jika obat diberikan sebagai supositoria, pelelehan l atau pencairan basis harus terjadi dan tahap ini sebagian akan menentukan penyebaran dosis melalui rektum. Obat harus larut dalam cairan rektum terbatas, yang telah diperkirakan antara 1 dan 3 ml. Jumlah obat yang tersedia untuk absorpsi dapat berkurang banyak dengan degradasi oleh isi lumen, adsorpsi isi luminal dan defekasi. 6

7 Obat harus berdifusi melintasi air yang tidak teraduk dan lapisan mukosa yang berdekatan dengan epitel. Obat dapat diserap di sel epitel atau melalui l junction yang rapat, dan itu hanya dapat terjadi melalui transpor pasif. 7

8 Jika obat dikirim ke bagian atas rektum, diangkut ke dalam sistem portal (Gambar 7.10), maka akan terkena metabolisme lintas-pertama di hati. Salah satu cara untuk menghindari metabolisme lintas-pertama adalah memberikan obat ke bagian bawah rektum. Prinsip sederhana ini agak rumit oleh keberadaan anastomoses yang tidak memungkinkan tujuan yang tepat dari daerah yang mengalir ke portal dan sirkulasi sistemik. Kenaikan 100% dalam ketersediaan lignocaine menunjukkan ketika diberikan rektal bukan oral, dan itu dihitung bahwa fraksi rata-rata yang diberikan rektal dosis yang lolos dari metabolisme lintas-pertama adalah 57%. 8

9 Obat lain yang memiliki metabolisme lintaspertama tinggi, seperti salisilamid dan propranolol, tidak menunjukkan peningkatan bioavailabilitas yang besar bila diberikan melalui rektal. Namun, hal ini mungkin karena absorpsi yang tidak lengkap karena obat ini menunjukkan bioavailabilitas yang jauh lebih besar bila diberikan rektal daripada lisan kepada tikus. 9

10 Laboratorium Farmasetika Unsoed 10

11 BENTUK SEDIAAN UNTUK PENGHANTARAN REKTAL Obat dapat diberikan dalam beberapa bentuk sediaan melalui rute rektal. Bentuk sediaan yang biasanya adalah supositoria,baik suspensi padat atau emulsi padat, sedangkan kapsul gelatin yang diberikan rektal dapat berisi formulasi cair. Micro-enema memiliki volume antara 1 dan 20 ml, dan makro enema 50 ml atau lebih, yang keduanya dapat diberikan baik sebagai larutan atau suspensi. 11

12 Suppositoria suspensi adalah formulasi yang paling banyak digunakan, dan telah menunjukkan karakteristik pelepasan yang tergantung pada faktor fisiologis, sifat fisikokimia obat, basis supositoria dan lingkungan lokal di dalam rektum. Secara umum, larutan berair dari obat diserap lebih cepat dalam rute rektal daripada rute oral, tetapi absorpsi biasanya lebih lambat dengan formulasi tak berair, karena terbatasnya jumlah air yang tersedia untuk disolusi obat. 12

13 Eksplorasi penggunaan pelepasan terkontrol ke rektum, untuk mencapai penghantaran obat yang berkepanjangan dan berkelanjutan terus dilakukan. Penelitian dilakukan menggunakan suatu perangkat pendorong secara osmosis dengan karakteristik pelepasan orde nol. Ini tampaknya menjadi sistem penghantaran yang menjanjikan untuk obat-obatan b t seperti nifedipin i yang secara efektif mengurangi tekanan darah tanpa efek samping yang tidak diinginkan dari peningkatan detak jantung. Sistem hidrogel yang mendekati penghantaran orde-nol juga telah digunakan untuk menghantarkan morfin secara rektal. 13

14 DISTRIBUSI/PENYEBARAN BENTUK SEDIAAN REKTAL Dalam rangka untuk mengobati kolon melalui rute rektal, bukan hanya bertujuan untuk absorpsi rektal, sediaan harus terdistribusi secara efisien. Hal ini membatasi pengobatan topikal dari kolon ke daerah distal ke fleksura lienalis. Sejumlah upaya telah dilakukan untuk meningkatkan penetrasi melalui penggunaan formulasi baru, menggunakan skintigrafi untuk mengevaluasi distribusi sediaan. Aktivitas penyakit di kolitis ulserativa tidak berpengaruh pada sifat penyebaran dari volume yang berbeda dari enema mesalazine, namun volume yang diberikan memiliki efek signifikan. 14

15 30 ml enema (suntikan) yang tertinggal terutama di kolon sigmoid (99%), 60 ml enema yang didistribusikan melalui rektum (9%), yang sigmoid (61%) dan kolon menurun (15%) dan 100 ml enema yang didistribusikan antara kolon sigmoid (66%) dan menurun (25%). Akibatnya tampak bahwa peningkatan volume yang diberikan menyebabkan dosis untuk menyebar lebih efektif ke dalam kolon. Dalam upaya meningkatkan penetrasi volume cairan kecil, telah dipelajari enema busa. Namun penyebaran busa lebih rendah daripada larutan enema, yang terbatas pada kolon sigmoid. 15

16 Laboratorium Farmasetika Unsoed 16

17 OBAT-OBAT YANG DAPAT DIBERIKAN SECARA REKTAL Antikonvulsan Satu-satunya cara yang paling efektif untuk pengobatan epilepsi atau kejang berseri adalah memberikan obat antikonvulsan secara intravena Namun, masalah teknis yang terkait dengan pemberian intravena mendorong bentuk sediaan rektal sebagai alternatif praktis. 17

18 OBAT PRAOPERASI DAN INDUKSI ANESTESI Obat pra operasi biasanya diberikan parenteral, namun rute penghantaran yang lebih dapat diterima, i terutama t untuk anak-anak, k sedang dicari. i Pemberian rektal midazolam menghasilkan efek penenang memuaskan 30 menit setelah pemberian untuk anak-anak. Pemberian rektal secara berangsur-angsur dari larutan midazolam hidroklorida (5 g/l: 03 0,3 mg/kg) pada sukarelawan sehat menghasilkan bioavailabilitas sekitar 50%, namun studi metabolik menyarankan bahwa absorpsi rektal lengkap dari obat induk tidak melalui metabolisme lintas- pertama. Absorpsinya cepat, Tmax rata-rata menjadi 31 menit dan Cmax mencapai 120 μg/l. 18

19 ANALGESIK DAN ANTIARTHRITIS Pemberian oral narkotika analgesik dalam pengobatan nyeri pasca operasi dan kanker sering dibatasi oleh mual dan muntah, atau kondisi pasien yang lemah. Studi menunjukkan bahwa morfin yang diberikan secara rektal memiliki bioavailabilitas yang bervariasi jika dibandingkan dengan injeks intramuskular, 30-70% bila diberikan dalam gel mengandung-pati dan 40-88% dari lemak supositoria yang keras. Meningkatnya ph microenema morfin rektal dari 4,5 ke 7,4 secara signifikan meningkatkan laju absorpsi. Hidrogel juga telah digunakan untuk berhasil menghantarkan morfin, menghasilkan konsentrasi plasma yang lebih rendah dan lebih berkelanjutan daripada morfin intramuskular yang diberikan sesuai permintaan. 19

20 Laboratorium Farmasetika Unsoed 20

21 Laboratorium Farmasetika Unsoed 21

22 ANTIEMETIK Antiemetik yang diberikan oral mempunyai kelemahan dan karenanya telah diteliti alizapride, promethazine dan metoclopramide yang diberikan rektal. Pemberian rektal alizapride id sebagai supositoria i dalam basis yang tidak spesifik mengakibatkan bioavailabilitas rata-rata 61% relatif terhadap dosis bolus intravena. Antara alizapride dan promethazine memiliki profil absorpsi dari pemberian rektal jauh lebih lambat dibandingkan dengan oral atau intramuskular. Selain itu, promethazine menghasilkan iritasi rektal yang signifikan. 22

23 SENYAWA ANTIBAKTERI Metronidazole digunakan secara luas dalam pencegahan dan pengobatan infeksi bakteri anaerob. Untuk alasan praktis dan ekonomis, beberapa b upaya telah dilakukan untuk mengembangkan formulasi metronidazole rektal. Suspensi berair diabsorpsi dengan cepat, tetapi tidak sempurna. 23

24 XANTIN Absorpsi Teofilin dari larutan rektal mirip dengan absorpsi dari larutan oral, dan umumnya terjadi dengan cepat dan secara sempurna. Namun, absorpsi dari supositoria i dapat bervariabel dan tidak lengkap. Menariknya, teofilin diabsorpsi dengan baik ketika dihantarkan dalam perangkat penghantaran rektal osmotik, meskipun fakta bahwa tingkat air yang tersedia di rektum sangat rendah. 24

25 OBAT UNTUK PENYAKIT RADANG USUS Mesalazine adalah bagian aktif sulphasalazine yang secara lokal digunakan dalam pengobatan penyakit radang usus. Mesalazine dibebaskan dari obat induk yang diberikan secara oral dalam kolon dengan memisahkan bakteri dari ikatan azo. Hal ini sering dihantarkan oleh enema, terutama pada pasien dengan kolitis ulseratif distal kolon. Karena efek samping dari sulphasalazine oral dianggap berasal dari gugus sulphapyridine, formulasi spesifik kolon yang telah dikembangkan memiliki bioavailabilitas sistemik rendah tanpa gugus sulphapyridine. 25

26 OBAT AKTIF KARDIOVASKULAR Penghantaran obat rektal laju-dikendalikan nifedipin oleh perangkat penghantaran osmotik dalam relawan sehat menghasilkan konsentrasi plasma steady-state, state dengan laju input rendah dalam menurunkan tekanan darah tanpa refleks takikardia bersamaan. 26

27 IRITASI DAN KERUSAKAN REKTAL Aplikasi obat rektal jangka panjang telah dilaporkan menyebabkan iritasi, pendarahan rektal, rasa sakit, dan bahkan ulserasi. Suppositoria i Ergotamine tartrat t t yang digunakan pada kisaran dosis 1,5 sampai 9 mg selama periode antara 1 dan 8 tahun dapat menghasilkan kerusakan rektal, mungkin karena iskemia mukosa yang dihasilkan oleh alkaloid. 27

28 IRITASI DAN KERUSAKAN REKTAL Ulserasi rektal dan stenosis juga telah dilaporkan pada pasien yang menggunakan supositoria mengandung dextropropoxyphene, parasetamol, aspirin, kafein, carbromal, bromisoval, dan kodein phosphate. Kerusakan rektal muncul hanya terjadi setelah penggunaan suppositoria setiap hari dalam jangka panjang dan aspirin, ergotamine dan parasetamol tampaknya yang penjadi penyebab masalah paling umum. 28